安达唐5个改变看得见 -胰岛素患者的守护

安达唐?“5个1”改变看得见——胰岛素患者的守护1.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2
011Apr;13(4):357-652.JiL,etal.ClinTher.2014Jan1;36(1):84-100
3.RRHenry.IntJClinPract.2012;66(5):446-4564.KosiborodM,et
al.Circulation.2017Jul18;136(3):249-2595.BirkelandKI,etal.
LancetDiabetesEndocrinol.2017Sep;5(9):709-717安达唐?未获得治疗肥胖或高血压的
适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点审批编码CN-21581，过期日期2020-11-23仅供医疗卫生专业人士参考目录
e第三部分第一部分第二部分胰岛素联合口服降糖药治疗的必要性安达唐?如何成为胰岛素治疗患者的守护安达唐?—胰岛素治疗患者的守护随着T
2DM进展，很多T2DM需要外源性胰岛素的补充治疗糖尿病前期(IFG，IGT)糖尿病300250胰岛素抵抗200相对功能(%)1
50胰岛素水平100500β细胞不断衰竭400餐后血糖350300250空腹血糖血糖(mg/dL)20015010050-15-1
0-5051015202530糖尿病病史(年)TobinGS,etal.IntJClinPract.2012Dec;6
6(12):1147-57.胰岛素的治疗显著增加了低血糖发生率，可能会增加心血管事件、死亡等风险与口服降糖药治疗相比发生低血糖的
患者与未发生低血糖的患者相比，单纯胰岛素治疗的低血糖发生率显著增加心血管事件风险增加2.09倍，全因住院风险增加2.51倍，死
亡风险增加2.48倍低血糖发生率(%)倍数一项横断面研究，纳入中国9个城市的T2DM患者，接受单纯口服降糖药(n=1077)和单纯
胰岛素治疗(n=292)至少6个月，由医生收集患者的临床特征、HbA1c水平和低血糖发生率。旨在探讨中国T2DM患者采用单纯口服降
糖药和单纯胰岛素治疗的低血糖发生率差异一项前瞻性研究，纳入1998~2009年台湾国家卫生研究院公布的国民健康保险研究资料库中77
,611例新诊断2型糖尿病患者，观察低血糖与心血管、全因住院及死亡风险的关系总体低血糖夜间低血糖严重低血糖心血管事件风险全因住院风
险死亡风险1、ChenY,etal.DiabetesTher.2015Jun;6(2):197-211.2、HsuP
F,etal.DiabetesCare2013Apr;36(4):894-900胰岛素的治疗体重明显增加，体重增加是心
血管事件的危险因素BMI每升高1kg/m2，心梗、卒中、心衰、静脉血栓和房颤等心血管风险都有不同程度的增加在10年随访期间，胰岛素
组患者体重增加了4.0kg(P＜0.0001)，高于氯磺丙脲组（增加达2.6kg，P＜0.001)，格列苯脲组（1.7kg，P＜0
.001)8%BMI每升高1kg/m2，相应心血管事件风险增加的比例6%5%4%体重改变(kg)3%常规治疗组氯磺丙脲组一项为期2
0年的随机对照、干预性研究，共纳入4209例新诊断2型糖尿病患者。3867例患者接受强化治疗或常规治疗，随机分为两组：磺脲类(氯磺
丙脲，格列本脲或格列吡嗪)或胰岛素强化治疗组(n=2729)，传统饮食控制组(n=1138)；另有342例患者因超重接受二甲双胍强
化治疗；评价采用磺脲类或胰岛素强化血糖控制与常规血糖控制相比，对2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症的风险的影响胰岛素组n=154
02，随访20年，评估肥胖对心血管疾病风险的长期影响格列苯脲组治疗时间(年)1.Lancet.1998Sep12;352(91
31):837-53.2、MurphyNF.EurHeartJ.2006Jan;27(1):96-106.Impac
tofglucose-loweringdrugsoncardiovasculardiseaseintype2d
iabetes在正常血糖耐受的人群中，胰岛素注射会增加空腹血浆胰岛素，导致胰岛素抵抗胰岛素的治疗过程会伴有胰岛素抵抗、高胰岛素血症
的问题使用胰岛素治疗的患者在血糖达标同时，导致高胰岛素血症胰岛素注射可增加空腹胰岛素水平，导致胰岛素抵抗游离胰岛素(p
M)10例非糖尿病患者和10例T2DM接受OHA血糖控制不佳的患者，接受口服降糖药物或2次或4次胰岛素治疗。P<0.01，
对照组与给药组相比；P<0.001，对照组与给药组相比,OHA：口服降糖药；对照组：10例非糖尿病患者1.Ferranni
niEetal.EurHeartJ.2015Sep7;36(34):2288-96.2.Lindstr?mT
H,etal.DiabetesCare.1992Jan;15(1):27-34.胰岛素抵抗/高胰岛素血症促进心血管疾病
发展胰岛素抵抗高胰岛素血症AMPK活性1心肌细胞内皮细胞血管平滑肌细胞NF-κB信号通路受阻增加炎症反应3eNOS
磷酸化减少，影响内皮细胞功能3促进血管平滑肌细胞增殖3mTOR抑制作用减弱，抑制心肌细胞凋亡的作用受损2心血管疾
病1.CoughlanKA,etal.JEndocrinolDiabetesObes.2013Jul-Sep;
1(1):1008.2.LeeJY,etal.JNeuralTransm.2009Jan;116(1):33-4
0.3ShirwanyNA,etal.ActaPharmacolSin.2010Sep;31(9):1075-84
.单纯胰岛素治疗，患者的血糖达标率仍不理想FINE亚洲研究1中国ORBIT研究2HbA1c<7%的患者比例HbA1c<7%的患者比
例33.7%35.9%40.8%6个月随访6个月随访3个月随访为期6个月的中国前瞻性观察性注册研究、旨在评价真实世界二级或三级医院
引入基础胰岛素后治疗安全性和血糖控制情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1c≥7%)的T
2DM患者(n=18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。基础胰岛素的使用类型由医生判断多国的前瞻性观察研究，入组人群
为亚洲既往未使用过胰岛素治疗且口服降糖药物控制不佳(HbA1c≥8%)的T2DM患者，研究的目的是评估使用基础胰岛素治疗的疗效1.
Shih-TzerTSAI,etal.JournalofDiabetes.2011,3:208-216.2.Ji
L,etal.DiabetesObesMetab.2017Jun;19(6):822-830.胰岛素联合口服降糖药是十
分有必要的我国3成糖尿病患者使用胰岛素+口服药治疗1《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识》2推荐采用胰岛素/口服降糖药联合
方案，以增加降糖疗效，同时减少低血糖和体重增加的不良反应1.JiLN,etal.BMCPublicHealth.2013
Jun21;13:602.2.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2013;29(1):1-6.目录T第三部分第一部
分第二部分安达唐?如何成为胰岛素治疗患者的守护胰岛素联合口服降糖药治疗的必要性安达唐?—胰岛素治疗患者的守护胰岛素和不同口服药联合
治疗，发挥疗效同时也面临诸多挑战胰岛素纠正参考文献α-糖苷酶抑制剂磺脲类DPP-4抑制剂低血糖————体重————胃肠道反应中度—
———心血管事件的安全性（对心血管的影响）ASCVD——————充血性心力衰竭有潜在风险GarberAJ,etal.E
ndocrPract.2018Feb;23(2):207-238.安达唐?(达格列净dapagliflozin)联合胰岛素
治疗适应症正式获批！纠正：阿卡波糖有联合胰岛素适应症SGLT2iAGISUDPP-4i安达唐?恩格列净1卡格列净2阿卡波糖3伏格列
波糖4维格列汀5沙格列汀西格列汀6与胰岛素联用适应症√××√√×√√√1.恩格列净说明书.2.卡格列净说明书.3.阿卡波糖说明
书.4.国家药监局公布第五批化学药品说明书.5.维格列汀说明书.6.西格列汀说明书安达唐?+胰岛素，书写中国T2DM联合治疗“新
“时代，“5个1”改变看得见！研究牵头专家：杨文英教授旨在评估达格列净在胰岛素±口服降糖药物治疗的控制不佳T2DM患者中的疗效和
安全性82%的中国人群研究设计272例接受胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者主要终点：24周后HbA1c自基线的变
化入组标准：年龄≥18岁7.5%≤HbA1c≤11.0%胰岛素稳定剂量治疗(≥8周，≥20IU/日)BMI≤45kg/m2达格
列净10mg/d+胰岛素，N=139次要终点：24周后FPG、体重的变化、胰岛素日剂量0周24周安慰剂+胰岛素，N=133Yan
gW,etal.JDiabetes.2018Jul;10(7):589-599守护的第1天，快速排糖近70g安达唐?
治疗1天，快速排糖近70g相当于每日排出约280大卡热量安达唐?独特非胰岛素依赖机制减少肾脏葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄累计尿中葡萄
糖排泄量(g/天)1天1.VivianEM.DrugsContext.2014Dec19;32122642.K
asichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Apr;13(4):357-65.
守护的第1周，进一步降低FPG，快速控制血糖胰岛素+安达唐?显著降低胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的亚洲T2DM患者FPG近
1.5mmol/l1周降低近1.5mmol/l1周1.5mmol≈28mg/dl/18杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与，进行
为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入272例接受胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，其中82%为中国患者。
在现有治疗基础上，将纳入患者以1:1随机分组分别添加安慰剂(n=133)或达格列净(n=139)治疗，治疗24周观察两组患者的疗效
和安全性指标YangW,etal.JDiabetes.2018Jul;10(7):589-599..守护的第1个月
，进一步降低FPG、PPG，全面控制血糖胰岛素+安达唐?治疗4周，降低FPG约1.7mmol/l1胰岛素+安达唐?，治疗12周，
降低PPG约2.9mmol/l22h-PPG达格列净10mg安慰剂2h-PPG自基线的变化(mmol/l)1月1.7mmol
≈30.62mg/dl/18杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与1，进行为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入272例接受胰岛
素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，其中82%为中国患者。在现有治疗基础上，将纳入患者以1:1随机分组分别添加安慰剂(
n=133)或达格列净(n=139)治疗，治疗24周观察两组患者的疗效和安全性指标一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究2，纳
入71例T2DM患者，试验在基线胰岛素用量降低50%的情况下，按照1:1:1的比例将研究对象随机分为安慰剂+胰岛素组，达格列净10
mg+胰岛素组，达格列净20mg+胰岛素组，评估治疗12周，FPG、PPG自基线的变化1.YangW,etal.JDi
abetes.2018Jul;10(7):589-599.2.WildingJP,etal.DiabetesCare.
2009Sep;32(9)_1656-62守护的第1季，进一步降低HbA1c，强效控糖胰岛素+安达唐?显著降低胰岛素±口服降糖
药物治疗血糖控制不佳的亚洲T2DM患者HbA1c近0.9%1季降低近0.9mmol/l1季杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与，进行
为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入272例接受胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，其中82%为中国患者。
在现有治疗基础上，将纳入患者以1:1随机分组分别添加安慰剂(n=133)或达格列净(n=139)治疗，治疗24周观察两组患者的疗效
和安全性指标YangW,etal.JDiabetes.2018Jul;10(7):589-599..胰岛素+安达唐
?治疗，减少每日胰岛素用量胰岛素+安达唐?治疗，显著减少每日胰岛素用量，此趋势可持续至104周，安达唐?治疗每日可减少19.2IU
胰岛素剂量安达唐10mg+胰岛素安慰剂+胰岛素2420104周24周18.31612平均日胰岛素剂量的变化(IU)819.2
IU40-4-0.9LT期2ST期LT期1-80481216202432404852657891104研究周数
P<0.0001vs安慰剂24周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床Ⅲ期研究，旨在评估达格列净对于高剂量胰岛素治疗血管控制
不佳T2DM患者的有效性和安全性，纳入638例18-80岁，接受胰岛素(≥30U/d)治疗血糖控制不佳(HbA1c7.5-10.5
%)的T2DM患者，在原治疗基础上随机接受达格列2.5、5、10mg/d或安慰剂治疗WildingJP,etal.Dia
betesObesMetab2014;16:124–136守护的第1季，显著降低体重，减重优势明显胰岛素+安达唐?治疗显著减
重，并持续维持6与其他降糖药物相比，减重优势明显，显著降低体重，并持续维持SU4AGI4DPP-4i5DAPA1,2,30.4-1
.9体重自基线的变化(kg)研究周期(周)12244810412-144(7项研究）8-144(8项研究）26基线体重(kg)10
3.494.594.694.6————86.71季一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究1，纳入71例T2DM患者，试验在
基线胰岛素用量降低50%的情况下，按照1:1:1的比例将研究对象随机分为安慰剂+胰岛素组，达格列净10mg+胰岛素组，达格列净20
mg+胰岛素组，评估治疗12周，FPG、PPG自基线的变化一项为期24周+24周延伸期、随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照的临床
试验2，纳入胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者808例，评估达格列净用于胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM的疗效和安全性,来自上述研究的
患者在完成48周治疗后，继续56周的延伸试验3,评估达格列净对HbA1c、空腹血糖、胰岛素用量、体重和尿糖排泄的作用是否维持至10
4周大型Review研究综述4，纳入37项RCT，涉及3227例患者，评价胰岛素单药治疗和口服药联合胰岛素的疗效和安全性一项为期
26周、随机、双盲、安慰剂对照试验5，纳入390例接受胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，评估阿格列汀联合胰岛素治
疗的疗效和安全性安达唐?未获得治疗肥胖或高血压的适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点WildingJP,etal.
DiabetesCare.2009Sep;32(9)_1656-62.2.WildingJP,etal.Ann
InternMed.2012Mar20;156(6)405-15.3.WildingJP,etal.Diabet
esObesMetab.2014Feb;16(2)124-364.VosRC,etal.CochraneDatab
aseSystRev.2016Sep18;9_CD006992.5.RosenstockJ,etal.Diab
etesObesMetab.2009Dec;11(12):1145-52.6.YangW,etal.JDiab
etes.2018Jul;10(7):589-599..患者安心的守护，低血糖风险低，使用更加安心胰岛素联合安达唐?治疗不增
加低血糖的发生2018ADA指南1达格列净10mg安慰剂指南明确指出部分SGLT2i的低血糖风险为“无”。低血糖事件定义为：血糖
水平＜54mg/dL(<3mmol/L)需要第三方协助杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与，进行为期24周、随机、双盲、安慰
剂对照试验，纳入272例接受胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的T2DM患者，其中82%为中国患者。在现有治疗基础上，将纳入患者
以1:1随机分组分别添加安慰剂(n=133)或达格列净(n=139)治疗，治疗24周观察两组患者的疗效和安全性指标1.Diabet
esCare2018;41(Suppl.1):S1–S1522.YangW,etal.JDiabetes.2
018Jul;10(7):589-599..相比DPP-4i，胰岛素+安达唐?治疗更具药物经济学优势国家对比药物QALYs增加
增量成本ICER是否具有药物经济学优势安达唐?1,2西班牙vs.Insulin0.6981508欧元2159欧元√vs.I
nuslin+DPP4i0.168-51欧元荷兰vs.Insulin0.4172293欧元5502欧元√健康产出指标为质量调整生
命年(QALY)，研究结果均显示：胰岛素联合安达唐?治疗健康产出值高于对照组成本-效果长期评价结果显示：胰岛素联合安达唐?组的I
CER均低于各研究中的意愿支付阈值健康产出指标为质量调整生命年(QALY)，QALY：质量调整生命年，是一种广泛应用的健康改善的测
量方法，用于指导医疗资源配置的决策；ICER：增加的成本效益比，即与对照药相比，试验药每多获得一个QALY所需要的成本西班牙ICE
R阈值为20000欧元，荷兰ICER阈值为10000欧元1.Sánchez-CovisaJ,etal.ValueHeal
th.2014Nov;17(7):A350.2.vanHaalenHG,etal.ClinDrugInvesti
g.2014Feb;34(2):135-46.全身胰岛素抵抗减轻SGLT2i保护β细胞功能，改善胰岛素抵抗的机制SGLT2i
可减少肾小管内葡萄糖的重吸收葡萄糖毒性↓↑尿葡萄糖排泄热量损失改善血糖控制胰岛素过度分泌减轻体重减轻肝脏脂肪组织骨骼肌保护β细
胞的功能，维持β细胞量SGLT2i可减少肾小管内葡萄糖的重吸收，改善血糖控制。葡萄糖毒性的下降可对胰腺β细胞产生多种有益的影响，包
括增加胰岛素的生物合成和分泌，增加胰岛素转录因子的表达，如MafA和PDX1，增加β细胞的增殖，以及减少β细胞的凋亡和纤维化；减轻
胰岛素的过度分泌。胰岛素分泌减少可对胰岛素靶组织产生各种有益的影响。肝脏中，β氧化和糖异生增加，脂肪生成和甘油三酯（TG）含量下降
。脂肪组织中，脂解作用增强，细胞变小，脂肪含量下降。骨骼肌中，TG含量下降，葡萄糖摄取增加。胰岛素靶组织的这些变化可减轻全身的胰岛
素抵抗。KanetoH,etal.JournalofDiabetes,2017;9,219–225.胰岛素+安达唐?治疗
降低T2DM患者血压、对血脂无不良影响，有效控制心血管风险因素胰岛素+安达唐?治疗降低血压并且，对于基线≥140mmHg患者，降压
效果更显著胰岛素+安达唐?治疗，对血脂的影响高密度脂蛋白(HDL-C)增加2h-PPGPBO+Insulin(N=49)DAPA+
Insulin(N=98)基线≥140mmHg患者基线时HDL-C水平(mmol/l)1.211.2524周血压自基线的变化(mm
Hg)104周HDL-C白自基线的变化(mmol/l)PBO+InsulinDAPA+InsulinPBO+InsulinDAPA
+Insulin一项为期104周的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入808例T2DM患者，按照1:1:1:1的比例将研究对象随机分为
安慰剂+胰岛素组，达格列净2.5mg+胰岛素组，达格列净5/10mg+胰岛素组，达格列净10mg+胰岛素组，主要终点：HbA1c自
基线的变化杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与，进行为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入272例接受胰岛素±口服降糖药物治疗
血糖控制不佳的T2DM患者，其中82%为中国患者。在现有治疗基础上，将纳入患者以1:1随机分组分别添加安慰剂(n=133)或达格列
净(n=139)治疗，治疗24周观察两组患者的疗效和安全性指标1.YangW,etal.JDiabetes.2018
Jul;10(7):589-599.2.WildingJP,etal.DiabetesObesMetab.201
4Feb;16(2)124-36.安达唐?未获得治疗高血压的适应症，血压降低是临床试验的次要终点全新机制的口服降糖药，守护患者的
一生1生JavedButler,etal.EuropeanJournalofHeartFailure(2017)
,doi:10.1002/ejhf.933既往的降糖药物心血管事件并不尽如人意…HR(95%CI)结果研究1.00(0.8
9,1.12)0.96(NA，1.16)0.98(0.88,1.09)EXAMINE(N=5380)2阿格列汀vs安
慰剂TECOS(N=14671)3西格列汀vs安慰剂SAVOR(N=16492)1沙格列汀vs安慰剂4P-MACE:C
V死亡非致死性心肌梗死，非致死性卒中,不稳定心绞痛住院3P-MACE:CV死亡,非致死性心肌梗死，非致死性卒中3P-MACE:
CV死亡,非致死性心肌梗死，非致死性卒中ACE(N=6522)4阿卡波糖vs安慰剂+CV预防治疗5P-MACE:
CV死亡非致死性心肌梗死，非致死性卒中,不稳定心绞痛住院,心衰住院0.98(0.86,1.11)TOSCA.IT(N=3,
028)5吡格列酮vs磺脲类联合二甲双胍0.96(0.74,1.26)全因死亡,非致死性心肌梗死,隐匿性心肌梗死,非致死
性卒中,急性冠心病血运重建0.94(0.84,1.06)ADVANCE(N=11,140)6HbA1c≤6.5%vsH
bA1c>6.5%(格列齐特+其他降糖药)3P-MACE:CV死亡,非致死性心肌梗死，非致死性卒中0.90(0.78,
1.04)3P-MACE:CV死亡,非致死性心肌梗死，非致死性卒中ACCORD(N=10,251)7HbA1c<6.0%
vsHbA1c7.0–7.9%(二甲双胍,磺脲,噻唑烷二酮,胰岛素)VADT(N=1791)8HbA1c–1.5
%vs标准治疗组(二甲双胍or格列美脲,罗格列酮,胰岛素)7P-MACE:CV死亡,心肌梗死,卒中,心衰,
血管疾病的外界手术,无法手术的冠状动脉疾病,,缺血性坏疽截肢0.88(0.74,1.05)0.91(0.78,1.06)D
EVOTE(N=7367)9甘精胰岛素vs德谷胰岛素3P-MACE:CV死亡,非致死性心肌梗死，非致死性卒中CI,置信区
间;CV,心血管;HbA1c,糖化血红蛋白;HR,风险比;MACE,主要不良心血管事件未给出EXAMINE研究的
下限1.SciricaB,etal.NEnglJMed2013;369:1317–1326.2.White
W,etal.NEnglJMed2013;369:1327?1335.3.GreenJB,etal.N
EnglJMed.2015Jul16;373(3)232-424.HolmanRR,etal.Lancet
DiabetesEndocrinol2017;doi:10.1016/S2213-8587(17)30318-2;5.
VaccaroO,etal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:887–897;6.A
DVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560–2572;7.T
heACCORDStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545–2559;8.Duckwo
rthW,etal.NEnglJMed2009;360:129–139;9.MarsoSP,etal.
NEnglJMed2017;377:723–732.SGLT2i的心血管安全性经RCT到RWE验证逐渐明确CVDREA
LNordic2CVDREAL11使用SGLT2i的患者全因死亡风险下降51%，心衰风险下降39%使用SGLT2i的患者MA
CE风险下降22%2019年2015年2017年2018年时间DECLARE5…EMPA-REG3CANVAS4MACE心衰住院
或CV死亡MACEHR：0.86(95%CI：0.74-0.99)P=0.04优效性MACEHR：0.86(95%CI：0
.75-0.97)P=0.02优效性MACE：心血管死亡，非致死性心梗或非致死性缺血性卒中CVDREAL1、CVDREAL
Nordic是真实世界研究①真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对结局的影响，相关结果仍需经随机对照试验证实；②
达格列净尚未获批改善心血管疾病风险的适应症1.KosiborodM,etal.Circulation.2017Jul
18;136(3):249-259.2.BirkelandKI,etal.LancetDiabetesEndo
crinol.2017Sep;5(9):709-717.3.ZinmanBetal.NEnglJMed201
5;373:2117-28.4.BruceNealetal.NEnglJMed2017;377:644-5.5
.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2018Nov10.真实世界研究显示：SGLT2i
在T2DM中的心血管安全性良好CVD-REAL30万患者真实世界研究显示：SGLT2抑制剂对于T2DM的心血管安全性良好指标样本量
风险比95%CIMACE风险4356290.78(0.69，0.87)指标样本量风险比95%CI全因死亡风险215622
0.49(0.41，0.57)心衰住院风险3090560.61(0.51，0.73)有利于其他降糖药物有利于SGLT-2抑制剂M
ACE：心血管死亡、心梗、缺血性/出血性卒中的复合终点有利于其他降糖药物有利于SGLT-2抑制剂风险比0.250.
501.002.00CVDREAL研究纳入超过30万例T2DM患者(87%既往无心血管疾
病，13%的患者具有既往CVD病史)CVDREALNORDIC研究是CVDREAL研究的亚组，纳入435,629名患者(7
9%既往无心血管疾病，21%的患者具有既往CVD病史)CVD-REAL真实世界研究显示：使用SGLT2抑制剂的患者全因死亡风险下
降51%，心衰风险下降39%，MACE下降22%风险比0.250.501.00
2.00真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对于治疗结局的影响，相关结果仍需经随机对照试验验证达格列净尚未获批改善
心血管疾病风险的适应症1.KosiborodM,etal.Circulation.2017Jul18;136(3):
249-259.2.BirkelandKI,etal.LancetDiabetesEndocrinol.20
17Sep;5(9):709-717.RWE到RCT，DECLARE证实达格列净在更广泛的人群中心血管安全性良好主要终点MAC
E心衰住院或CV死亡事件驱动性，中位随访时间4.2年伴有CV风险因素的患者纳入中国人群215人多重心血管危险因素 ≥55岁(
男性),≥60岁(女性)和≥1附加危险因素:血脂异常/高血压/吸烟WiviottSD,etal.NEnglJM
ed.2018Nov10.达格列净可安心的用于广泛的一级/二级人群中达格列净与安慰剂相比：显著减少低血糖、膀胱癌、AKI等
不良事件的发生DKA、生殖器感染不常见截肢、骨折、坏死性筋膜炎、尿路感染等不良事件没有差异，甚至事件发生率低于安慰剂达格列净N=8
574（%）安慰剂N=8569（%）P值严重不良反应34.1%36.2＜0.001因不良反应退组8.1%6.9%0.01低血糖
0.7%1.0%0.02DKA0.3%0.1%0.02截肢1.4%1.3%0.53骨折5.3%5.1%0.59急性肾损伤（AKI）
1.5%2.0%0.002低血容量的症状2.5%2.4%0.99生殖器感染0.9%0.1%＜0.001尿路感染1.5%1.6%0.
54会阴坏死性筋膜炎0.01%0.08%NS膀胱癌0.3%0.5%0.02WiviottSD,etal.NEnglJM
ed.2018Nov10.目录第三部分第一部分第二部分胰岛素联合口服降糖药治疗的必要性安达唐?如何成为胰岛素治疗患者的守护
安达唐?胰岛素治疗患者的守护安达唐?5个1”改变看得见，胰岛素患者的守护SGLT2i糖苷酶抑制剂磺脲类DPP-4i降低HbA1c1
体重2心血管事件的安全性动脉粥样硬化心血管疾病2良好低血糖2胃肠道反应2中等达格列净胰岛素1.CanadianDiabetes
AssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanJ
Diabetes.2015Aug;39(4):250-2.2.GarberAJ,etal.EndocrPra
ct.2017Feb;23(2):207-238.胰岛素+安达唐?守护使用胰岛素的患者全程治疗伴有心血管风险因素的使用胰岛素的
患者，+安达唐?，守护患者的治疗旅程体重血压合并多重CV风险因素使用胰岛素治疗的糖尿病患者血脂吸烟早发心血管疾病的家族史1.中华医
学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2013;29(1)1-6.2.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2018;10
(1):4-67总结安达唐?5个1”改变看得见——胰岛素患者的守护中国T2DM患者存在明显的胰岛素分泌不足，单纯胰岛素治疗并未
使患者血糖达标率显著提高，并且还会带来诸多问题(低血糖风险、体重增加、胰岛素抵抗等问题)安达唐?独特非胰岛素依赖机制，守护采用胰岛
素治疗的患者，全面满足临床治疗需求：胰岛素+安达唐?治疗疗效显著，进一步全面改善血糖控制胰岛素+安达唐?治疗安全性好：低血糖风险低
胰岛素+安达唐?治疗减轻患者体重胰岛素+安达唐?治疗更具经济学优势胰岛素+安达唐?治疗降低血压、对血脂无不良影响，有效控制心血管风
险因素从RWE到RCT，安达唐?不断被验证是CV安全性良好的口服降糖药，同时带给胰岛素治疗患者的更多获益简明处方和AE报告方式简明
处方[药品名称]通用名称：达格列净片商品名称：安达唐?/FORXIGA?[适应症]用于2型糖尿病成人患者。单药
治疗，可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮
食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控
制。[用法用量]推荐起始剂量为5mg,每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加
至10mg每日一次。详见说明书。肾功能不全患者建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况，并在此后定期评估。eGFR低于60mL/mi
n/1.73m2的患者不推荐使用本品治疗。轻度肾功能不全患者(eGFR≥60mL/min/1.73m2)无需调整剂量。详见说明
书。对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人
群使用本品的获益风险(详见药代动力学)。【不良反应】常见的不良反应（5%或更高发病率）是女性生殖器真菌感染、鼻咽炎和尿路感染详见
说明书?[禁忌]对本品有严重超敏反应史者禁用(参见不良反应)。重度肾损害(eGFR低于30mL/min/1.
73m2)、终末期肾病(ESRD)或需要透析的患者禁用(参见注意事项)。[不良反应]、[注意事项]等详见说明书。AE报告方式如向
阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件：[e-mail]在线报告：h
ttps://aereporting.astrazeneca.com/免费热线：4008208116/80082081
16THANKS谢谢聆听T2DM早期至病程进展中，β细胞功能不断下降，且亚洲人群较白种人的β细胞代偿功能更差，胰岛素分泌逐渐失代偿
，但胰岛素抵抗水平相对稳定。随疾病进展血糖谱不断变化，餐后血糖异常较空腹血糖异常较早出现，随后空腹和餐后血糖不断升高。疾病特点决定
在降糖治疗过程中及时起始口服降糖药物和胰岛素治疗，当口服降糖药效果不佳或存在口服药禁忌时，胰岛素治疗可能是最主要的控制血糖措施但是
，单纯胰岛素治疗强效控糖的同时也带来诸多问题……低血糖事件是T2DM患者降糖治疗中的主要不良事件，而低血糖本身也与T2DM患者的不
良心血管事件有关自2011年11月-2012年3月期间，全国9个城市的医生参与完成的横断面调查研究，总计200位医生完成了2060
份调查报告，经排除最终纳入分析的为接受单纯口服降糖药(n=1077)和单纯胰岛素治疗(n=292)至少6个月的患者，由医生收集患者
的临床特征、HbA1c水平和低血糖发生率。旨在探讨中国T2DM患者采用单纯口服降糖药和单纯胰岛素治疗的低血糖发生率差异研究结果显示
：单纯胰岛素治疗组血糖控制达标(HbA1c＜7.0%)比例更高(41.8%vs.35.9%)。并且单纯胰岛素治疗血糖控制明显优于
单纯口服药治疗[OR95%CI：1.48(1.09,2.01)]。但是，低血糖的发生率却远高于单纯口服降糖药治疗组一项前瞻性研
究，纳入1998~2009年台湾国家卫生研究院公布的国民健康保险研究资料库中77,611例新诊断2型糖尿病患者，观察低血糖与心血管
、全因住院及死亡风险的关系研究结果显示：77611例患者共发生1844例低血糖事件，并且发生中度和重度低血糖事件的患者合并并发症的
比例更高，包括高血压、肾病、癌症、卒中和心脏病。经多变量回归分析发现，治疗期间发生低血糖的患者心血管事件风险更高胰岛素治疗带来的体
重增加也是一直以来无法回避的问题，体重增加与心血管死亡以及因各种心血管问题入院的风险增加有关英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS33)
旨在比较磺脲类或胰岛素的强化血糖控制与常规治疗，对T2DM患者微血管和大血管并发症风险的影响。研究结果显示：T2DM患者通过磺脲
类或胰岛素强化血糖控制，可以显著降低微血管并发症的风险，但大血管并发症未见明显获益。在10年随访期间强化治疗组患者体重均有不同程度
增加，其中胰岛素治疗的患者体重增加最多，高达4.0kg(P＜0.0001）在1972-1976年间进行的前瞻性队列研究(Renfr
ew-Paisley)，纳入7048例男性和8354例女性，年龄在45-64岁之间，基线时进行全面的心血管检查，随访期为20年，旨
在评估肥胖对心血管疾病风险的长期影响。研究发现，BMI每升高1kg/m2，心梗、卒中、心衰、静脉血栓和房颤等心血管风险都有不同程度
的增加胰岛素的治疗过程常伴有胰岛素抵抗、高胰岛素血症的问题一项为期8周的随机、交叉试验，分别纳入10例T2DM患者和10例非糖尿病
患者，接受口服降糖药物或2次或4次胰岛素治疗。研究发现，2次或4次胰岛素方案均显著增加空腹胰岛素浓度，并且接受胰岛素治疗的患者24
h游离胰岛素曲线下面积增加2倍(2次或4次胰岛素曲线下面积分别为3301和3567，与口服降糖药相比P＜0.001），导致明显的高
胰岛素血症AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，对调节体内能量平衡起到至关重要的作用,被称为“细胞能量感受器”。AMPK在心血管系统中的
作用主要包括几个方面：1.对心肌细胞的作用2.对内皮细胞的作用3.对血管平滑肌的作用正常心肌的主要能量供应依赖于脂肪酸氧化和葡萄
糖转化，当存在心肌缺血时，AMP/ATP比值变化使AMPK激活以适应细胞低氧环境。mTOR是调控细胞生长、增殖、凋亡、自噬的中心环
节，是细胞增殖不可缺少的过程。当胰岛素抵抗/高胰岛素血症时，AMPK活性降低，AMPK对mTOR通路的抑制作用减弱，心肌细胞凋亡增
加。另外，AMPK激活通过多种通路抑制炎症反应，最新的证据支持核因子NF-κB信号通路的抑制起着核心作用。但当胰岛素抵抗/高胰岛素
血症时，AMPK活性降低，炎症反应增加内皮细胞中的AMPK在切应力的作用下活化内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，维持内皮细胞功能
AMPK还与血管平滑肌细胞的增殖有关，有研究证实AMPK活化能抑制AngII诱导的血管平滑肌肥厚单纯胰岛素治疗也并未使患者血糖达标
率显著提高多国的前瞻性观察研究，入组人群为亚洲既往未使用过胰岛素治疗且口服降糖药物控制不佳(HbA1c≥8%)的T2DM患者，研究
的目的是评估使用基础胰岛素治疗的疗效由纪立农教授牵头的一项为期6个月的中国前瞻性观察性注册研究，旨在评价真实世界二级或三级医院引入
基础胰岛素后治疗安全性和血糖控制情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1c≥7%)的T2D
M患者(n=18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。基础胰岛素的使用类型由医生判断《成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中
国专家共识》推荐采用胰岛素/口服降糖药联合方案，以增加降糖疗效，但目前我国糖尿病患者怡都是联合口服药治疗比例偏低，仅为33.93%
一项在中国606家医院开展的横断面调查研究，纳入238639例患者，入组患者仅使用OAD治疗(n=157212[65.88%])、
OAD+胰岛素(n=80973[33.93%])、OAD+GLP-1RA(n=454[0.19%])。三组患者平均HbA1c水平为
7.67%、8.21%、7.8%，三组患者达标比例(HbA1c＜7.0%)分别为34.63%、26.21%、36.12%胰岛素和不
同口服药联合治疗，发挥疗效同时也面临诸多挑战喜大普奔！安达唐?(达格列净dapagliflozin)联合胰岛素治疗适应症正式获批！
沙格列汀联合胰岛素的适应症有获批文件但没有最新说明书磺脲类说明书中均未明确些可联合胰岛素治疗安达唐?+二甲双胍，书写中国T2DM联
合治疗新时代，“5个1”改变看得见！由北京中日友好医院杨文英教授牵头，亚洲28个地区参与的一项为期24周，随机、双盲、安慰剂对照的
3期临床研究，纳入272例胰岛素±口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机接受安慰剂（n=133）或达格列净10mg（n=
133）治疗，旨在评估达格列净在胰岛素±口服降糖药物治疗的控制不佳T2DM患者中的疗效和安全性。患者基线特征：平均年龄57.5岁，
糖尿病持续时间12.5年，平均HbA1c8.54%，大多数患者（81.6％）是中国人。Gerich,2010,p136,c2
,?2,p137,c1,?1-2,c2,?2,p139,c1,?2Wright,2007,p32,c1,
?1安达唐?独特非胰岛素依赖机制减少肾脏葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄。守护的第1天，安达唐?治疗1天，快速排糖近70g。一项随机、
双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，纳入36例日本糖尿病患者，随机分别接受安慰剂或达格列净2.5mg/d、10mg/d、20mg/d
治疗14天，旨在评估达格列净的药代动力学及药效学。临床研究表明，达格列净10mg用于T2DM患者治疗，每天排糖68g，约等于280
大卡热量(1g葡萄糖释放热量4.0kcal)Gerich,2010,p136,c1,?1,c2,?2,p137,c
1,?1-2,p139,c1,?2Wright,2007,p32,c1,?1GerichJE.Roleof
thekidneyinnormalglucosehomeostasisandinthehyperglycaem
iaofdiabetesmellitus:therapeuticimplications.DiabetMed.20
10;27:136-142.WrightEM,Hirayama,BA,LooDF.Activesugartran
sportinhealthanddisease.JInternMed.2007;261:32-43.守护的第1周，
胰岛素+安达唐?显著降低胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的亚洲T2DM患者FPG近1.5mmol/l守护的第1个月：胰岛素±
口服降糖药物治疗血糖控制不佳的亚洲T2DM患者，加用安达唐?可进一步降低FPG，治疗4周降低FPG约达1.7mmol/l，同时显著
降低PPG，全面兼顾FPG和PPG守护的第1季：胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制不佳的亚洲T2DM患者，加用安达唐?可显著降低Hb
A1c近0.9%胰岛素+安达唐?治疗，显著减少每日胰岛素用量，此趋势可持续至104周，安达唐?治疗每日可减少19.2IU胰岛素剂量
一项为期24周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床Ⅲ期研究，并分别进行24周和56周的延伸试验，评估达格列净10mg对A1c、空
腹血糖、胰岛素用量、体重和尿糖排泄的作用是否维持至104周。共有513名患者（63.6%）完成104周试验。结果如图所示：安慰剂组
胰岛素用量逐渐增加，至104周时增加了18.3U/d，而达格列净组胰岛素用量稳定。治疗104周时达格列净10mg组经基线校正后的
胰岛素每日用量平均变化与安慰剂组的差异为-19.2U（p<0.0001）。治疗104周时，达格列净10mg组校正后的平均每日胰岛素
用量相对基线下降≥10%的患者比例与安慰剂组的差异为10.0%（p=0.0022）。守护的第1季：胰岛素±口服降糖药物治疗血糖控制
不佳的亚洲T2DM患者，加用安达唐?可显著降低患者体重，并且与其他降糖药相比，胰岛素+达格列净治疗减重优势明显，减重效果可持续长达
2年安全性方面，胰岛素联合安达唐?治疗不增加低血糖的发生，长期使用更加安心药物经济学方面，多项研究证实，无论是与单纯胰岛素治疗还是
胰岛素+DPP-4i治疗相比，胰岛素+安达唐?治疗更具药物经济学优势。政府及医生需要了解一种新药在延长患者寿命或提高生活质量的同时
，其价格是否合理，患者的获益是否值得多付出的费用。这样就牵涉到质量调整生命年(QALYs)的概念，一个人完全健康地生活一年，记为1
；死亡记为0；0-1表示死亡到健康中间的不同健康状态。一项来自西班牙的研究，使用卡迪夫糖尿病决策模型，输入达格列净联合胰岛素
vs.胰岛素的随机研究数据和vs.DPP4i的网络meta分析数据，利用UKPDS风险公式预测T2DM微血管和大血管等并发
症的发病风险及全因死亡率研究发现对于胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，加用达格列净治疗是一种具有成本效益（单独使用胰岛素）和节省成本（
相比DPP4i）的治疗方案另一项荷兰研究同样证实，使用胰岛素+达格列净治疗可增加0.417QALY，需花费2293欧元。相应的
每增加1QALY，需要花费5502欧元，远远低于荷兰政府愿意支付的界值(每增加1QALY愿付出10000欧元)，相比单纯胰岛
素治疗方案更具经济学优势SGLT2i可减少肾小管内葡萄糖的重吸收，改善血糖控制。葡萄糖毒性的下降可对胰腺β细胞产生多种有益的影响，
包括增加胰岛素的生物合成和分泌，增加胰岛素转录因子的表达，如MafA和PDX1，增加β细胞的增殖，以及减少β细胞的凋亡和纤维化；减
轻胰岛素的过度分泌。胰岛素分泌减少可对胰岛素靶组织产生各种有益的影响。肝脏中，β氧化和糖异生增加，脂肪生成和甘油三酯（TG）含量下
降。脂肪组织中，脂解作用增强，细胞变小，脂肪含量下降。骨骼肌中，TG含量下降，葡萄糖摄取增加。胰岛素靶组织的这些变化可减轻全身的胰
岛素抵抗。胰岛素+安达唐?治疗有效控制心血管风险因素，降低血压，并且对于基线越高的患者(基线≥140mmHg)，降压效果越明显；胰
岛素+安达唐?治疗高密度脂蛋白(HDL-C)增加安达唐?等SGLT2i减少肾脏葡萄糖重吸收，促进尿糖尿钠排泄，双管齐下，兼顾代谢因
素和心脏因素的改善，实现“糖尿病的综合管理”，守护患者一生！越来越多的研究显示，一方面，SGLT2抑制剂通过尿糖排泄，可以降低Hb
A1c、其非胰岛素依赖的作用，尿糖排泄带来多余能量的丢失，可以减轻体重，减少内脏脂肪、改善胰岛素抵抗等作用；另一方面，通过尿钠排泄
可减少血容量，降低血压，减少心脏负荷；促进酮体供能，提高心肌供能效率大血管疾病并发症是糖尿病患者的主要死因，既往的降糖药物心血管事
件并不尽如人意…采用AGI类阿卡波糖在糖尿病前期人群中开展的CVOT研究没有获得显著的心血管保护效果；ACCORD、ADVANCE以及VADT研究均是针对具有高心血管疾病风险的T2DM患者进行强化降糖干预的研究。令人遗憾的是，研究结果显示，强化降糖组与标准治疗组的心脑血管事件未见明显减少，反而在ACCORD研究中，强化治疗组有较高的总体和心血管死亡率SGLT2i的心血管安全性经RCT到RWE验证逐渐明确首个评估2型糖尿病患者接受新型降糖药物SGLT-2i的心衰住院和全因死亡风险的大型真实世界研究CVD-REAL，显示SGLT2i在T2DM中的心血管安全性良好。CVD-REAL1研究纳入了来自6个国家近130万其中例初次接受降糖药物治疗的患者，匹配后近30万例患者纳入心血管结局分析，87%的患者不曾有过心血管疾病史。研究的主要终点为：比较起始应用SGLT-2i和其他降糖药治疗的T2DM患者心衰住院风险；次要终点：比较2个治疗组患者的全因死亡风险，以及心衰住院或全因死亡风险这项研究以其大样本量、真实世界等特点，提供了达格列净心血管获益的权威证据。为达格列净等SGLT-2i快速树立起糖尿病管理的一座重要里程碑CVD-REAL1显示，SGLT2i治疗全因死亡显著降低51%,心衰住院显著降低39%。CVDREALNORDIC是CVDREAL研究的亚组，纳入在2012-2015年期间，所有丹麦、挪威、瑞典的使用降糖药物的2型糖尿病患者，共有435,629名患者首次使用SGLT2抑制剂或其他GLD(79%既往无心血管疾病，21%的患者具有既往CVD病史)。在1:3匹配之后，SGLT2抑制剂组22,830例，其他GLDs组68,490例结果显示，SGLT2i治疗MACE风险显著降低22%DECLARE-TIMI58里程碑式研究证实：安达唐显著降低2型糖尿病广泛患者人群的心衰住院或心血管死亡该研究是迄今为止规模最大的SGLT2抑制剂心血管预后研究，包括来自33个国家超过17,000例患者，结果显示：达格列净与安慰剂相比显著降低心衰住院（hHF）或心血管死亡复合终点达17%(4.9%vs.5.8%;HR0.83[95%CI0.73-0.95],p=0.005)，这也是两个主要疗效终点之一。在所有患者群体中，包括有心血管危险因素的患者和那些已确诊心血管疾病的患者，心衰住院或心血管死亡的减少呈现出持续性。此外，对于其他主要疗效终点，达格列净组还观察到主要心血管不良事件（MACE）减少，但尚未显示出统计学显著差异(达格列净8.8%vs.安慰剂9.4%;HR0.93[95%CI0.84-1.03],p=0.17)此外，在其他安全性相关的数据中，达格列净组与安慰剂组相比没有发现在截肢(1.4%vs.1.3%)、骨折(5.3%vs.5.1%)、膀胱癌(0.3%vs.0.5%)或坏死性筋膜炎(0.01%vs.0.08%)的数据存在劣势的情况。糖尿病酮症酸中毒的发生率（0.3%vs.0.1%）和生殖器感染（0.9%vs.0.1%）在达格列净组与安慰剂组都不常见安达唐?5个1”改变看得见，是胰岛素患者的最佳守护伴有心血管风险因素的使用胰岛素的患者，加用安达唐?治疗，守护患者的治疗旅程联合