从TOSCA.IT研究到专家建议——谈吡格列酮二甲双胍的用药地位主要内容TOSCA.IT研究内容介绍1吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家
建议2吡格列酮二甲双胍的用药地位3TOSCA.IT研究内容1TOSCA.IT研究内容介绍1背景介绍研究设计研究结果临床影响两个经典
药物：磺脲类与TZDs孰优孰劣？中国2型糖尿病防治指南（2017年版）吡格列酮与磺脲类的相关特征吡格列酮磺脲类优点无低血糖临床
经验丰富甘油三酯微血管风险HDC-C价格低廉CVD事件缺点水肿/心衰低血糖体重增加体重增加骨折低耐受消除心肌缺血预适应?A
DA-EASDInzucchiSetal,DiabetesCare2015内容：里斯本时间2017年9月13日上午，第
53届欧洲糖尿病学会年会（EASD2017）正式发布了TOSCA.IT研究结果（二甲双胍单药治疗不佳者加用吡格列酮或磺脲类药物对心
血管结局的影响）。该研究同步发表于LancetDiabetesEndocrinol。1TOSCA.IT研究内容介绍1背景介绍研
究设计研究结果临床影响目标比较二甲双胍治疗不佳后加用吡格列酮或磺脲类的长期效果1）CV事件死亡的发生率2）血糖控制和耐受
3）安全性多中心研究参与的中心意大利试验设计主要终点主要终点和次要终点心血管疾病复合终点，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致
死性卒中、紧急冠脉再血管化缺血性心脏病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化事件关键次要终点包括主
要终点与心衰、大血管再血管化事件、由新ECG异常证实的心绞痛、间歇性跛行，踝臂指数<0.90扩展次要终点其他次要终点血糖控制—治疗
失败、HbA1c；CV危险因素—血脂、血压、微量白蛋白尿、CRP；新出现的或更糟糕的肾脏疾病；体重、腰围；其他次要终点安全性终点低
血糖、心衰、肿瘤病理学骨折、黄斑水肿2008.9.18第一例患者入选2014.1.15最后一例患者纳入中位随访时间：57.3个月根
据数据安全监测委员会建议的低事件发生率进行无效分析，于2017年5月提前终止研究；终止时共收集到498例终点事件。基线——一般特征
吡格列酮磺脲类年龄-岁男性-例数（%）BMI-kg/m2糖尿病-例数（%）HbA1c-%HbA1c-mmol/mol吡格列酮磺脲类
基线——心血管疾病情况伴有CVD≠伴有心梗伴有卒中伴有急性冠脉综合症伴有冠脉血运重建伴有冠脉外血运重建≠部分患者伴有1种症状以上
1TOSCA.IT研究内容介绍1背景介绍研究设计研究结果临床影响两组主要终点无统计学差异与磺脲类药物组比较，吡格列酮组的主要复合终
点（全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、紧急血运重建）发生率无显著差异。关键次要终点两组关键次要终点有显著性差异——完成治疗分
析与磺脲类药物组比较，吡格列酮组的关键次要终点（缺血性心脏病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化
事件）发生率显著降低。吡格列酮降糖效果优于磺脲类吡格列酮组的平均HbA1c较磺脲类组低（7.24%Vs7.30%，p=0.01
），治疗失败率较低（13%Vs20%，p＜0.0001），联用Ins患者比例较低（11%Vs16%，p＜0
.0001）。治疗失败率（间隔3个月连续2次HbA1c均大于8%）比较吡格列酮组HDL水平显著高于磺脲组高密度脂蛋白（HDL）、甘
油三酯、血压、白蛋白尿、肾小球滤过率（eGFR）、超敏C反应蛋白这几项指标中，除吡格列酮组对HDL的升高有显著性差异外，其
余各项参数的影响两组均无统计学差异。安全性终点：吡格列酮低血糖发生率低吡格列酮组中到重度低血糖的发生显著少于磺脲类药物组。心力衰竭
发生率两组并无显著差异，两组体重增加平均控制在2kg以内。安全性终点：膀胱癌、病理性骨折、水肿无显著差异二者在膀胱癌、病理性骨折、
水肿等不良事件上并无明显区别！不良反应发生率比较头对头：TOSCA.IT研究概要吡格列酮占优磺脲类占优无显著差异控制糖化血红蛋白√
持续降糖√低血糖事件√（指较少发生，下同）全因死亡（ITT）√心血管死亡（ITT）√缺血性心脏病事件√（ontreatment
）√（ITT）心力衰竭事件√（?）病理性骨折√癌症（尤指膀胱癌）√ITT：意向治疗分析；ontreatment：完成治
疗分析1TOSCA.IT研究内容介绍1背景介绍研究设计研究结果临床影响Firststep二甲双胍除非有禁忌症或不耐受2007年T
OSCA.IT研究开始时2型糖尿病治疗模式ThirdstepSecondstep三种口服药物联合或加用基础胰岛素加用磺脲或噻唑
烷二酮阿卡波糖可在所有步骤中加用IDF，ADAandotherNationalGuidelinesFirststep
二甲双胍除非有禁忌症或不耐受2017年TOSCA.IT研究结束时2型糖尿病治疗模式ThirdstepSecondstep三药联
合多重选择加用7类药物中的一种（包括胰岛素），多数在有效性和安全性方面存在差异阿卡波糖可在所有步骤中加用IDF，ADAand
otherNationalGuidelines本研究关键信息（1）心血管方面 单用二甲双胍治疗血糖控制不佳的低心血管风险患者
，有必要进行强化治疗，可以选择磺脲类（格列吡嗪、格列美脲等）或吡格列酮。 吡格列酮虽然没有显著降低全因死亡或CVD死亡风险，但能提
供一些CVD（动脉粥样硬化）收益。本研究关键信息（2）血糖方面 当单用二甲双胍治疗失败，在选择吡格列酮或磺脲类（格列吡嗪、格列美脲
等）治疗时，吡格列酮能强效持久降糖、效果更优！ 本研究关键信息（3）心力衰竭：吡格列酮组轻微升高无统计学意义，在4-5年间仅有非常
少的例数（吡格列酮组19例VS磺脲组12例，约1/1000人年），非致命性。注：该研究对象排除了NYHA1-4级患者。病理性
骨折：两组无差异，在4-5年间仅有非常少的例数（吡格列酮组6例VS磺脲组4例，约0.3/1000人年）。注：病理性骨折被重点关
注。肿瘤：两组无差异（吡格列酮组78例VS磺脲组72例，<1/1000人年；膀胱癌8例VS8例）。专家解读TOSCA.IT
研究样本量大、随访时间长、精细筛选心血管危险因素，尤其是头对头比较的试验设计，使TOSCA.IT研究的重要性不言而喻；磺脲类
药物的良好降糖作用是一把双刃剑，然而其也因显著的低血糖风险而备受争议；与磺脲类药物比较，吡格列酮引起更少的中到重度的低血糖事件，并
且其对于HbA1c控制显示出优势；吡格列酮既往所为人担忧的心力衰竭、膀胱癌、骨折风险，在该项长达近5年的研究中与磺脲类药物并无
差异，这显然也为吡格列酮的有效性和安全性增加了砝码。——EnzoBonara和Marja-RiittaTaskinen教
授2017年EASD年会发言药物有效性和安全性获益的间接证据证据：优效性结局改善EBM没有证据证据：安全性RCT结局研究Jaco
b2016抗糖尿病药物基于循证医学的有效性和安全性吡格列酮利拉鲁肽恩格列净二甲双胍结局改善基于循证医学磺脲类药物胰岛素DPP-
4抑制剂甘精胰岛素RCT结局研究Jacob2016吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建
议吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议2剂量和临床疗效推荐人群安全性心血管获益剂量最大剂量常规剂量起始剂量每日最高推荐剂量3片
b根据治疗结果可增加剂量至早晚各1片每日晨服a吡格列酮二甲双胍片(15mg/500mg)1片a：与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关
的胃肠道不良反应；b：荟萃分析显示，45mg是吡格列酮最大安全有效日剂量，且血糖降最大。单药临床疗效吡格列酮二甲双胍片短期降糖疗效
与磺脲类联合二甲双胍相当新诊断T2DM患者随机接受二甲双胍联合磺脲类（格列齐特控释片或格列美脲）或吡格列酮治疗24周，HbA1c下
降了2.4%和2.5%（P>0.05）。二甲双胍联合磺脲类二甲双胍联合吡格列酮治疗前后糖化血红蛋白变化KiLY,SongSO
,JoonKK,etal.DiabetesMetaJ,2013,37:465-474.单药临床疗效吡格列酮二甲双胍片长期降
糖疗效优于磺脲类联合二甲双胍一项为期3.5年的研究，对胰岛素起始治疗后HbA1c≥8.0%或已出现心血管并发症的患者，随机接受吡格
列酮二甲双胍联合和格列本脲二甲双胍连治疗，研究终点时，吡格列酮二甲双胍组血糖控制更优，HbA1c下降了1.0%，格列本脲二甲双胍组
下降了0.6%（组间比较，P<0.05）。二甲双胍联合格列本脲二甲双胍联合吡格列酮治疗前后糖化血红蛋白变化HanefeldM,P
futznerA,ForstT,etal.CurrMedResOpin,2006,22:1211-1215.吡格列酮二
甲双胍片联合药物推荐SGLT-2抑制剂GLP-1激动剂DPP-4抑制剂C级B级B级磺脲类胰岛素A级A级格列奈类α糖苷酶抑
制剂A级A级吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议2剂量和临床疗效推荐人群安全性心血管获益超重和肥胖的T2DM合并血脂异常的
T2DM合并高血压的T2DM治疗NAFLD和PCOS的作用吡格列酮二甲双胍片推荐人群新诊断T2DM起始治疗推荐人群1：新诊断T2D
MHbA1c7.5%~9.0%的新诊断患者，起始治疗建议单独应用吡格列酮二甲双胍片；HbA1c>9.0的新诊断患者，建议联合其他O
ADs起始治疗或作为胰岛素强化的后续治疗；对于糖尿病症状明显或伴酮症的新诊断患者，不建议应用吡格列酮二甲双胍片，应立即启用胰岛素治
疗。推荐人群2：超重或肥胖的T2DM超重或肥胖T2DM患者IR更明显；吡格列酮二甲双胍片可更好地改善IR和胰岛功能，降低HbA1c
和FPG；吡格列酮二甲双胍片有利于减少体重的增加[1-2]。[1]EinhormD,RendellM,Rosenzweig
J,etal.ClinTher,2000,22:1395-1409.[2]CharbonnelB,Schernthane
rG,BrunettiP,etal.Diabetologia,2005,48:1093-1104.推荐人群3：合并血脂异常
的T2DM吡格列酮二甲双胍片对于合并血脂异常的T2DM患者：有效控制血糖有效改善血脂作用（独立于降糖之外）推荐人群4：合并高血压的
T2DM吡格列酮二甲双胍片改善IR；降低血糖同时有效改善血压；进一步减少心血管危险因素；降低并发症风险。吡格列酮二甲双胍片助力血压
达标收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)治疗前后血压降低幅度CONFIDENCE研究：吡格列酮
单药改善血压状况，中国23个省份的25家大学附属医院进行的一项为期48周的研究，共纳入416例新诊断T2DM患者。Meta分析：二
甲双胍治疗对非糖尿病患者血压的影响，纳入28个研究，共4113例患者。ZhouL,etal.JHypertens.2
017,35(1):18-26.XuW,etal.JInternMed.2015,277(1):137-150
.推荐人群5：单纯性NAFLD患者和PCOS患者对单纯性NAFLD患者，吡格列酮二甲双胍片可改善IR，降低ALT水平，对改善肝脏炎
症和纤维化有积极作用；存在明显的肝损害（血清转氨酶大于3倍以上正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等非单纯性的NAFLD患者禁
用吡格列酮二甲双胍片；吡格列酮二甲双胍片改善IR，降低血清胰岛素水平、雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者多毛症，诱导排卵
，是临床治疗的一种有效手段。PCOS二甲双胍治疗NAFLD/NASH相关研究WorldJHepatol.2014Apr2
7;6(4):199-206吡格列酮可改善晚期肝纤维化及非酒精性脂肪肝炎MussoG,etal.NEnglJMed
,JAMAInternMed.2017Feb27.二甲双胍治疗PCOS基础上加用吡格列酮疗效显著多项研究表明二甲双
胍基础上加用吡格列酮治疗PCOS：有效降低空腹血糖/胰岛素、降低雄激素水平、升高SHBG；多毛症、月经周期及受孕率均有改善Glue
ckCJ,etal.HumReprod.2003;18(8):1618-25.推荐意见推荐证据老年人群特殊人群用药推
荐人群吡格列酮二甲双胍片起始治疗建议从小剂量开始；根据个性化治疗目标和方案，逐步调整合适剂量控制血糖；吡格列酮二甲双胍片不引起低血
糖，老年患者应用安全性较高。老年的糖尿病患者治疗应该遵循个体化治疗原则；控糖同时更应规避或减少不良反应的发生；吡格列酮二甲双胍片单
独应用时不会引起低血糖，带来更多获益。推荐级别：A超重和肥胖的T2DM合并血脂异常的T2DM合并高血压的T2DM治疗NAFLD和P
COS的作用推荐人群小结新诊断T2DM起始治疗吡格列酮二甲双胍片不引起低血糖，老年患者应用安全性较高吡格列酮二甲双胍复方制剂临
床应用专家建议2剂量和临床疗效推荐人群安全性心血管获益安全性肝功能肾功能肾小球滤过率eGFR≥60ml/(min·1.73m2)时
无需调整吡格列酮二甲双胍片剂量；eGFR45-60ml/(min·1.73m2)时减量；eGFR<45ml/(min·1.73m2
)时禁用。肝酶水平轻度升高（ALT1-2.5倍参考值上限），可正常应用吡格列酮二甲双胍片，定期监测肝酶。伴有乙型病毒性肝炎、肝硬化
等活动性肝病时禁用。2012年ADA“吡格列酮未增加膀胱癌发生风险，吡格列酮的膀胱癌风险与胰岛素相当”安全性2014年100万余人
数据研究“吡格列酮和罗格列酮与膀胱癌无关”无膀胱癌风险2015年KPNC研究“在使用过吡格列酮的患者中，膀胱癌的罹患风险并未明显
增加”2017年AACE/ACE“吡格列酮的膀胱癌风险已经在很大程度上被否定”吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议2剂量和临床
疗效推荐人群安全性心血管获益心血管获益降低T2DM患者心血管风险，减少全因死亡、心梗、中风等大血管事件间接减少动脉粥样硬化心血管（
ASCVD）危险因素延缓动脉粥样硬化进展直接抗氧化应激B：推荐，有较好证据，能改善健康结局，利大于弊。2007PROactive2
0072013PROactive20132017Meta分析吡格列酮心血管获益——近十年循证证据2015JDDM2008PERI
SCOPE2017Pan-EUROPEAN历时18个月吡格列酮可更好预防动脉粥样硬化2016IRIS历时6年历时4.8年历时≥1
年历时2.7年吡格列酮显著降低T2DM患者新发心血管疾病风险历时2.7年历时3年随访历时6年吡格列酮可减少卒中后心脑血管事件的再发
率吡格列酮治疗可降低T2DM患者主要不良心血管事件发生风险吡格列酮显著降低全因死亡风险达33%随访继续使用吡格列酮者大血管事件低于
停用TZD者吡格列酮显著降低全因死亡风险达33%吡格列酮降低心血管疾病风险1.ErdmnanE,etal.VascHea
lthRiskManag.2007,3(4):355-370.2.NissenSE,etal.JAMA.2008A
pr2;299(13):1561-1573.3.ErdmnanE,etal.DiabetesDeasMetab.2
013.4.YokoyamaH,etal.DiabetesResClinPract.2015Sep,109(3):
485-492.5.WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-133
1.6.HelenS,etal.BMJOpenDiabetesResCare.2017,5(1):e000364.7
.LiaoHW,etal.BMJOpen.2017,7(1):e013927.吡格列酮二甲双胍的用药地位3指南推荐使用
时机指南推荐——《中国2型糖尿病防治指南》推荐单独使用二甲双胍质量血糖仍未达标的，加用TZDs作为首选联合治疗方案之一指南推荐——
2017版AACE/ACE指南推荐当HbA1c≥7.5%，且无糖尿病明显症状时，推荐在二甲双胍的基础上加用TZDs、磺脲类等其他O
ADs。指南推荐——2017版ADA指南推荐当二甲双胍单药治疗3个月后HbA1c仍未达标时，加用吡格列酮作为首选治疗方案之一；对H
bA1c>9.0%的患者，初始可考虑联合用药以更快达标。使用时机二甲双胍单药治疗血糖未达标吡格列酮二甲双胍复方制剂新诊断T2DM患
者，当HbA1c为7.5%-9.0%当HbA1c为≥9.0%时，可与其他OADs联合总结吡格列酮二甲双胍片作为二者的固定复方制剂
，具有经济方便的优点，同时强效持久降糖，具有心血管获益，并提高了患者的用药依从性，是OADs联合治疗的首选方案之一感谢聆听！
近年来，2型糖尿病的药物名单发生了较大的变迁，除二甲双胍始终保持其一线治疗的位置岿然不动外，二线药物的选择从磺脲类药物一家独大，到目前的七大类降糖药物百花齐放，且各类药物的优势似乎旗鼓相当。至今，鲜少有大规模的临床头对头研究对这些降糖药物进行直接比较，因此TOSCA.IT研究可以说是意义重大。这张幻灯展示的是在二甲双胍的基础上加用吡格列酮治疗是否获益的review。2003年Glueck研究团队进行了一个纳入13名PCOS患者的小型研究，在控制饮食和二甲双胍治疗基础上加用吡格列酮治疗，治疗后空腹血糖改善、胰岛素敏感性增加、脱氢表雄酮和性激素结合球蛋白指标改善提示雄激素水平降低，月经规律较前明显改善，此外血脂还得到改善，HDL水平增高。而2007年Ibaoze的研究团队为期6个月的研究以及2008年Ota研究团队为期32周的研究同样提示加用吡格列酮治疗后获益良多。总之，生活防治改善、二甲双胍治疗基础上加用吡格列酮治疗，有效IR，改善空腹血糖、降低雄激素水平、升高SHBG；多毛症、月经周期及受孕率均有改善。DHEAS：脱氢表雄酮SHBG：性激素结合球蛋白 |
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