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胰岛素起始治疗方案的个体化选择Clinic Research and Case-based Report
2018-05-23 | 阅:  转:  |  分享 
  
胰岛素起始治疗方案的个体化选择ClinicResearchandCase-basedReportPP_HI_CN_1209中国2型糖尿病的治疗现状达标率低起始胰岛素治疗晚3仅26~38%使用口服药、口服药+GLP-1及口服药+胰岛素的患者血糖控制理想(HbA1c<7%)11.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602.2.MonnierL,etal.DiabetesCare2003;26:881–8853.纪立农等.中国糖尿病杂志2011;79(10):746-751如何选择合适的胰岛素起始治疗方案?中国2型糖尿病胰岛素治疗指南Q1基础胰岛素or预混胰岛素?Q2预混人胰岛素or预混胰岛素类似物?Q3中预混胰岛素类似物or低预混胰岛素类似物?中国2型糖尿病防治指南(2013版)Q1如何起始:基础胰岛素or预混胰岛素?基础胰岛素对比赖脯胰岛素75/25疗效持久性的研究(DURABLE)TheDURAbilityofBasalversusLispromix75/25insulinEfficacy(DURABLE)Trial——BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.YESYESDURABLE研究介绍治疗目标:HbA1c≤6.5%n=900完成HbA1c?7%A组n=1045入组患者n=2091随机分组n=918完成HbA1c?7%B组n=1046起始阶段24周维持阶段24月(2年)30个月0A组治疗方案:优泌乐25(LM25)BID+OADsB组治疗方案:甘精胰岛素(GL)QD+OADs1.BuseJBetal.DiabetesCare2009;32(6):1007-1013.2.BuseJBetal.DiabetesCare2011;34:249-255.维持治疗阶段:优泌乐25组血糖降幅更大所有患者1老年患者亚组2终点时HbA1c的变化(%)治疗组间差异p<0.050与GL组相比,LM75/25组维持HbA1c达标的患者较多所有患者:43%vs35%;p=0.0061老年患者亚组:49%vs30%;p=0.0032BuseJBetal.DiabetesCare2011;34:249-55Jovanovi?Letal.AgingClinExpRes2014;26:115-21优泌乐25组HbA1c维持达标患者比例更高LM25+OADGL+OAD10.80.60.40.201.00.80.60.40.20整体人群N=892维持达标患者比例P=0.04006101418222630维持达标患者比例老年人群N=224P=0.00706101418222630自达标测试起维持HbA1c目标的时间(月)BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.优泌乐25组达标更持久LM25+OADGL+OADP=0.04N=224P=0.007N=892自达标测试起至达标维持失败中位时间(月)BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.DURABLE研究最新结果显示:在不同A1c分层的患者中优泌乐25疗效均优于甘精胰岛素HbA1c<7%的患者比例(%)基线HbA1c分层Diabetes&Metabolism41(2015)216–222Q1如何起始:基础胰岛素or预混胰岛素?DURABLE研究小结:预混胰岛素治疗后的HbA1c降幅更显著,达标率更高预混胰岛素治疗后达标持续时间更长预混胰岛素治疗的安全性与基础胰岛素相似BuseJB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.Q2:预混人胰岛素or预混胰岛素类似物的选择Case-basedReview一般资料患者刘先生,73岁糖尿病史近30年,5年前开始胰岛素治疗(人胰岛素30R)。已经存在糖尿病肾病、肾功能不全,曾有眼底出血。有高血压病史40年有冠心病史,有活动后胸闷、气促,房颤。病史2014年7月,因反复下肢浮肿,伴胸闷乏力住院,查肌酐270μmol/L,出院时降糖方案:人胰岛素30R22u早16u晚。2014年11月25日,患者晚饭后外出散步半小时,自觉头晕,遂上床休息。26日清晨6点,家人其发现呼之不应,立刻给予喂食糖水后约半小时,神志转清。当时未测血糖,上午入医院后测随机血糖为4.1mmol/L。患者近2月曾有多次低血糖症状发作,其中一次曾测血糖为2.3mmol/L。辅助检查随机血糖:4.1mmol/L肾功能:BUN15.34mmol/L,Cr223μmol/L,UA470μmol/L肝功能:白蛋白33g/L,余基本正常电解质:钾5.1mmol/L,二氧化碳结合力19.5mmol/L,钙1.74mmol/L,余基本正常糖基化血红蛋白:7.2%尿常规:葡萄糖—,蛋白2+24小时尿蛋白:899.2mg诊断2型糖尿病并低血糖症糖尿病肾病(Ⅴ期)糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变糖尿病大血管病变高血压病(3级,极高危)冠心病房颤心功能Ⅲ级123病例特点病程长,并发多种慢性并发症,已经存在肾功能不全;合并冠心病、高血压预混人胰岛素治疗,频发低血糖、甚至低血糖昏迷,心脑血管风险大预混人胰岛素要求提前半小时注射,患者平时不能按照时间进餐治疗方案的调整日期空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前HbA1c2014.11.264.06.13.05.32.97.2%2014.11.276.48.210.015.39.52014.11.288.714.813.916.211.5入院后停用胰岛素,观察血糖,自11.29开始赖脯胰岛素2518U早12U晚2014.11.308.010.29.49.510.02014.11.317.910.88.311.911.8赖脯胰岛素2518U早14U晚2014.12.27.09.98.610.99.0出院......2015.3.156.810.28.67.0%中国正在使用预混人胰岛素治疗患者的现状:血糖控制欠佳,低血糖风险不能忽视2.6%使用人胰岛素的患者发生过重度低血糖事件90%接受人胰岛素治疗的患者使用预混人胰岛素73%正在使用人胰岛素的患者HbA1c不达标8.642.61患者比例(%)预混人胰岛素89.8%低血糖(前1月内)重度低血糖(前3月内)餐时人胰岛素预混人胰岛素>7.2mmol/L≥10mmol/L>7.0%基础人胰岛素基础-餐时人胰岛素N=80407陆菊明,等.中国糖尿病杂志.2013;21(9):803-806优泌乐25:运动后低血糖更少P<0.05优泌乐?25人胰岛素70/30(n=33)(观察时间:8周)低血糖发生次数/人/30天)HerzM,etal.CurrentMedicalResearchOpinion2002;18:188-193.餐后控制PPG水平变化(95%CI),mmol/L研究(研究人数),n预混人胰岛素vs: 所有预混胰岛素类似物-1.1(-1.4to-0.7) 8(1261)-1.0(-1.7to-0.3) 3(561)门冬胰岛素30/70赖脯胰岛素25/75-1.0(-1.5to-0.5) 4(630)-1.1(-2.47to0.1) 2(196)-3010-70-60-50-40-200-10倾向于预混类似物倾向于预混人胰岛素HbA1c控制HbA1c水平变化(95%CI),%研究(研究人数),n预混人胰岛素vs:所有预混胰岛素类似物门冬胰岛素30/70赖脯胰岛素25/75 赖脯胰岛素50/50-0.05(-0.15to0.04) 9(2717)0.06(-0.04to0.16) 4(708)-0.06(-0.26to0.14) 3(1499)-0.06(-0.35to0.23) 3(226)-1.2-1.1-0.4-0.2-0.8-0.600.20.4倾向于预混类似物倾向于预混人胰岛素荟萃分析显示预混胰岛素类似物较预混人胰岛素更好地控制血糖赖脯胰岛素50/50QayyumR,etal.AnnInternMed.2008;149(8):549-559.胰岛素类似物的优势得到指南的充分肯定与预混人胰岛素相比,预混胰岛素类似物可更好地控制血糖,低血糖风险小,且无须餐前提前30min注射,依从性更佳1.《中国2型糖尿病防治指南》(修改意见稿)2.http://www.idf.org/guidelines/postmeal-glucoseQ3:中预混胰岛素类似物or低预混胰岛素类似物预混预混MIDLOW一项来自美国的单中心随机双盲3组交叉试验人胰岛素70/30vs.Mix25vs.Mix50高CHO早餐后,与Mix25bid组比,Mix50/Mix25组的餐后两小时血糖更低,餐后两小时血糖波动更小;两组各自的空腹血糖、A1c及自我报告的低血糖发生率无显著差异血糖浓度较餐前(time0)的改变值(mg/dL)血糖浓度(mg/dL)提示,在高CHO饮食后,与相似剂量的Mix25相比,Mix50提供更好的餐后血糖管理;但在Mix50(早)+Mix25(晚)与Mix25bid的长期血糖管理上,对空腹血糖、A1c和低血糖发生率的影响相似。与健康对照组相比,预混人胰岛素70/30组、Mix25组或Mix50组T2DM患者平均增加的AUCglucose0-4值分别是其的6.4倍、4.6倍和3.0倍;每种胰岛素给药方式造成的AUCglucose0-4和2hPPG与其他治疗组显著不同(all,P<0.05)增加的餐后0-4小时葡萄糖AUC值(AUCglucose0-4)ClinTher.2006;28:1649-1657)一项来自美国的单中心随机双盲3组交叉试验人胰岛素70/30vs.Mix25vs.Mix50+P<0.05vscontrol高CHO早餐后,与Mix25bid组比,Mix50/Mix25组的餐后两小时血糖更低,餐后两小时血糖波动更小;两组各自的空腹血糖、A1c及自我报告的低血糖发生率无显著差异与使用预混人胰岛素70/30者比,使用预混胰岛素类似物者的2hPPG值更低,且2hPPG随着速效lispro比例的增加而降低2hPPG(mg/dL)提示,在高CHO饮食后,与相似剂量的Mix25相比,Mix50提供更好的餐后血糖管理;但在Mix50(早)+Mix25(晚)与Mix25bid的长期血糖管理上,对空腹血糖、A1c和低血糖发生率的影响相似。提示:在T2DM患者中使用预混胰岛素可减少2hPPG值的升高;预混胰岛素类似物较预混人胰岛素降PPG的力度更强;预混胰岛素中lispro所含比例越高,对PPG的控制越好ClinTher.2006;28:1649-1657)一项来自日本的试验人胰岛素70/30SwitchtoMix25或Mix50研究设计:在T2DM患者中,评估不同预混赖脯胰岛素Bid注射的效果,以探索如何对特殊人群适当地使用Mix25和Mix50。预混人胰岛素70/30bid治疗至少12个月,HbA1c>7.5%的T2DM(40例)若早餐后2h血糖>200mg/dL,Mix50bid,20例Ⅱ期Ⅰ期Ⅲ期若早餐后2h血糖<200mg/dL,Mix25bid,20例-12w0w12w24wⅠ期:为期12个月的糖尿病饮食教育;Ⅱ期:前12个月不改变胰岛素用量;Ⅲ期:调整胰岛素用量以达到合理血糖(院内检测早餐后2h血糖<180mg/dL,空腹血糖<130mg/dL)12周时对患者对于其胰岛素注射的理想时间是否方便进行问卷调查YonseiMedJ51(6):845-849,2010一项来自日本的试验人胰岛素70/30SwitchtoMix25或Mix50-Mix25组中,平均HbA1c水平在入组前12w无改变,但在治疗前12周显著降低(8.1%至7.7%),但24w时又变得和0w无差异(7.9%);-Mix50组中,平均HbA1c水平在入组前12w无改变,但在治疗前12周显著降低(8.3%至7.5%),但24w时和0w也有显著差异(7.5%);-Mix25组中,24w的时候体重无显著改变,但Mix50组24周时体重显著增加。YonseiMedJ51(6):845-849,2010一项来自日本的试验人胰岛素70/30SwitchtoMix25或Mix50-Mix25组中,12w和24w时FPG和2hPPG均无显著改变;-Mix50组中,FPG12w时显著降低,但24w时保持无改变;2hPPG均在12w和24w均显著降低。结论该研究显示,在餐后血糖高的患者中,将预混人胰岛素30/70改为Mix50bid可更好地控制血糖,并改善患者生活质量。YonseiMedJ51(6):845-849,2010来自亚洲四国的最新证据:CLASSIFY研究研究目的对比优泌乐25BID与优泌乐50BID在使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者的疗效与安全性研究方法一项4期、随机、开放性标签、平行的多种族对照研究,共纳入来自中国、日本、韩国及土耳其403例2型糖尿病患者。患者随机分为优泌乐25组(LM25bid,n=207)和优泌乐50组(LM50bid,n=196),观察自基线起至26周HbA1c的变化。WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368CLASSIFY预定义研究结果AmericanDiabetesAssociation''s75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015在中国2型糖尿病患者中,优泌乐50与低预混胰岛素均适宜为2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗,其中优泌乐50在具有以下特征人群的控糖效果尤为显著:基线HbA1c≥8.4%或基线BG偏移≥4.4mmol/L或基线PPG≥13.5mmol/LQ3:中预混胰岛素类似物or低预混胰岛素类似物目前关于中预混胰岛素类似物的临床研究越来越多。这些临床研究证据均显示,与低预混胰岛素类似物相比,中预混胰岛素类似物可更好地控制餐后血糖。对于以餐后血糖升高为主的中国糖尿病人群来说,中预混胰岛素类似物将给临床个体化胰岛素起始方案的制定带来更佳选择。总结预混胰岛素类似物较预混人胰岛素在降糖疗效及安全性等方面表现更佳。030102越来越多证据显示:中预混胰岛素类似物可能较低预混胰岛素类似物有更好的血糖管理表现。相较于基础胰岛素,兼顾空腹和餐后血糖的预混胰岛素能够更好的提高血糖控制的达标率,且更持久。Thankyou【左】空腹血糖和餐后血糖控制对血糖控制达标均重要,但越接近达标时,降低餐后血糖的贡献度越大(HbA1c接近7%时,餐后血糖对达标的贡献率可达70%2)【右】我国T2DM患者在2种或以上口服降糖药物疗效不佳而起始胰岛素治疗时的平均HbA1C水平为9.65%,距指南推荐的起始胰岛素治疗HbA1C水平7%仍有较大的差距,提示我国胰岛素起始治疗开始的较晚Durable研究介绍:多国家(11国)、多中心(242个)、随机、平行、开放性研究,旨在比较两种胰岛素起始方案的疗效、安全、持久性入组人群:2091例未曾使用胰岛素的T2DM(30-80岁)应用至少两种OAD90天后(最小剂量:二甲双胍1500mg/天,磺脲类每日剂量达最大量的一半,吡格列酮30mg/天。罗格列酮4mg/天),血糖仍控制不佳(HbA1c>7.0%)年龄超过≥65岁未达到80岁者有480例,归入老年亚组研究排除标准:长期使用胰岛素治疗;近期使用其他抗高血糖药物;BMI>45kg/m2;近期有严重低血糖发作;伴随严重的血液疾病、肿瘤、肾脏/肝脏/心脏疾病,或胃肠道疾病;近期全身性使用类固醇治疗;妊娠或哺乳期妇女.第一阶段:研究开始6个月内比较两种胰岛素起始治疗方案治疗终末时两种方案的疗效和安全性 口服药控制欠佳患者,随机分组,采用不同的胰岛素起始方案,同时维持原口服药治疗方案甘精胰岛素QD(早餐前或晚餐前或睡前)优泌乐25BID(早晚餐前)第二阶段:研究进行6个月后血糖达标(HbA1c≤7.0%)者,将维持原方案(包括维持原口服药物方案),继续被观察24个月,评价两种方案的持久性HbA1c>7.5%则退出研究Insu-00067589StudyCode:F3Z-US-IOOVClinicalTrials.govIdentifier:NCT00279201KeyPoint:HbA1cchangefrombaselinetoendpoint,endpointinsulindose,weightchange,and7-pointself-monitoredplasmaglucoseprofilewerecomparedusinganalysisofcovariance(ANCOVA).Treatment,baselinevalue(ifapplicable),andstratificationvariables(country,thiazolidinedioneuse,andsulfonylureause)wereincludedinthemodel.2Background1:DURABLEwasa30-month,randomized,multicenter,multinational,open-label,2-arm,parallelstudyconductedat242centersin11countriesbetween2005and2009.2091insulin-na?vepatientswithtype2diabetes,aged30-80years,HbA1c>7.0%,andtaking2ormoreOADs(metformin,sulfonylurea,pioglitazone,orrosiglitazone)for≥90days.Eligiblepatientswererandomized,bycountry,toLM75/25orGL,stratifiedwithinthecountrybysulfonylureaandthiazolidinedioneuse.Allpatientshada6-monthinitiationphasetoattainHbA1c≤7.0%.At6months,patientswithHbA1c≤7.0%weremonitoredforuptoanadditional24months(maintenancephase)toevaluatehowlongtheHbA1cgoalcouldbemaintained.After6monthsintheDURABLEtrial,patientswithHbA1clevels>7.0%(~50%)couldentertheintensificationsubstudy.3References:BuseJB,WolffenbuttelBH,HermanWH,etal.TheDURAbilityofBasalvs.Lispromix75/25insulinEfficacy(DURABLE)trial:comparingthedurabilityoflispromix75/25andglargine.DiabetesCare2011;34(2):249-55.Jovanovi?L,PetersAL,JiangHH,etal.Durabilityofglycemiccontrolwithinsulinlispromix75/25vs.insulinglargineforolderpatientswithtype2diabetes.AgingClinExpRes2014;26(2):115-21.MiserWF,ArakakiR,JiangH,etal.Randomized,open-label,parallel-groupevaluationsofbasal-bolustherapyvs.insulinlispropremixedtherapyinpatientswithtype2diabetesmellitusfailingtoachievecontrolwithstarterinsulintreatmentandcontinuingoralantihyperglycemicdrugs:anoninferiorityintensificationsubstudyoftheDURABLEtrial.ClinTher2010;32(5):896-908.从维持达标的患者比例上看,预混组更高,说明与甘精胰岛素相比,优泌乐25组控糖效果更持久,能够维持达标的患者比例更高。而从维持达标的患者比例上看,预混组更高,说明与甘精胰岛素相比,优泌乐25组控糖效果更持久,能够维持达标的患者比例更高。并不存在不同治疗组疗效与基线A1c不一致的情况我们此处介绍pubmed上检索到的5个项小规模研究,多集中在lispromixture75/25与lispromixture50/50的比较;虽其都不是级别较高的大型多中心RCT研究,但通过这几个研究结果相信会对我们临床的个体化预混胰岛素类似物选择带来一定启示该单中心随机双盲三组交叉试验中,检验了标准试验早餐(500kcal,50%CHO,34%fat,16%protein)后,在接受了单一人胰岛素70/30、Mix25或Mix50餐前剂量的T2DM患者中,比较不同治疗组PPG水平;同时还与与健康未治疗者试验餐后的水平比较。纳入33例患者,其中10例健康人,纳入人群中无亚裔试验餐前各治疗组的空腹血糖水平无显著差异;结果显示,预混胰岛素平均用量相似,humaninsulin70/30,44.1(18.2);insulinlispro75/25,44.1(18.2);andinsulinlispro50/50,43.8(17.8).试验餐前各治疗组的空腹血糖水平无显著差异。与健康对照组比,人胰岛素70/30组、Mix25组或Mix50组T2DM患者增加的餐后0-4小时葡萄糖AUC(AUCglucose0-4)值分别是其的6.4倍、4.6倍和3.0倍;每种胰岛素给药方法产生的AUCglucose0-4和2hPPG与其他治疗组显著不同(all,P<0.05)结果显示,预混胰岛素类似物的2hPPG值较人胰岛素70/30低,且随着速效lispro比例的增加而降低,humaninsulin70/30,212.6(47.0);insulinlispro75/25,198.0(67.5);andinsulinlispro50/50,158.8(52.3).IntheMix25group,meanHbA1clevelsdidnotchangeoverthe12weeksbeforeswitching;however,theyweresignificantlydecreasedfrom8.1%to7.7%at12weeks(p=0.003).However,therewerechangedto7.9%at24weeks(p=0.14),whichwasnotsignificant(Table2).IntheMix50group,meanHbA1clevelsdidnotchangeoverthe12weeksbeforeswitching;however,theyweresignificantlyimprovedfrom8.3%to7.5%at12weeks(p=0.006),andto7.5%at24weeks(p=0.006)(Table2).Mix50组12w是FPG也显著改善可能和餐后血糖降低糖毒性减弱有关,因此,内源性胰岛素分泌可能恢复,但在本研究中未评估血浆C肽水平。-该研究中无报告的不良反应发生,如严重的低血糖等;-治疗12w时问卷调查显示,38例患者认为餐时注射便利,只有2例患者更倾向于餐前30分钟主选,因为他们这时还须准备餐食及进行自我血糖监测。该研究主要在日本人中进行,其主食主要是升糖指数高的食物,如大米Sheet1

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