王曙，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师，博士生导师中国医师协会内分泌代谢科医师分会甲状腺学组委员中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员亚洲&大洋洲甲状腺协会（AOTA）会员中华内分泌代谢杂志编委内科理论与实践杂志编委长期致力于甲状腺疾病的研究妊娠与甲状腺上海交通大学附属瑞金医院内分泌科王曙主任医师妊娠期甲状腺功能的生理变化及功能妊娠期甲状腺功能的生理变化甲状腺激素结合球蛋白增加与TBG结合的总T4和总T3增加妊娠头三个月hCG水平增加刺激甲状腺激素合成，游离T4增加，TSH浓度下降肾脏对碘化物的清除率增加缺碘状态可能导致甲状腺肿（取决于饮食中的碘含量）胎盘的3型脱碘酶(D3)5-脱碘酶对T4、T3的降解增加甲状腺激素结合球蛋白TBG合成增加孕早期孕中期孕晚期+100TBGTT4+50TSHTg&TV与未妊娠时相比较改变的百分率(%)0雌孕激素增加，刺激肝脏合成甲状腺结合球蛋白TBG增加，总T4和总T3增加，但血清FT4的水平不受甲状腺球蛋白TBG水平影响FT4-50Thyroid,2005.10203040妊娠时间(周)β-hCG对甲状腺激素水平的影响妊娠前3个月hCG水平增加，妊娠中后期逐渐下降β-hCG刺激甲状腺细胞合成甲状腺激素，FT4增加，TSH浓度下降JClinEndocrirolMetab,1979妊娠期对碘的需求量增加妊娠期和哺乳期均需要补碘！妊娠甲状腺功能对胎儿大脑发育的影响胎儿T4母体T4和I-母体I-耳蜗大脑皮层妊娠20周以前，胎儿的甲状腺功能未完全建立，所需的甲状腺激素完全由母体提供；只有母体的T4可以通过胎盘供给胎儿的生长发育；左图所示为胎儿生长发育与母体T4的关系。髓鞘纹状体胼胝体小脑眼脸儿童期(年)I-胚胎期(月)I-CarlaPortulano,etal.EndocrRev.2014.妊娠期甲状腺激素的重要作用胎儿发育：甲状腺激素对胎儿的生长发育起着重要作用，直到妊娠第20周，胎儿甲状腺功能才完全建立，在那之前需依靠母亲甲状腺激素提供生长发育所需；如果此时母亲甲状腺功能减退或碘摄入不足，会对胎儿发育尤其是智力发育造成损害；妊娠安全：甲状腺激素水平正常是妊娠安全必需，甲状腺激素过多会导致流产及死产，甲减会增加早产的危险性，还能引起胎盘早剥等许多妊娠相关并发症，威胁母亲和胎儿的生命。、如何评估妊娠期妇女的甲状腺功能评估妊娠妇女甲状腺功能的指标TT3：总T3TT4：总T4FT3：游离T3FT4：游离T4rT3：反T3TSH：促甲状腺素TG（Tg）：甲状腺球蛋白TRAb：TSH受体抗体TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体受TBG影响，不能如实反映甲状腺激素水平，通常升高1.5倍~2倍，可反映甲状腺激素水平，但是受限于检测方法和技术，测定不准可间接且敏感的反映甲状腺激素水平反映病因妊娠期间母体和胎儿甲状腺激素的变化母体TBG(甲状腺结合球蛋白)总T4游离T4促甲状腺激素胎儿TBG总T4随着妊娠期的变化，母体和胎儿甲状腺激素处于动态变化促甲状腺激素游离T4妊娠(周)IndianJEndocrinolMetab.2012.如何确定妊娠期TSH的参考值范围正常人参考值范围基于妊娠期存在的生理学特殊改变，这一做法不合理采取妊娠分期特异性的参考标准：早期、中期、晚期最科学，但繁复，受限于各地区碘营养状态不同，建立各地区特异性的参考值范围，难以统一将TSH2.5mIU/L作为妊娠早期TSH的上限2012年指南之前权威指南均推荐妊娠三期特异TSH参考值，孕早期时上限值为2.5mIU/L指南TSH参考值ETA(2014)1T1（孕早期，妊娠1-12周）:上限2.5mU/LT2（孕中期，妊娠13-27周）:上限3.0mU/LT3（孕晚期，妊娠28-40周）:上限3.5mU/LATA(2011)2T1（孕早期，妊娠1-12周）:0.1–2.5mIU/LT2（孕中期，妊娠13-27周）:0.2–3.0mIU/LT3（孕晚期，妊娠28-40周）:0.3–3.0mIU/L之前指南中妊娠期TSH上限值来源于6项研究结果N=5,486来自6项妊娠期TSH参考值研究(2004-2009)第一作者国家人数妊娠早期妊娠中期妊娠晚期Haddowetal.美国1,1260.94(0.08–2.73)1.29(0.39–2.70)——Strickeretal.瑞士2,2721.04(0.09–2.83)1.02(0.20–2.79)1.14(0.31–2.90)Panesaretal.中国3430.80(0.03–2.30)1.10(0.03–3.10)1.30(0.13–3.50)Soldinetal.美国2160.98(0.24–2.99)1.09(0.46–2.95)1.20(0.43–2.78)Bocos-Terrazetal.西班牙1,1980.92(0.03–2.65)1.12(0.12–2.64)1.29(0.23–3.56)Marwahaetal.印度3312.10(0.60–5.00)2.40(0.43–5.78)2.10(0.74–5.70)近期研究显示：妊娠早期TSH上限值多为4mIU/L对14项妊娠期TSH参考值研究进行综述作者国家No.妊娠期(周)TSH(mU/L)FT4pmol/L(ng/dL)中位数2.5-97.5th中位数2.5-97.5th中位数(2.5-97.5th)Bestwicketal.意大利5505<161.070.04-3.199.37.4-12.20.73(0.58-0.95)Bestwicketal.英国16334<161.110.06-3.5013.910.9-17.91.08(0.85-1.40)Bocos-Terrazetal.西班牙481<140.940.41-2.6313.910.8-17.81.08(0.84-1.38)Gilbertetal.澳大利亚18179-130.740.02-2.1513.510.4-17.81.05(0.81-1.39)Lambert-Messerlianetal.美国8351T11.000.12-3.3714.210.4-17.81.10(0.81-1.38)8415T21.190.35-3.3513.09.3-16.21.01(0.72-1.26)La’uluandRoberts美国217210-130.940.02-2.6914.711.4-18.61.15(0.89-1.45)268314-201.140.15-3.1112.09.3-15.20.94(0.73-1.19)Lietal.中国6407-121.470.10-4.3415.812.3-20.91.23(0.96-1.63)M?nnistoetal.芬兰4333T11.110.08-3.5415.311.7-22.81.12(0.86-1.58)747T21.370.11-4.2414.611.2-23.41.13(0.87-1.82)Medicietal.荷兰51868-181.300.03-4.0414.710.4-22.01.15(0.81-1.72)Pearceetal.美国585<141.10.04-3.602.11.5-2.9j-Quinnetal.俄罗斯380T11.660.09-4.67---549T22.000.20-4.68---Springeretal.捷克43379-111.210.06-3.67---Strickeretal.瑞士5756-120.950.07-2.8213.910.5-18.51.08(0.82-1.44)528T21.020.20-2.7912.29.5-15.70.95(0.74-1.22)Vaidyaetal.英国1089<121.080.14-3.1914.610.7-19.41.12(0.83-1.59)N>65,000TSH上限值2.5mIU/L(远)低于90%研究中的TSH上限，更多研究发现妊娠早期TSH上限约为4mIU/LMediciM,etal,ClinChemistry,2015;61(5)704-13.试剂盒：BayerDPCAbbottRoche妊娠特异性的TSH参考值范围的确立根据各地区人群的碘摄入水平，建立各地区的妊娠特异性的TSH参考值需要注意的：同一种测定方法，不同公司试剂的测定值也存在较大差异。2016ATA指南建议：妊娠期TSH参考值上限为4.0mIU/L如有可能，医疗机构应通过检测当地人群的甲状腺功能建立该地区不同妊娠期的甲状腺功能正常参考值范围。检测人群应仅包括没有甲状腺疾病的、碘摄取合理及TPOAb阴性的妊娠女性（强烈推荐，中等质量证据）如果无法或尚未建立，推荐将4.0mIU/L作为妊娠期TSH参考值上限。对大多数情况来说，这一推荐TSH上限值比非妊娠期女性的TSH检测上限降低了0.5mIU/L。(强烈推荐，中等质量证据）妊娠与甲状腺功能减退症妊娠期甲减的患病率妊娠期临床甲减的诊断标准不统一，各地发病率略有不同，文献报道的妊娠期甲减患病率为0.3-0.5%临床甲减妊娠期亚临床甲减的患病率约为：2-3%亚临床甲减陈家伦,临床内分泌学,2011版妊娠期甲减/亚甲减临床表现无明显特征妊娠甲减具有水肿、怕冷、体重增加、嗜睡、反应迟钝等临床表现；而亚临床甲减没有明显的临床症状妊娠甲减症状与正常妊娠相似，为临床诊断带来一定困难反应迟钝水肿怕冷嗜睡肥胖妊娠期甲状腺功能减退导致母体和妊娠不良结局妊娠糖尿病风险增加4倍子痫先兆风险增加70%妊娠高血压风险增加22%流产风险增加60%低出生体重儿风险增加3倍LazarusJ,etal.EurThyroidJ.2014.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012.Meta分析：TPOAb阳性增加妊娠妇女流产和早产风险1.ThangratinamS,etal.BMJ.2011;342:d2616.;2.?HeX,etal.EurJEndo.2012;167:455-64.中国前瞻性队列研究：TPOAb阳性伴TSH升高者，流产风险更高Liu?H,etal.Thyroid.2014Nov;24(11):1642-9.芬兰调查：不孕不育女性甲减患病率高于普通人群不孕不育女性中TSH＞5.5mU/L的比例(%)N=299甲减患病率（芬兰）4%2-3%不孕不育女性普通人群芬兰一项回顾性分析，299例不孕不育女性，其中12例(4%)被发现TSH升高(5.7-32mU/L)N=68N=84N=84N=39N=96ArojokiM,etal.GynecolEndocrinol.2000;14(2):127-31.意大利病例对照研究：亚甲减与PCOS内分泌紊乱有关154例PCOS女性及88例对照组，PCOS患者亚甲减患病率14%，对照组为1%(p<0.01)肥胖PCOS女性的TSH水平与胰岛素分泌、胰岛素抵抗、脱氢表雄酮及皮质醇水平均相关亚甲减患病率（%）TSH水平（μIU/mL）##p<0.01vs对照组BMI＜27kg/m2,#p<0.01vs对照组BMI≥27kg/m2PCOS:多囊卵巢综合症亚甲减定义为TSH上限值>2.8μIU/mLTagliaferriV.EurJEndocrinol.2016Nov;175(5):433-41.前瞻性研究：甲减干预可能提高妊娠可能性印度Verma等研究纳入394例不孕不育的妇女，其中23.9%患甲减?(TSH>4.2μIU/ml)，经L-T4治疗后约有76.6%的女性在6周至1年内怀孕1甲减23.9%76.6%怀孕治疗后日本Yoshioka等研究纳入69例合并亚甲减的不孕不育女性，均予L-T4治疗2P<0.001流产29.3%5.461.VermaI,etal.IntJApplBasicMedRes.2012;2(1):17-9.;2.YoshiokaW,etal.EndocrJ.2015;62(1):87-92.怀孕84.1%治疗后成功怀孕70.7%1.25Meta分析：L-T4治疗有助于降低接受辅助生殖技术受孕的亚甲减患者流产风险妊娠结局研究例数受试者例数统计指标数值I2主要终点分娩3220RR(随机95%CI)2.76[1.20,6.44]78%分娩3220ARD(随机95%CI)36.3%[3.5%,69.0%]88%分娩3220NNT(随机95%CI)3[1,28]NA次要终点流产3119RR(随机95%CI)0.45[0.24,0.82]26%流产3119ARD(随机95%CI)-31.3%[-48.2%,-14.5%]0%流产3119NNT(随机95%CI)3[2,7]NARR:relativerisk相对危险度；ARD:absoluteriskdifference绝对危险度差异；NNT:numberneededtotreat需治疗人数纳入3项RCT研究中220例受试者数据进行meta分析，评估L-T4治疗对接受辅助生殖技术的亚甲减和自身免疫性甲状腺疾病不孕妇女妊娠后产科结局影响。VelkeniersB,etal.HumReprodUpdate.2013;19(3):251-8.意大利随机对照研究：接受L-T4治疗的TPOAb阳性妇女流产和早产风险下降NegroR,etal.JClinEndocrinolMetab.2006;91:2587–91.妊娠甲状腺功能减退对后代发育的影响胎儿死亡率增加3.4倍妊娠甲状腺功能减退循环系统畸形发生率增加约9倍影响脑发育后代智力和运动能力下降自闭症风险增加甲状腺功能减退时对脑发育的影响脑发育晚期,去除甲状腺激素可导致海马结构中齿状回的颗粒细胞数目减少;苔藓纤维系统的体积减小大脑皮层缺乏甲状腺激素,大脑皮层的树突生长和突触形成均减少，使脑体积减小海马体甲低时脑组织发生另一个严重的特征性病变就是髓鞘形成显著减少甲状腺激素缺乏时,由于外颗粒层颗粒细胞的分化障碍及向内颗粒层迁移迟缓,使外颗粒层的消失被延迟，影响小脑发育少突胶质细胞小脑ETA大会报告：妊娠期甲减后代可能会出现非典型海马功能障碍妊娠期间胎儿海马发育需要母亲及胎儿本身充足的甲状腺激素的支持如果妊娠期母亲甲状腺激素缺乏，后代可能会出现海马功能障碍(即认知功能障碍)：难以区分新、旧信息难以唤起对空间信息的记忆<10周12-14周15-17周2016年ETA大会.JoanneRovet,MaternalHypothyroidismContributesToAtypicalHippocampalFunctionInHumanOffspring.14周17周26周34周母亲甲状腺激素荷兰前瞻性队列研究：妊娠早期高或低水平FT4均影响后代脑发育6-8岁时孩子平均IQ值IQ<85分的孩子比例（%）72510550妊娠早期(<18w)FT4水平与后代IQ、脑灰质和皮质体积变化呈“倒U型”，过高或过低FT4水平均影响其后代大脑发育55072027715P=0.016P=0.01810054071012FT4（pmol/L）FT4（pmol/L）7055309570057.412.220.133.17.412.220.133.19.011.013.516.420.124.516.49.011.013.520.124.5平均脑皮质体积（cm3）平均脑灰质体积（cm3）6岁时IQ值的3839对母子、妊娠期血样及后代中位年龄8岁时MRI扫描结果的646对母子数据P=0.011P=0.0016KorevaarTIM,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan;4(1):35-43FT4（pmol/L）FT4（pmol/L）中国病例对照研究：妊娠期亚甲减早期（<8周）L-T4治疗可能改善后代神经智力发育Bayley量表评分一项病例对照研究，通过观察17例未治疗甲减孕妇、23例L-T4治疗（妊娠8周前起始）的亚临床甲减孕妇、24例正常孕妇的甲功动态变化和后代（14-30月）神经智力的发育情况，探讨L-T4对妊娠期亚临床甲减妇女后代神经智力发育的影响。于晓会，滕卫平等.中华内分泌代谢杂志2010年26卷11期916-920页2012指南推荐妊娠期甲减的治疗时机指南临床甲减亚临床甲减ETA(2014)1—计划怀孕或妊娠期妇女确诊后中国(2012)2确诊TPOAb+(TPOAb-：不反对也不推荐)TES(2012)3确诊推荐治疗ATA(2011)4确诊TPOAb+(TPOAb-：不反对也不推荐)1.LazarusJ,etal.EurThyroidJ.2014;3(2):76-94.;2.中华医学会内分泌学分会和围产医学分会.中华围产医学杂志.2012;15(7):385-403.;3.DeGrootL,JClinEndocrinolMetab.2012;97(8):2543-65.;4.Stagnaro-GreenA,etal.Thyroid.2011;21(10):1081-125.-TSH>该地区参考值范围上限，且TPOAb+。（强烈推荐，中等质量证据）-TSH>10mIU/L，尽管TPOAb-。（强烈推荐，低质量证据）-TSH>该地区参考值范围上限，且TPOAb+。（强烈推荐，中等质量证据）-TSH>10mIU/L，无论TPOAb是否阳性（强烈推荐，低质量证据）-TSH>2.5mIU/L但低于当地参考值范围上限，且TPOAb+。（强烈推荐，中等质量证据）-TSH<10mIU/L但高于当地参考值上限，TPOAb-。（强烈推荐，低质量证据）2016ATA指南仍推荐TSH治疗控制目标为2.5mIU/L推荐口服甲状腺素治疗妊娠期甲减，不推荐妊娠期使用T3、甲状腺素干粉等其他制剂。（强烈推荐，低质量证据）妊娠期的TSH治疗目标应为妊娠期参考值的下半值范围，如未制定特异性参考值范围，则可将TSH水平抑制到2.5mIU/L以下。(弱推荐，中等质量证据）2016年ETA大会ElizabethN.Pearce,DiagnosisandTreatmentofHypothyroidismduringPregnancy.补充甲状腺素注意事项晨起空腹，早餐前30min吃；牛奶间隔2h；豆浆间隔4h；钙片间隔8-12h。妊娠甲减/亚甲减治疗只有FT4能穿过胎盘；治疗首选L-T4；治疗的目标使FT4保持在中线以上；FT4受限于检测方法，测不准，用TSH监测甲功；使孕妇TSH<2.5mIU/L以保证FT4的充足；最佳范围TSH：1~2mIU/L；胎儿大脑生长发育13周~20周，最好在13周之前使FT4达标；TSH随妊娠期波动，建议每个月复查甲功×FT3胎儿母体FT4FT4FT3×TSH孕妇TSH<2.5mIU/L(FT4只能使用T4进行治疗0.02%T4)胎盘2014ETA12016ATA2推荐TSH上限TSH>2.5mIU/LTSH>4.0mIU/L治疗指征治疗所有SCH推荐治疗：TPOAb(+)+TSH>4.0mIU/LTPOAb(-)+TSH>10.0mIU/L考虑治疗：TPOAb(+)+TSH>2.5mIU/LTPOAb(-)+TSH>4.0mIU/L控制目标TSH<2.5mU/L或妊娠期特异参考值范围内TSH<2.5mIU/L或妊娠期参考值的下半值范围1.LazarusJ,etal.EurThyroidJ.2014;3(2):76-94.;2.2016年ETA大会ElizabethN.Pearce,DiagnosisandTreatmentofHypothyroidismduringPregnancy.小结妊娠期甲减危害和治疗获益妊娠期甲减与妊娠不良结局的关系及L-T4治疗获益甲减与不孕不育的相关性及L-T4治疗获益合并甲减增加妊娠不良结局及影响后代神经智力发育早期L-T4干预可能减低妊娠不良结局及改善后代神经智力发育，但仍需更多研究TPOAb阳性对妊娠结局的不良影响及L-T4治疗获益妊娠期低T4血症的治疗HenrichsJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95:4227-34.荷兰队列研究：妊娠低T4血症是低龄后代认知发育迟缓的危险因素荷兰队列研究：妊娠早期严重低T4血症与后代儿童自闭症有关RománGC,etal.AnnNeurol.2013;74:733-42.美国病例对照研究：妊娠中期低T4血症与其后代2岁时神经认知发育变化无关一项巢式病例对照研究，分析99例名妊娠中期FT4<3th的妇女及与之相匹配的99例10th99%器官形成期LaurbergPandAndersenSL.EurJEndocrinol.2014Jul;171(1):R13-20.妊娠周数妊娠期甲亢的治疗停药，随访观察服用低剂量MMI（≤5-10mg/d）或PTU（≤100-200mg/d）的患者，每1-2周进行随诊，若甲功正常，随诊时间延长至2-4周。（弱推荐，低质量证据）抗甲状腺药物首选PTU，需要>5-10mg/dMMI或>100-200mg/dPTU的患者，治疗持续到妊娠16周。（强推荐，中等质量证据）更换使用1：20的剂量比例（例如，MMI5mg/d=PTU100mg，一天两次）。（强推荐，中等质量证据）如果妊娠16周后仍需要进行抗甲状腺素治疗，目前仍不清楚是继续PTU还是换用MMI。（证据不充足）妊娠期甲亢的治疗手术治疗合适时机（妊娠中期4~6个月）对ATD过敏药物治疗效果不佳，不能规律服药甲状腺肿明显，需要大剂量ATD心理负担重，过度担心药物副作用放射性碘131禁忌（妊娠前GD可以采用，但至少6个月后妊娠）ATD与其他药物的联合使用妊娠期间不建议联合应用L-T4联合L-T4后，需要ATD的剂量增加，故而不建议β受体阻滞剂的使用普萘洛尔与自发性流产有关可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压等并发症，应避免长期应用2016ATA：ATD与哺乳丙硫氧嘧啶甲巯咪唑乳汁/母体摄入量比0.025%0.1~1.17%乳汁透过率低较高哺乳期药物选择二线（可能的肝毒性）优先（2016指南）PTU具有肝脏毒性，2016版指南首选MMI，PTU二线2016版指南：哺乳期使用最高剂量PTU450mg/天或MMI20mg/天。妊娠期亚临床甲亢定义亚临床型甲状腺功能亢进症：目前认为是一种或多种基础疾病进展的表现，诊断依赖实验室结果，它是指促甲状腺素(TSH)低于正常参考范围，而血清游离甲状腺素(FT4)水平在正常参考范围内流行病学妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%亚临床甲亢占0.6%妊娠亚临床甲亢对妊娠结局无不良影响研究纳入25765例观察妊娠亚临床甲亢对母体和胎儿的妊娠并发症的影响妊娠期亚临床甲亢与不良妊娠结局无影响亚临床甲亢患者P=0.04不建议积极的ATD干预治疗TSH正常人群妊娠期妇女患病率(%)P=NS新生儿患病率(%)P=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP=NS重度子痫前期呼吸窘迫综合征胎盘早剥糖尿病新生儿死亡妊娠高血压重症监护畸形既往甲亢患者的妊娠前准备妊娠时机：既往患甲亢的患者，停用ATD后或减少ATD至最小剂量改为PTU后可以备孕；TRAb可以穿过胎盘，使TRAb转阴或TRAb<5后怀孕更安全;甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。小结—妊娠甲亢治疗时机特殊环境建议妊娠期诊断GD（怀孕后诊断甲亢）妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠18-22周及妊娠30-34周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠中期后被诊断使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠18-22周及妊娠30-34周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD，并接受治疗（怀孕前甲亢）正在服用MMI尽快确定妊娠，并改用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠18-22周及妊娠30-34周时再测曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药检查甲功确认甲功正常，TRAb测定不必要曾用131I或手术治疗早期检测TRAb水平，若升高，妊娠18-22周时再测妊娠期的补碘妊娠期和哺乳期碘营养标准尿碘（μg/L）危害重度度碘缺乏<20母亲和胎儿甲状腺肿，流产死产、婴儿死亡率增加、呆小症中度碘缺乏20~50发生甲状腺肿危险性提高，影响胎儿认知功能，儿童多动症、注意力不集中轻度碘缺乏51~150碘充足150~249碘超足量250~499主要来自含碘药物及造影剂，易造成胎儿甲减碘过量≥500一般以孕妇居住在缺碘地区为碘缺乏的主要依据。2016ATA妊娠甲状腺指南：妊娠期每天需补碘150μg推荐1推荐级别：强推荐，高质量证据所有孕妇每天应摄入至少250μg的碘。为了达到每天250μg碘摄入量，每个地区可能需要制定不同的策略。推荐2推荐级别：强推荐，中等质量证据为保证上述碘摄入量，除了正常的饮食之外，每天需要额外补碘150μg。补碘形式以碘化钾为宜（或者含相同剂量碘化钾的复合维生素）。食物形式的补碘（例如海产品）都不能达到这个剂量要求2016ATA《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》妊娠期甲状腺疾病的筛查妊娠期甲状腺疾病筛查的原则？检出的疾病应该是重要的健康问题应具有用于确诊的设备选用的筛查指标应在症状和体征出现之前即可发现疾病诊断后可提供有效治疗早期筛查和治疗可降低发病率和死亡率早期筛查的获益大于风险和成本患者接受，方法可行筛查应具备以下原则：可接受性、可重复性、有效性、简单、安全、操作简便快捷、经济。是否对妊娠期甲状腺功能进行筛查基于1999年Haddow和Pop的两项研究，ATA建议进行普遍筛查甲状腺的筛查并未改善后代3岁时的认知功能END建议对具有高危因素的妊娠妇女进行甲状腺功能筛查CSE建议对妊娠妇女普遍筛查甲状腺功能ACOG：认为普遍筛查妊娠SCH对后代神经认知功能的无明显改善，不支持普遍筛查ATA：74%的专家建议采取普遍筛查2012年2011年2015年2014年2005年有针对性的甲功筛查结果并不满意，广泛地甲状腺功能筛查检测可能是更合理的选择ATA推荐应对所有产前第一次门诊的孕妇口头筛查甲状腺功能不全史及用药史ACOG=美国妇产科学会；ENDO=美国内分泌学会2016年ETA大会ElizabethN.Pearce,DiagnosisandTreatmentofHypothyroidismduringPregnancy.各国指南对于妊娠期甲状腺功能筛查的建议2016年ETA大会ElizabethN.Pearce,DiagnosisandTreatmentofHypothyroidismduringPregnancy.妊娠期出现甲状腺功能紊乱的高危因素国内研究：应用高危人群筛查策略超过80%的甲减和甲亢妊娠妇女漏诊应用高危人群筛查策略，81.6%TSH升高妇女漏诊应用高危人群筛查策略，80.4%TSH降低妇女漏诊19.6%18.4%81.6%80.4%纳入2899例妊娠早期妇女，应用妊娠期特异TSH、FT4诊断标准EuroJEndocrinol,2011..筛查指标血清TSH、FT4、TPOAb筛查时机妊娠8周以前，最好是在怀孕前筛查2012中国妊娠甲状腺指南：怀孕前和妊娠早期应筛查甲状腺疾病2012中国指南推荐(推荐级别：A)指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查治疗甲减可能有助于减少妊娠并发症一项随机对照研究，4562名既往无甲状腺疾病史妊娠早期妇女随机分成普筛组和目标病例筛查组，对其中TSH>2.5mIU/L且TPOAb+者从妊娠9周开始进行L-T4干预，评估不良产科结局结果：所有治疗组和未治疗组之间的妊娠并发症发生比例无显著差异仅分析低危组结果：接受治疗组的妊娠并发症发生比例显著低于未治疗组P＜0.05妊娠并发症(%)治疗治疗治疗未治疗高危组：伴自身免疫性甲状腺疾病家族史、甲状腺结节、甲功紊乱的临床症状与体征、T1DM或其他自身免疫性疾病病史，颈部放射史，流产或早产史NegroR,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(4):1699-707；2016ETA.ElizabethN.Pearce教授演讲内容全面普查不能减少妊娠期甲减妇女出现妊娠并发症风险全面普查与仅筛查高危人群相比并不能显著降低不良结局发生，但如仅对高危人群进行筛查则会漏诊大多数的患者一项随机对照研究，4562名既往无甲状腺疾病史妊娠早期妇女随机分成普筛组和目标病例筛查组，对其中TSH>2.5mIU/L且TPO+者从妊娠9周开始进行L-T4干预，评估不良产科结局高危组指自身免疫性甲状腺疾病家族史、甲状腺结节、甲功紊乱的临床症状与体征、T1DM或其他自身免疫性疾病病史，颈部放射史，流产或早产史NegroR,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(4):1699-707.目前没有充足证据支持或反对在妊娠早期为发现TSH异常而进行全面普查。（不推荐，无充分证据）目前没有充足证据支持或反对在准备妊娠前筛查TSH水平。（不推荐，无充分证据）不推荐为发现低FT4而在妊娠女性中进行甲状腺功能普查。（弱推荐，中等质量证据）任何准备怀孕或新怀孕的女性均应接受临床评估，任何有高危因素者均推荐一旦确诊妊娠立即行TSH检测。（强烈推荐，中等质量证据）2016年ETA大会ElizabethN.Pearce,DiagnosisandTreatmentofHypothyroidismduringPregnancy.2016ATA指南仍推荐对高危女性进行甲功异常筛查谢谢!国内孕早期TSH参考值上限均高于ATA，根据中国医大、上海国际和平医院以及天津医大的报告显示，各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5mIU/L的上限芬兰一项研究，纳入299例不孕不育的女性，其中有12例患者（4%）被发现TSH升高?(5.7-32mU/L)。在存在排卵障碍的女性中TSH异常升高患者数量最多，6个（6.3%），不明原因无孕不育中有4个（4.8%）。而芬兰平均甲减患病率2-3%，提示TSH升高可能与不孕不育密切相关。HypothyroidismamonginfertilewomeninFinlandThemainaimofthisretrospectivestudywastoevaluatetheoccurrenceofhypothyroidismamongFinnishwomenwithinfertility.Forthispurpose,therecordsof335womenpresentingforthefirsttimewithinfertilityattheoutpatientclinicofreproductiveendocrinologyatTurkuUniversityCentralHospitalduringa3-yearperiod(January1992toDecember1994)werereviewed.Diretomissingdata,36womenwereexcludedfromtheanalysis.Thyroidfunctionwasscreenedbymeasuringserumthyroidstimulatinghormone(TSH)levelinonjunctionwithserumprolactinusingimmunoradiometricassays.Priortoenrolmentintheinfertilityexaminations,tenoutof299womenhadusedthyroxinesubstitutionforprimaryhypothyroidism.IntheTSHscreeningtest,12women(4%)exhibitedelevatedserumTSHlevelsrangingfrom5.7to32mU/l.Threeofthesecaseswerepreviouslydiagnosedwithhypothyroidismandwereusinganinadequatedoseofthyroxine.TheprevalenceofabnormalTSHlevelswashighestintheovulatorydysfunction(6.3%)andunknowninfertility(4.8%)groupsaridlowestinthetuba1infertility(2.6%)andmaleinfertility(1.5%)groups,althoughnostatisticallysignificantdifferericesbetweenthegroupswereobserved.Oligo/amenorrheawaspresentin101(34%)womeninthewholestudypopulationandineight(67%,p<0.5)womenwithelevatedserumTSHatscreening.TherelativelyhighoccurrenceofabnormalTSHlevelsininfertilewomenwithovulatorydysfunctionsorunknowninfertility,aswellaswitholigo/amenorrhea,emphasizestheimportanceofTSHscreeninginthesepatientgroups.病例对照研究纳入154例多囊卵巢综合症的女性及88例对照组，发现14%的PCOS患者存在亚甲减，而对照组仅有1%的患者存在亚甲减(p<0.01)。在PCOS女性中，TSH水平与空腹血糖水平正相关，进一步根据BMI将PCOS女性分组，研究发现在肥胖PCOS女性中TSH水平与胰岛素分泌、胰岛素抵抗、脱氢表雄酮（DHEAS）及皮质醇水平均相关。1.VermaI等的研究纳入394例不孕不育的妇女，其中23.9%患甲减?(TSH>4.2μIU/ml)，经L-T4治疗后约有76.6%的女性在6周至1年内怀孕。2.YoshiokaW等人的研究纳入69例合并亚甲减的不孕不育女性，均予L-T4治疗，其中58例（84.1%）在L-T4治疗期间成功怀孕（A组），尽管有17例（29.3%）随后流产。剩余的11例患者仍未怀孕（B组）。A组患者治疗前TSH平均水平为5.46uIU/mL（3.1-13.3），治疗后TSH平均水平下降至1.25uIU/mL(0.02-3.75)(p<0.001)。治疗前预计的不孕期大约2.8±1.7年，而经L-T4治疗后不孕期缩短至0.9±0.9年。妊娠前治疗剂量为54.3±14.2μg，妊娠期为68.5±22.8μg(p<0.001）。1.PrevalenceofhypothyroidismininfertilewomenandevaluationofresponseoftreatmentforhypothyroidismoninfertilityContext:Prevalenceofhypothyroidismis2–4%inwomeninthereproductiveagegroup.Hypothyroidismcanaffectfertilityduetoanovulatorycycles,lutealphasedefects,hyperprolactinemia,andsexhormoneimbalance.AimsandObjectives:Tostudytheprevalenceofclinical/sub-clinicalhypothyroidismininfertilewomenandtheresponseoftreatmentforhypothyroidismoninfertility.MaterialsandMethods:Atotalof394infertilewomenvisitingtheinfertilityclinicforthefirsttimewereinvestigatedforthyroidstimulatinghormone(TSH)andprolactin(PRL).Infertilewomenwithhypothyroidismaloneorwithassociatedhyperprolactinemiaweregiventreatmentforhypothyroidismwiththyroxine25–150μg.Results:Of394infertilewomen,23.9%werehypothyroid(TSH>4.2μIU/ml).Aftertreatmentforhypothyroidism,76.6%ofinfertilewomenconceivedwithin6weeksto1year.InfertilewomenwithbothhypothyroidismandhyperprolactinemiaalsorespondedtotreatmentandtheirPRLlevelsreturnedtonormal.Conclusion:MeasurementofTSHandPRLshouldbedoneatearlystageofinfertilitycheckupratherthanstraightawaygoingformorecostlytestsorinvasiveprocedures.Simple,oralhypothyroidismtreatmentfor3monthsto1yearcanbeofgreatbenefittoconceiveinotherwiseasymptomaticinfertilewomen.2.ThyroxinetreatmentmaybeusefulforsubclinicalhypothyroidisminpatientswithfemaleinfertilityWakaYoshioka,NobuyukiAmino,AkaneAbstract.Infertilewomensometimesassociatedwithsubclinicalhypothyroidism(SCH).TheguidelinesoftheAmericanEndocrineSociety,andAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandAmericanThyroidAssociationrecommendtreatmentwiththyroxine(T4)forpatientswithSCHwhowanttohavechildren.Weexamined69femaleinfertilepatientswithSCHandtheeffectsoflevothyroxine(l-T4)therapyonpregnancyratesandpregnancyoutcomeswereobserved.Fifty-eight(84.1%)patientssuccessfullyconceivedduringtheT4treatmentperiod(GroupA),although17patients(29.3%)hadmiscarriageafterward.Theremaining11patientscontinuedtobeinfertile(GroupB).ThemedianTSHvalueinGroupAbeforetheT4treatmentwas5.46μIU/mL(range3.1-13.3)andthissignificantlydecreasedto1.25μIU/mL(range0.02-3.75)duringthetreatment(p<0.001).TheestimateddurationofinfertilitybeforetheT4treatmentwas2.8±1.7yearsandthedurationuntilpregnancyafterthetreatmentwassignificantlyshorterat0.9±0.9years(p<0.001).ShorteningoftheinfertileperiodaftertheT4therapywasobservednotonlyinpatientswhoweretreatedwithassistedreproductivetechnology(ART)butalsoinpatientswhoconceivedspontaneouslyinGroupA.AdministeredT4dosewas54.3±14.2μgbeforepregnancyand68.5±22.8μgduringpregnancy(p<0.001).Anti-thyroidautoantibodieswereidentifiedin42.0%ofallpatientsandnosignificantdifferencewasobservedinpositivitybetweenGroupAandGroupB.HighsuccessfulpregnancyrateandshorterdurationofinfertilityuntilpregnancyafterT4treatmentstronglysuggestthatT4enhancedfertilityininfertilepatientswithSCH.Levothyroxinetreatmentandpregnancyoutcomeinwomenwithsubclinicalhypothyroidismundergoingassistedreproductiontechnologies:systematicreviewandmeta-analysisofRCTsBackground:Previousmeta-analysesofobservationaldataindicatethatpregnantwomenwithsubclinicalhypothyroidismhaveanincreasedriskofadversepregnancyoutcome.Potentialbenefitsoflevothyroxine(LT4)supplementationremainunclear,andnosystematicreviewormeta-analysisoftrialfindingsisavailableinasettingofassistedreproductiontechnologies(ART).Methods:RelevanttrialspublisheduntilAugust2012wereidentifiedbysearchingMEDLINE,EMBASE,WebofKnowledge,theCochraneControlledTrialsRegisterdatabasesandbibliographiesofretrievedpublicationswithoutlanguagerestrictions.Results:From630articlesretrieved,weincludedthreetrialswithdataon220patients.Oneofthesethreetrialsstated‘livedelivery’asoutcome.LT4treatmentresultedinasignificantlyhigherdeliveryrate,withapooledrelativerisk(RR)of2.76(95%confidencelimits1.20–6.44;P=0.018;I2=70%),apooledabsoluteriskdifference(ARD)of36.3%(3.5–69.0%:P=0.030)andasummarynumberneededtotreat(NNT)of3(1–28)infavourofLT4supplementation.LT4treatmentsignificantlyloweredmiscarriageratewithapooledRRof0.45(0.24–0.82;P?0.010;I2?26%),apooledARDof231.3%(248.2to214.5%:P,0.001)andasummaryNNTof3(2–7)infavourofLT4supplementation.LT4treatmenthadnoeffectonclinicalpregnancy(RR1.75;0.90–3.38;P?0.098;I2?82%).InanARTsetting,nodataareavailableontheeffectsofLT4supplementationonprematuredelivery,arterialhypertension,placentalabruptionorpre-eclampsia.Conclusions:Ourmeta-analysesprovideevidencethatLT4supplementationshouldberecommendedtoimproveclinicalpregnancyoutcomeinwomenwithsubclinicalhypothyroidismand/orthyroidautoimmunityundergoingART.Furtherresearchisneededtodeterminepregnancyoutcomeafterclosemonitoringofthyroidfunctiontomaintainthyroid-stimulatinghormoneandfreeT4levelswithinthetrimester-specificreferencerangesforpregnancy.韩国研究人员从2008年至2014年国家健康保险数据库中纳入12667例新生儿，其母亲在妊娠早期应用ATD结果显示，妊娠早期应用ATD(4.24%)与未用ATD(3.65%)相比，显著增加新生儿出生缺陷发生，P＜0.001。这一关键时期同时应用MMI/CMZ和PTU会增加这种风险，HR:1.44;95%CI,1.18-1.76丹麦学者Laurberg教授于2014年1发表综述《Antithyroiddruguseinearlypregnancyandbirthdefects:timewindowsofrelativesafetyandhighrisk?》，认为孕早期应用MMI和PTU均可引起出生缺陷。病例报告分析建议妊娠6周前停用ATD可能最大限度地减少出生缺陷风险。图中数据来源于孕早期应用ATD的出生缺陷研究，是一项丹麦国家登记研究。AbstractBackground:Antithyroiddrugs(ATDs)mayhaveteratogeniceffectswhenusedinearlypregnancy.Objective:ToreviewtheassociationbetweenthetimeperiodofATDexposureinearlypregnancyandthedevelopmentofbirthdefects.Methods:WeidentifiedpublicationsonbirthdefectsafterearlypregnancyexposuretotheATDsmethimazole(MMI;anditsprodrugcarbimazole(CMZ))andpropylthiouracil(PTU).CasesofbirthdefectsafterATDtreatmenthadbeeninitiatedorterminatedwithinthefirst10weeksofpregnancywereidentifiedandstudiedindetail.Results:Atotalof92publicationswerereadindetail.TworecentlargecontrolledstudiesshowedATD-associatedbirthdefectsin2–3%ofexposedchildren,andMMI/CMZ-associateddefectswereoftensevere.Outofthetotalnumberofpublications,17includedcasesofbirthdefectswithearlypregnancystop/startofATDtreatment,andthesecasessuggestedthatthehighriskwasconfinedtogestationalweeks6–10,whichisthemajorperiodoforganogenesis.Thus,thecasesreportedsuggestthattheriskofbirthdefectscouldbeminimizedifpregnantwomenterminateATDintakebeforegestationalweek6.Conclusion:BothMMIandPTUuseinearlypregnancymayleadtobirthdefectsin2–3%oftheexposedchildren.MMI-associateddefectsareoftensevere.ProposalsaregivenonhowtominimizetheriskofbirthdefectsinfertilewomentreatedforhyperthyroidismwithATDs.药物对肝功能的影响是尤其值得重视的，在有效治疗剂量范围内，PTU300mg肝功损伤的发生率26.9%远远高于甲巯咪唑（30mg与15mg肝损发生率相当，均为6.6%）。丹麦学者Laurberg教授于2014年1发表综述《Antithyroiddruguseinearlypregnancyandbirthdefects:timewindowsofrelativesafetyandhighrisk?》，认为孕早期应用MMI和PTU均可引起出生缺陷。病例报告分析建议妊娠6周前停用ATD可能最大限度地减少出生缺陷风险。AbstractBackground:Antithyroiddrugs(ATDs)mayhaveteratogeniceffectswhenusedinearlypregnancy.Objective:ToreviewtheassociationbetweenthetimeperiodofATDexposureinearlypregnancyandthedevelopmentofbirthdefects.Methods:WeidentifiedpublicationsonbirthdefectsafterearlypregnancyexposuretotheATDsmethimazole(MMI;anditsprodrugcarbimazole(CMZ))andpropylthiouracil(PTU).CasesofbirthdefectsafterATDtreatmenthadbeeninitiatedorterminatedwithinthefirst10weeksofpregnancywereidentifiedandstudiedindetail.Results:Atotalof92publicationswerereadindetail.TworecentlargecontrolledstudiesshowedATD-associatedbirthdefectsin2–3%ofexposedchildren,andMMI/CMZ-associateddefectswereoftensevere.Outofthetotalnumberofpublications,17includedcasesofbirthdefectswithearlypregnancystop/startofATDtreatment,andthesecasessuggestedthatthehighriskwasconfinedtogestationalweeks6–10,whichisthemajorperiodoforganogenesis.Thus,thecasesreportedsuggestthattheriskofbirthdefectscouldbeminimizedifpregnantwomenterminateATDintakebeforegestationalweek6.Conclusion:BothMMIandPTUuseinearlypregnancymayleadtobirthdefectsin2–3%oftheexposedchildren.MMI-associateddefectsareoftensevere.ProposalsaregivenonhowtominimizetheriskofbirthdefectsinfertilewomentreatedforhyperthyroidismwithATDs.Sheet1
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系列1
系列2
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中国医大
天津医大
ATA
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TSH参考值上限(mIU/L)
系列1
中国医大
上海国际和平
上海国际和平
天津医大
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Sheet1
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若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
妊娠期甲亢的病因
Graves病
妊娠性甲亢
甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等
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Graves病：包括妊娠前
和新发的Graves病
妊娠性甲亢综合征（SGH）
甲状腺功能腺瘤、结节
甲状腺肿、葡萄胎等
妊娠期甲亢的病因
Graves病
妊娠性甲亢
甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等
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东部
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非高危
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