肥胖患者中的氧化应激：盐皮质激素受体的作用QPHQ2018.11.19全球成人肥胖患病率高，形势严峻2013年流行病学调查，年龄≥20岁男性
患病率,%无可用数据0–55–1010–1515–2020–3030–4040–5050–100肥胖定义为BMI≥30kg/m
2TheGBD2013ObesityCollaboration,Lancet.2014Aug30;384(994
5):766–781.全球成人肥胖患病率高，形势严峻2013年流行病学调查，年龄≥20岁女性患病率,%无可用数据0–55–10
10–1515–2020–3030–4040–5050–100肥胖定义为BMI≥30kg/m2TheGBD2013Obes
ityCollaboration,Lancet.2014Aug30;384(9945):766–781.随着BMI的
升高，肥胖相关合并症患病率逐渐升高NHANESIII调查，年龄≥25岁人群BMI<25kg/m225kg/m2≤BMI<30kg
/m230kg/m2≤BMI<35kg/m2患病率(%)35kg/m2≤BMI<40kg/m2BMI≥40kg/m2冠心病高血压2
型糖尿病血脂异常图表呈现数据来自女性亚人群；BMI，体质指数；NHANES，美国国家健康与营养调查Mustetal.JA
MA.1999Oct27;282(16):1523-9.肥胖引起代谢综合征的原罪——氧化应激？外周细胞ROS胰岛β细胞ROS
，活性氧自由基Furukawaetal.,JClinInvest.2004Dec15;114(12):1752
–1761.WilliamSetal.,AntioxidRedoxSignal.2010Feb15;12(4
):537–577盐皮质激素受体(MR)的重要作用?肥胖患者和肥胖小鼠的脂肪组织中MR均为过表达应用MR受体拮抗剂显著改善肥胖小
鼠的代谢状况MR对氧化应激是否有影响？ClaraLefrancetal.,JournalofEndocrinology
(2018)238,R143–R159ROS的产生与清除ROS的产生内源性：线粒体(NADPH氧化酶，NOX)外源性：紫外线
、重金属、毒素等ROS的清除过氧化氢酶超氧化物歧化酶(SOD)硫氧还蛋白还原酶……ROS的产生>ROS的清除氧化应激ROS，活性氧
自由基ClaraLefrancetal.,JournalofEndocrinology(2018)238,R14
3–R159激动MR显著增加大鼠平滑肌细胞NOX活性成年雄性Wistar-Kyoto大鼠平滑肌细胞中加入MR激动剂(醛固酮)后用小
剂量光泽精化学发光法检测NAPDH氧化酶(NOX)的活性MR，盐皮质激素受体；NOX，NADPH氧化酶CalleraGEet
al.,Hypertension.2005Apr;45(4):773-9.拮抗MR显著逆转肥胖小鼠的NOX亚基过表达7周大的
雄性B6.V-Lepob/J(ob/ob)肥胖小鼠(n=11)、BKS.Cg-m+/+Leprdb/J(db/db)肥胖小鼠(
n=12)、C57BL/6J对照组瘦小鼠(n=11)、db/m+杂合子小鼠(n=12)分别随机分为两组，一组进行常规饲料喂养(C组
)，另一组饲料中加入MR拮抗剂依普利酮(1mg/g饲料)(E组)，喂养3周后检测小鼠的氧化应激相关基因的表达MR，盐皮质激素受体；
NOX，NADPH氧化酶HirataAetal.,CardiovascRes.2009Oct1;84(1):164
-72.拮抗MR显著逆转肥胖小鼠的抗氧化酶表达降低7周大的雄性B6.V-Lepob/J(ob/ob)肥胖小鼠(n=11)、BKS
.Cg-m+/+Leprdb/J(db/db)肥胖小鼠(n=12)、C57BL/6J对照组瘦小鼠(n=11)、db/m+杂合子小
鼠(n=12)分别随机分为两组，一组进行常规饲料喂养(C组)，另一组饲料中加入MR拮抗剂依普利酮(1mg/g饲料)(E组)，喂养3
周后检测小鼠的氧化应激相关基因的表达MR，盐皮质激素受体HirataAetal.,CardiovascRes.2009
Oct1;84(1):164-72.拮抗MR显著改善肥胖小鼠代谢指标MR，盐皮质激素受体HirataAetal.,Ca
rdiovascRes.2009Oct1;84(1):164-72.脂肪组织中糖皮质激素和醛固酮均可激活MRZennaro
MCetal.,TrendsEndocrinolMetab.?2009Nov;20(9):444-51.MR激活诱
导前脂肪细胞分化，促进脂肪细胞增加ZennaroMCetal.,TrendsEndocrinolMetab.?2009
Nov;20(9):444-51.总结氧化应激是肥胖导致代谢异常的关键机制基础研究显示，拮抗MR抑制NADPH氧化酶的活性，减
少p22亚基的表达，同时拮抗MR显著提高抗氧化酶表达MR的激活促进脂肪细胞堆积MR是治疗肥胖的可能靶点谢谢！我们都知道，肥胖是一个
严重的问题，根据2013年的全球流行病学调查结果，我们可以看到不管是在男性还是在女性的人群中，全球肥胖的患病率是比较高的，在多个国
家这个患病率甚至超过了50%那么为什么我们要去关注肥胖呢？不仅仅是美观的问题，肥胖和很多的疾病的发生是密切相关的，我们可以看到，随
着BMI的升高，人群中的血脂异常、高血压、T2DM的患病率也是升高的，形成代谢综合征，而代谢综合征又是冠心病的重要危险因素，可能导
致非常严重的后果，所以实际上我们去治疗肥胖非常重要的一部分是为了改善代谢那么究竟为什么肥胖会引起代谢综合征呢？这个问题非常重要，因
为如果我们能找到肥胖和代谢综合征之间的桥梁机制，那也许是重要的治疗靶点，我们不需要治疗肥胖本身，而只是把它和代谢综合征之间的纽带剪
断就可以获益。这个纽带是什么呢？目前认为肥胖引起代谢综合征的机制主要是通过氧化应激。目前认为脂肪组织堆积后会产生氧自由基，活性氧自
由基也就是ROS产生之后会对全身组织器官和局部的脂肪组织都产生损害，ROS通过血液运送至全身一方面会对肌肉等外周组织细胞产生损害，
另一方面也会对胰岛产生损害，如何损害的呢？我们简单来看一下，正常情况下，外周细胞上有胰岛素受体，胰岛素跟受体结合之后，下游的酪氨酸
会磷酸化，并进一步激活Akt，引起GLUT-4向细胞膜的转位，才能让葡萄糖顺利的进入细胞内；而在ROS作用下，色氨酸激酶被激活，对
胰岛素受体亚基上的色氨酸进行磷酸化，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，从而使胰岛素不能正常发挥作用；而在胰岛素B细胞中，ROS也同样起到重
要作用，正常情况下葡萄糖进入胰岛B细胞之后，进行磷酸化形成丙酮酸并进一步进入线粒体进行三羧酸循环，产生ATP进而激活离子通道，促进
胰岛素的释放，而在ROS的作用下，产生ATP的过程被抑制，从而使胰岛B细胞不能正常的释放胰岛素，所以ROS对全身组织器官都起到重要
作用，并且是肥胖引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的重要机制。而另一方面，脂肪组织中的ROS也会促进局部的脂肪细胞分泌脂肪因子，造成脂
肪因子失衡，也会对全身的代谢产生有害作用。所以从这方面来看，似乎氧化应激是肥胖引起代谢综合征的重要因素。但氧化应激又是怎么产生的呢
？氧化应激的上游又是由谁调控的呢？这就是我们今天要讨论的重点内容，我们要提到盐皮质激素受体。盐皮质激素受体（MR）也就是醛固酮受体
，在最近的二十年来才被研究的比较多的一个受体，一方面有研究发现肥胖患者和肥胖小鼠的脂肪组织中MR都是过表达的，另一方面拮抗MR受体
能看到肥胖小鼠代谢状况的显著改善，所以看起来似乎MR也是肥胖和代谢综合征之间联系的一个可能的关键点，那MR跟氧化应激有没有什么关系
呢？在探索MR与氧化应激的关系之前，我们先来看看氧化应激是什么回事先看一下活性氧自由基（ROS）在体内的平衡。ROS是非常活跃的分
子，参与到很多的细胞信号通路中比如细胞的增殖、分化、凋亡等等。它的产生分为内源性和外源性，内源性的主要来自于线粒体，氧分子在多种酶
比如NOX也就是NADPH氧化酶的作用下通过电子传递而产生ROS，外源性来源主要是紫外线、重金属、毒素，其中内源性的是ROS的主要
来源；除了产生之外，也有清除的机制，比如我们非常熟悉的过氧化氢酶、SOD，在这些酶的作用下ROS被消除。在生理情况下，脂肪细胞中R
OS的产生和清除是平衡的状态，发挥生理作用；而当ROS的产生多于清除的时候，就产生了不平衡，也就是我们所说的氧化应激。所以不论是增
加ROS的产生还是减少ROS的清除，都可能造成ROS的不平衡和氧化应激。那么MR对氧化应激又有怎样的影响呢？这是一项体外研究，在成
年雄性大鼠的平滑肌细胞中加入了MR激动剂也就是醛固酮之后，检测NADPH氧化酶的活性，结果我们可以看到，加入激动MR受体之后，大鼠
平滑肌细胞的NOX活性明显提高，而后续再加入PP2或者依普利酮之后，NOX的活性降至正常，所以从这个体外研究里我们可以发现激动盐皮
质激素受体能显著提高NOX活性，说明MR的激动可能增加ROS的产生，增加氧化应激另外在动物实验中，也有重要的证据。这个动物实验选取
了7周大的雄性ob/ob小鼠，db/db小鼠，正常对照的瘦小鼠以及有一半db基因的杂合子小鼠，这种杂合小鼠表型是正常的，所以它其实
是db/db小鼠的对照组。每种小鼠都随机分成两组，一组进行普通饲料喂养，也就是C组，另一组在饲料里加了依普利酮，MR拮抗剂，喂养3
周之后对NOX也就是NADPH氧化酶的亚基p22，p47也包括对NOX亚基进行调控的分子包括PU.1的mRNA进行检测，结果我们可
以发现不论是在ob/ob还是db/db小鼠中，喂正常饲料的对照组这几个分子的表达都是增加的，而黑色的柱子也就是在饲料中加了依普利酮
的能显著的降低这几种分子的表达，所以拮抗MR能显著逆转肥胖小鼠的NOX亚基过表达，减少ROS的来源同样，在这个研究中，也对清除氧自
由基的几种酶的表达进行了检测，比如过氧化氢酶、铜锌SOD等，同样的，我们发现在肥胖小鼠中，正常饲料喂养的对照组抗氧化酶的表达都是降
低的，而喂养含有依普利酮的饲料的小鼠抗氧化酶的表达恢复正常，所以这两个结果告诉我们，肥胖小鼠本身它的促进ROS产生的酶的各种亚基表
达是增加的，抗氧化酶的表达是降低的，而加用依普利酮能显著逆转这两种情况，减少NOX亚基的过表达，同时能增加抗氧化酶的表达，使之趋于
正常，也提示MR位于氧化应激的上游，那么它是不是肥胖导致代谢综合征的关键步骤呢？我们也能看到结果，肥胖小鼠的HOMA-IR和血中的
甘油三酯是高于正常小鼠的，而加了依普利酮组HOMA-IR和血脂是显著低于喂正常饲料的小鼠的，并趋于正常；而在血糖方面也能起到降低血
糖的作用，提示拮抗MR确实可以改善肥胖小鼠的代谢指标，MR可能是氧化应激上游的肥胖导致代谢综合征的重要机制，也可能是重要的治疗靶点
但是仅仅用药物切断肥胖和代谢综合征之间的关联就可以了吗?当然不是，因为改善代谢综合征只是治疗肥胖的目的之一，肥胖还跟很多疾病是相关
的，比如一个最直观的，关节炎。但是不用担心，因为MR对于脂肪细胞的增殖也有作用。我们都知道，糖皮质激素实际上是有盐皮质激素的作用的
，只不过在我们的体内大部分的组织中，存在一种11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(β-HSD2)，会将氢化可的松变成可的松，从而不能跟盐皮
质激素受体结合而发挥盐皮质激素的作用；但是在脂肪组织中，11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅱ型(β-HSD2)活性大大减弱，所以氢化可的松可
以激活MR受体，同时在肥胖患者中，MR又是过表达的，所以过表达的MR可以同时被糖皮质激素和盐皮质激素激活而MR激活之后，糖皮质激素
和盐皮质激素会一起作用于糖皮质激素受体和盐皮质激素受体，通过激活CEBPdelta和beta，从而促进前脂肪细胞增殖分化为脂肪细胞，进一步造成脂肪的堆积，所以从MR切断这个恶性循环其实也是非常重要的，因此从这个方面看来，MR也是非常有前景的一个治疗靶点。所以总的来说，虽然关于MR研究的还并不透彻，还有很多待解决的问题，但是从现有的研究里我们可以看到，氧化应激使肥胖导致代谢综合征的关键机制，而拮抗MR能减少ROS的产生，增加氧自由基的清除，从而减少氧化应激，所以拮抗MR可能能阻断肥胖和代谢综合征之间的链接；同时MR的激活也促进脂肪细胞的增殖和分化，造成脂肪组织的堆积，所以拮抗MR可能也是治疗肥胖的一个重要的靶点 |
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