虽然研究证据显示高血糖对骨代谢有直接损害作用（抑制骨钙素表达、抑制成骨细胞摄入Ca），以及间接损害作用（通过ROS、AGE），然而目前对于血
糖控制不佳如何影响骨折风险的临床结局仍存在争议。ACCORD骨分支研究结果提示强化降糖不影响骨折、跌倒风险；而一些观察性研究认为H
bA1c<8有助于减少骨折风险。甲状旁腺激素所发挥的生物学效应取决于作用模式和剂量：间断小剂量使用能够增加成骨细胞的数目和活
性，通过引导骨内衬细胞转化为骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增值；还可以阻止成骨细胞凋亡。临床使用未见有高钙血症，不良反应（间断性恶
心和头痛）较小。大剂量持续使用则家具骨吸收使骨量减少。VestergaardP.Diabetologia2005;48
:1292-9PastorMC.OsteoporosInt2000;11:455-9DennisonEM.Diab
etologia200447:1963-8KayathMJ.Diabetescomplications1998;12
:133-9IversRQ.DiabetesCare2001:24:1198-203MeltonLJ,JBone
MinerRes2008;23:1334-42项丹麦的病例-对照研究，纳入2000年间124,655例发生骨折
的病例、373,962例未发生骨折的患者作为对照，分析糖尿病以及降糖药物的使用与骨折的相关性。Met与SU使用与任意部位骨折风险
下降相关，胰岛素有下降趋势。DDD：defineddailydose.A:校正了如下干扰因素：corticosteroid
use,useofantiepilepticdrugs,useofdiuretics(loop,thiazid
e,potassium-sparing,othertypes),useofanxiolyticsandsedati
ves,useofneuroleptics,useofantidepressants,alcoholism,use
ofstatinsandnon-statincholesterol-loweringdrugs,useofant
ihypertensives,myocardialinfarction,stroke,numberofbeddays
in1999,numberofcontactstoGPorspecialistsin1999,workin
gornot,income,livingwithanotherpersonvslivingalone在
一项研究（对3个月大的雌性老鼠进行分组，试验组连续28天使用格列美脲，并对雌鼠的各项指标进行研究）中，发现使用格列美脲的小鼠，其骨
小梁宽度更大（柱3比1高，4比2高，7>5,8>6）同时也发现，格列美脲增加骨量（2>1,4>3）格列美脲改善骨参数
的机制可能是什么呢？有细胞实验发现：对试验组连续7天使用格列美脲，结果发现，使用格列美脲后，即使是高血糖状态下，成骨细胞增生率都更
高（2>1,4>3），ALP活性也都更高(2>1,4>3)，说明格列美脲通过提高成骨活性促进改善高血糖状态下成骨细胞增生。
MonamiM等的荟萃分析探讨了DPP-4抑制剂与骨折风险的关系。结果发现，DPP-4抑制剂不仅不增加骨折风险，反而降低骨折风
险。Twenty-eighttrialsenrolling11,880and9,175patientsforDP
P-4inhibitorsandcomparators,respectively,wereincluded,repo
rting63fractures.DPP-4inhibitors,comparedwithplaceboorot
hertreatments,wereassociatedwithareducedriskoffractures
(Mantel–Haenszeloddsratio[MH-OR]0.60,95%CI0.37–0.99,P=
0.045),evenaftertheexclusionofcomparisonswiththiazolidine
dionesorsulfonylureas(MH-OR0.56,0.33–0.93,P=0.026).DM
/SG:diabeticanimalstreatedwithsitagliptin,C/V:controlstrea
tedwithvehicle,DM/V:diabeticanimalstreatedwithvehicle,C/
SG(controltreatedwithsitagliptin)Thiswasalongitudinalob
servationalcohortstudyusingdatafromtheActiontoControlCa
rdiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)trialboneancillarystudy
.DurationofTZDuseanddiscontinuationduringACCORD,assessed
every2–4monthsatclinicvisits,weremodeledastime-varying
covariatesinproportionalhazardsmodelsforoccurrenceoffirst
non-spinefracture.Averageagewas62.4(SD,6.6)years;averag
edurationofdiabeteswas11.1(SD,7.8)years.Rosiglitazonewa
susedby74%andpioglitazoneby13%ofparticipants.Duringam
eanfollow-upof4.8(SD,1.5)years,262menand287womenexper
iencedatleastonenon-spinefracture.Thefractureratewashig
herinwomenwith1–2yearsofTZDuse(hazardratio[HR]=2.32;
95%confidenceinterval[CI],1.49,3.62)or>2yearsofTZDuse
(HR=2.01;95%CI,1.35,2.98),comparedwithnouse.Thefract
ureratewasreducedinwomenwhohaddiscontinuedTZDusefor1–
2years(HR=0.57;95%CI,0.35,0.92)or>2years(HR=0.42;
95%CI,0.24,0.74)comparedwithcurrentusers.TZDuseanddisc
ontinuationwerenotassociatedwithnon-spinefracturesinmen.
DataareexpressedasHR(95%CI),unlessstatedotherwise.aA
djustedforbaselinevariables:age,race/ethnicity,BMI,smoking
status,diabetesduration,A1C,insulinuse,TZDuse,historyof
congestiveheartfailure,glycemiainterventionrandomizationas
signment,assignmentstoBP/lipidtrialsandinterventions,andt
heothervariablesinthetable.bTestofthenullhypothesistha
tHRdoesnotdifferacrosscategoriesofTZDuse.cTestofthen
ullhypothesisthatHRdoesnotdifferacrosscategoriesofTZDd
iscontinuation.祖细胞向不同的方向分化，其中RUNX2和PPARγ是决定不同分化方向的转录因子。体外和动物实
验显示，TZDs通过激活PPARy，抑制小鼠和人骨髓间充质细胞成骨细胞分化和骨的形成，刺激MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促
进破股细胞的分化和骨吸收。Canagliflozin的三期临床研究，主要终点为对比Canagliflozin与安慰剂对患者的
心血管影响，骨折数据截止于2013年5月。Canagliflozin组的骨折发生率（4.0%）显著高于安慰剂组（2.6%)，HR：
1.51(95%CI1.04–2.19)SGLT2I促进P重新收，增加血磷水平，引起PTH分泌增加，增加骨细胞分泌
FGF23。PTH增加1,25(OH)D水平，FGF23降低1,25(OH)D水平，而SGLT-2i在临床研究中被证实能降低1,
25(OH)D水平。PTH持续升高导致骨重吸收增加，维生素D降低影响骨骼的矿化，故增加骨折风险。临床研究中，SGLT-2i使骨转
换指标升高，加速骨转换。Forpatientswithtype2diabeteswithfractureri
skfactors,thiazolidinedionesandsodium-glucosecotransporter2
inhibitorsshouldbeusedwithcaution.Forpatientswithtype
2diabeteswithfractureriskfactors,thiazolidinedionesandso
dium-glucosecotransporter2inhibitorsshouldbeusedwithcauti
on.2013NOF指南：抗骨质疏松药物分类与干预指征OsteoporosInt.2014Oct;25(10):2
359-81.双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）锶盐、维生素K2、活性维生素D间断小
剂量甲状旁腺激素（PTH）抑制骨吸收促进骨形成研究骨折风险2NapoliN.(2014)↑3DennisonEM
(2004)↓4IversRQ.(2001)↑(肱骨前段骨折)6SchwartzAV(2001)↑（足骨折）5M
eltonLJ(2008)↑1VestergaardP.(2005)—胰岛素治疗对骨折风险的影响尚无定论胰岛素长
期治疗对骨代谢影响的结论仍旧缺乏一致性的研究证据干扰因素：长病程、糖尿病并发症、低平衡力、高跌倒风险??????1.Veste
rgaardP.Diabetologia2005;48:1292-9;2.NapoliN,Diabetologia
2014;57:2057-653.DennisonEM.Diabetologia200447:1963-8;4.Iv
ersRQ.DiabetesCare2001:24:1198-203;5.MeltonLJ,JBoneMinerR
es2008;23:1334-426.SchwartzAV.JclinEndocrinolMetab2001;
86:32-8↑表示升高，↓表示下降，—表示无变化一项丹麦的病例-对照研究，纳入2000年间124,655例发生骨折的病例、3
73,962例未发生骨折的患者作为对照，分析糖尿病以及降糖药物的使用与骨折的相关性二甲双胍和磺脲类药物可能降低糖尿病患者骨折风险
VestergaardP.Diabetologia2005;48:1292-9DDD:defineddailydo
se：限定的日剂量对3个月大的雌性老鼠进行分组，试验组连续28天使用格列美脲，并对雌鼠的各项指标进行研究，发现格列美脲增加增加骨
小梁宽度和骨量JustynaFronczek-Soko,Effectofglimepirideontheskele
talsystemofovariectomizedandnon-ovariectomizedrats,Pharmac
ologicalReports66(2014)412–417p<0.05;p<0.01与NOVX
组相比较;ooop<0.001与OVX组相比较格列美脲能够增加骨小梁宽度和骨量INOVX:非卵巢切除组
IINOVX+G：非卵巢切除使用格列美脲组IIIOVX：卵巢切除对照组IVOVX+G：卵巢切除使用格列美脲组骨量/
体质指数（mg/100g体重）p<0.05p<0.01格列美脲能够促进改善高血糖状态下成骨细胞增生
格列美脲利于成骨细胞增生细胞实验：对试验组连续7天使用格列美脲，结果发现格列美脲促进改善高血糖状态下成骨细胞增生。对照组
格列美脲16.5G16.5G+格列美脲对照组格列美脲16.5G16.5G+格列美脲G：葡萄糖Pan
Maa,Extrapancreaticrolesofglimepirideonosteoblastsfromrat
manibularboneinvitro:Regulationofcytodifferentiationthrou
ghPI3-kinases/Aktsignallingpathway,archivesoforalbiology5
6(2011)307–316MTT测定：一种表示细胞活性的指标ALP活性：根据其水解上清液中P-硝基苯基磷酸盐来测定P
<0.05与对照组比较16.5G指16.5nM葡萄糖ALP活性（反应成骨活性）DiabetesCare,2011
Nov;34(11):2474-6.DPP4I可能降低糖尿病患者的骨折风险Meta分析：纳入28项研究，共计11,880例DP
P-4i与9,175例对照药治疗的糖尿病患者对比安慰剂或者其他治疗，DPP-4i与骨折风险降低有关，OR：0.60,95%CI
：0.37–0.99DPP4i可能通过促进骨形成、抑制骨吸收，改善糖尿病大鼠的骨微结构DPP-4i治疗糖尿病大鼠6、12周，
对比安慰剂组显著增加OC、降低CTX-1水平；同时显著减少骨小梁丢失、增加皮质骨密度，增加骨强度。AmJPhysiolEn
docrinolMetab.2014Sep1;307(5):E447-55DM/SG：糖尿病/西格列汀DM/V：糖尿
病/安慰剂C/V：对照组/安慰剂C/SG：对照组/西格列汀骨小梁数量（l/mm）（%）皮质骨体积（mm3）（%）骨钙素（
ng/ml）最大负荷应力（N）一项基于ACCORD研究的纵向观察性矩阵分析，评估6,865例2型糖尿病患者在服用TZD期间骨折
发生风险，平均随访11年（SD：7.8年）TZD治疗增加女性患者的非脊柱骨折风险，且停药的患者骨折风险有所降低。TZDs增加糖
尿病女性骨折风险：ACCORD研究JClinEndocrinolMetab.2015Nov;100(11):405
9–4066.TZD治疗与非脊柱骨折风险的关联（HR）TZD停药与非脊柱骨折风险的关联（HR）TZDs干扰骨代谢的可能机制
：激活PPARγTZDs可能通过激活PPARγ，抑制骨髓间充质干细胞(MSC)向成骨细胞分化和骨形成，诱导MSC成脂分化，增加
骨髓的脂肪含量，并促进破造血干细胞(HSC)向破骨细胞分化AdilM,KhanRA,PharmacolRep.2017
Dec;69(6):1328-1340JClinEndocrinolMetab.2016Jan;101(1):157
-66.CANVAS研究：卡格列净对比安慰剂增加骨折风险Canagliflozin的三期临床研究，主要终点为对比Canagli
flozin与安慰剂对患者的心血管影响，骨折数据截止于2013年5月。Canagliflozin组的骨折发生率（4.0%）显著高于
安慰剂组（2.6%)，HR：1.51(95%CI1.04–2.19)首次骨折累积发生率LancetDiabetes
Endocrinol.2015Jan;3(1):8-10.SGLT-2i增加骨折风险的可能机制二甲双胍GLP-1RAS
GLT-2iDPP-4iAGITZD(中等剂量）SU/GLN考来维仑BCR-QR胰岛素普兰林肽低血糖中性中
性中性中性中性中性中/重度轻度中性中性中度至重度减轻体重轻度减轻减轻减轻
中性中性增加增加中性中性增加减轻肾脏/泌尿生殖系统eGFR<30时禁用Crcl﹤30时不推荐艾塞那肽
eGFR﹤45时不推荐必要时调整剂量（利格列汀除外）降低蛋白尿中性中性更高的低血糖风险中性中性更高的
低血糖风险中性利拉鲁肽可能存在存在获益生殖系统霉菌感染恩格列净可能存在获益胃肠道反应中度中度中性
中性中度中性中性轻度中性中性中度CHFCARDIACASCVD中性FDA批准利拉鲁肽预防MACEF
DA批准恩格列净减少CV死亡；卡格列净减少MACE沙格列汀和阿格列汀可能增加心衰住院风险中性中度中性中性中性
更高的CHF风险中性可能降低中风风险可能存在ASCVD风险获益安全中性骨骼中性中性轻度骨折风
险中性中性中度骨折风险中性中性中性中性中性酮症酸中毒中性中性应激状态可能发生DKA中性中性中性中性
中性中性中性中性2018AACE/ACE指南：SGLT2i、TZD类药物存在轻度、中度骨折风险2018AACE/A
CET2DManagement,EndocrPract.2018;24(No.1)总结T1DM与T2DM都是骨质疏
松症的危险因素；骨结构异常与跌倒风险增加是骨折风险增加的主要原因。糖尿病患者防治骨质疏松的策略与普通人群相同，包括：
评估骨质疏松及骨折风险，摄入/补充钙、维生素D，充足日照，规律运动、预防摔倒等伴骨质疏松或者高骨折风险的糖尿病患者需谨慎使用TZ
D、SGLT-2抑制剂类降糖药物THANKYOU东南大学附属中大医院官网：www.njzdyy.com地址：南京市鼓楼
区丁家桥87号电话：025-83272222Meta分析发现糖尿病患者的骨折风险提高了一倍多，在此基础上，当区分1、2型糖
尿病患者时呈现出明显不同的骨折风险升高程度。胰岛素通过其受体介导的机制，对成骨细胞具有促进骨合成的效应。此外，B细胞分泌
的胰岛淀粉样多肽（IAPP）、preptin等物质皆属于降钙素基因相关肽（CGRP）家族，GCRP能促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞
活性。RUNX2：Runt相关基因(RUNX)家族成员，是间充质干细胞向成骨细胞分化的特异性转录调节因子。此外，胰岛素的缺失会抑
制成骨细胞分泌骨钙素，骨钙素能促进B细胞增殖，亦能作用于睾丸促进睾酮分泌，睾酮对骨生成亦有促进效应。Shanbhog
ue等人提出假设，认为糖尿病骨病是微血管病变的骨骼表现。基于这个假设，T1DM与T2DM随着病程进展对骨量的影响如图
骨折风险评估工具(fractureriskassessmenttool，FRAX)是由英国Kanis教授等人在2008年研发
的一种计算骨折风险的评估工具，该工具是根据骨折危险因素和股骨颈骨密度，通过一系列大样本循证医学原始数据计算建立，用来评价未来1
0年骨质疏松性骨折风险的一个计算机评估软件。该工具纳入了年龄、性别、身高、体重、及其他7个骨折风险因子：既往低能量骨折史、双亲髋部
骨折史、吸烟、长期服用糖皮质激素药物、风湿性关节炎病史、每日饮酒量和继发性骨质疏松。同时可以在软件中选择输入股骨颈BMD来提高其风
险预测值。FRAX中骨折相关危险因素是通过对北美、欧洲、亚洲、澳洲等多个独立的大样本的前瞻性人群研究的原始资料和大样本荟萃分析后确
定的，因此是有共性的。但FRAX计算模型中还需要相应国家人群的骨折发生率和人群死亡率的流行病学资料，已知骨折发生率和人群死亡率流行
病学资料的国家和地区已经对FRAX进行了校准。目前FRAX可应用于31个国家和地区，并提供13种语言支持。骨小梁评分（tra
becularbonescore，TBS）是一种新的评估腰椎双能X线吸收测定法（dualenergyX-rayabsor
ptiometry，DXA）图像像素灰度变化的结构指数，可以理解为骨3D结构的2D投影，与骨小梁数目、分布情况，以及连接密度有关，
是一项独立于骨密度（BMD）反应骨微结构的指标，可预测临床上骨质疏松性骨折风险。临床报告尚未常规添加该项目，但是可以用DXA图像
导入软件（例如TBSiNsightSoftware）获得。通过一些新的技术手段可以观察到骨密度变化以外的骨结构变化，比如
高分辨率pQCT。这个研究评估了正常人群、有或无骨折的2型糖尿病人群近端和远端的胫骨，发现糖尿病患者皮质骨的松化程度明显更高。
NOF与CSOBMR的指南均针对generalpopulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据NOF与CSOBMR的
指南均针对generalpopulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据NOF与CSOBMR的指南均针对genera
lpopulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病（type2diabete
smellitus，T2DM）发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群
中，维生素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。具有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷后2h血糖水平均较低。纵向队
列研究和Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿
病性视网膜病变的发生有关。然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维
生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为T2DM的风险。有关维生素D糖调节作用的机制包括：
通过直接激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛
素敏感性和葡萄糖转运；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。最新研究表明活性维生素D通过
下丘脑室旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、
肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。维生素D可通过抑制PTH的分泌（PTH可降低脂肪分解）和增加血钙水平（钙会降低肝脏
三酰甘油的形成和分泌）等途径改善血脂代谢。东南大学附属中大医院ZHONGDAHOSPITALSOUTHEASTUNI
VERSITYCONTENTS01糖尿病对骨代谢的影响02糖尿病患者的骨质疏松症管理目录1型与2型糖尿病均为骨
质疏松症的危险因素OsteoporosInt.2014Oct;25(10):2359-81.EndocrPract.
2016Sep;22(9):1111-8.《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2017年10卷5期413-444页不健康生活
方式内分泌系统疾病甲状旁腺功能亢进症垂体前叶功能减退症早绝经库欣综合征性腺功能减退症糖尿病（1型及2型）甲状腺功能
亢进症神经性厌食雄激素抵抗综合征高钙血症胃肠道疾病血液系统疾病风湿免疫性疾病神经肌肉疾病其他疾病药物骨质疏松症
的主要危险因素2017CSOBMR：原发性骨质疏松症诊疗指南2016AACE：绝经后骨质疏松症诊断及治疗的临床实践指南
2014NOF：骨质疏松症预防与治疗临床指南相对危险度2.07(1.83,2.33)2016年一项Meta分析，纳
入21篇队列、病例对照研究，6,995,272例患者FanYetal,OsteoporosInt2016;27:21
9-28糖尿病增加骨折风险糖尿病患者髋骨折风险为非糖尿病人群的2倍T1DM与骨折的关联更强1型与2型糖尿病患者均处于低骨
转换率状态荟萃分析结果显示：T1DM、T2DM患者的骨形成指标（P1NP、OC）、骨吸收指标（CTX）水平均显著低于对照P1N
P水平CTX水平T1DMT2DMT1DMT2DMEurJEndocrinol.2017Mar;176(
3):R137-R157.1型糖尿病骨形成减少、骨密度下降DiabetesMetabResRev.2014Oct;3
0(7):531-42.NatRevEndocrinol.2012Jan17;8(5):297-305.脊柱髋部
股骨颈前臂男性-0.04(-0.07,-0.01)-0.02(-0.06,0.02)-0.04(-0.05,
-0.02)-0.00(-0.02,0.02)女性-0.01(-0.04,0.01)-0.05(-0.08,
-0.02)-0.06(-0.08,-0.03)-0.01(-0.02,-0.00)荟萃分析[1]中，T1D
M患者与对照的骨密度平均差（g/cm2）↓骨钙素↓骨钙素↓胰岛素↓IAPP↓Preptin↓增殖↓分化↓
抵抗凋亡↓骨生成骨密度低骨折风险增加↓血糖控制成熟的成骨细胞MSC↓睾酮分泌睾丸胰腺β细胞破坏MSC：
间充质干细胞；IAPP：胰岛淀粉样多肽RUNX2：RUNT相关基因家族成员2型糖尿病骨折风险增加的多重因素多种因素导致
的骨结构异常对机械应力的对抗下降和跌倒风险增加是糖尿病患者骨折风险增加的两大主要原因EurJEpidemiol.2012
May;27(5):319–332.NapoliNetal.NatureRevEndocrinol2017A
pr;13(4):208-219.脊柱髋部股骨颈前臂男性0.05(0.01,0.07)0.04(0.01,
0.08)0.03(0.00,0.05)-0.01(-0.04,0.02)女性0.07(0.05,0.09
)0.07(0.04,0.11)0.04(0.03,0.06)0.01(-0.02,0.03)荟萃分析[
1]中，T2DM患者与对照的骨密度平均差（g/cm2）1、DiabetesCare.2005,28(12):2850-5；2
、DiabetesCare.2001,24(7):1198-203；3、JBoneMinerRes.2015,30(8
):1386-93；4、LancetDiabetesEndocrinol.2017,5(10):827-838.伴有微血管
并发症的糖尿病患者骨微结构异常，骨折风险增加T1DM[1]高分辨率外周定量CT：伴微血管病变（MVD）的糖尿病患者的骨微结构异
常无微血管并发症的DM：骨微结构无异常骨小梁厚度↓骨小梁间距↑皮质骨厚度↓皮质骨厚度↓孔隙度↑T1DM+微血管并发症：
松质骨、皮质骨结构异常T2DM+微血管并发症：皮质骨结构异常骨微结构T2DM[1]横截面
松质骨 皮质骨横截面松
质骨 皮质骨MVD(+) MVD(-)
对照MVD(+) MVD(-) 对照骨折风险人群为基础的队列研究：微血管并发症增加糖尿病患者骨折风险瑞
典住院登记研究[3]:T1DMBlueMountainsEye研究[4]:T2DMLancetDiabetes
Endocrinol.2017,5(10):827-838.糖尿病骨病，微血管病变的另一种表现？ROUTE1骨衬细胞
骨髓间充质干细胞ROUTE2ROUTE3周细胞松质骨重建：三条来源皮质骨重建：依赖周细胞胰岛素缺乏→骨量迅速减少
松质骨、皮质骨皆受累年变化（%）糖尿病起始MVD起始健康松质骨健康皮质骨MVD-松质骨MVD-皮质骨MVD+松
质骨MVD+皮质骨高胰岛素血症→骨量增加主要累及皮质骨年变化（%）胰岛素抵抗MVD起始丹麦欧登塞大学的Shan
bhogue等人提出假设，认为糖尿病骨病是微血管病变的骨骼表现；T1DM(左)与T2DM(右)患者骨量随病程的变化模型：解释
了DM与骨折关系研究结论的不一致筛查高危人群（伴MVD），早期治疗皮质骨重建受MVD影响较大（岁）（岁）CONTENTS
01糖尿病对骨代谢的影响02糖尿病患者的骨质疏松症管理目录2018ADA糖尿病指南：糖尿病患者的骨折防治策略与普
通人群一致DiabetesCare.2018Jan;41(Suppl1):S33.骨折风险评估生活方式调整补充钙与
维生素D预防跌倒控制血糖基础措施药物干预抗骨质疏松药物分类与干预指征抗骨质疏松药物治疗对糖代谢的影响降糖药物治疗
对骨代谢的影响骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖OsteoporosI
nt.2014Oct;25(10):2359-81.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2013,5:285—291.Bon
eRes.2016Mar22;4:16001.糖尿病患者的骨强度评价方法骨密度（BMD）与FRAX骨小梁分数（TBS
）定量CT（QCT）骨转换生化标志物（BTM）材料、结构特性几何特点微结构矿物与胶原微损伤转换率??????N
OF骨质疏松防治指南：所有绝经后女性与50岁以上男性应评估骨质疏松风险WHO推荐骨折风险评估工具FRAXhttp://www
.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=chs《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2017年10卷5期41
3-444页JAMA.2011June1;305(21):2184–2192.适用人群：具有一个或多个临床危险因
素未发生骨折骨量减少者(骨密度Ｔ值-1.0~-2.5)只能部分解释骨强度不足：人种差异危险因素有待进一步完善前瞻性
队列研究[3]：BMD、FRAX评分低估糖尿病患者的骨折风险结构良好的松质骨示意图结构变异的松质骨示意图实验变异函数像
素少、变异度高像素多、变异度低JBoneMinerRes.2014Mar;29(3):518-30.JClin
EndocrinolMetab.2015Feb;100(2):475-82.骨小梁评分（trabecularbone
score，TBS）评估DXA图像像素灰度变化的结构指数反映骨小梁数目、分布情况，以及连接密度与糖尿病患者HbA1c、HOM
A-IR水平呈负相关高分辨外周骨定量CT（HR-pQCT）NatRevRheumatol.2014May;10(5):
304-13.松质骨皮质骨微有限元分析松质骨参数骨小梁体积分数BV/TV平均骨小梁数目Ct.N平均骨小梁
间距Ct.Sp平均骨小梁厚度Tb.Th皮质骨参数皮质骨面积Ct.Ar皮质骨孔隙度Ct.Po皮质骨
厚度Ct.Th使用高分辨率外周定量CT(peripheralquantitativecomputedtomograp
hy,pQCT)，评估非惯用侧胫骨与桡骨，像素大小82μm3，检测3分钟，放射量<4μSv骨质疏松的基础防护筛查与评
估生活方式调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖OsteoporosInt.2014Oct;25(10):23
59-81.《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2017年10卷5期413-444页均衡膳食富含钙、维生素D，低盐每日蛋
白质：0.8-1.0g/kg体重每天摄入牛奶300ml或相当量的奶制品充足日照建议10:00am~3:00pm之间暴露上下肢
于日光下5~30min，每周2次戒烟限酒避免过量饮用咖啡、碳酸饮料优骨食谱：牛奶、酸奶、奶酪（低脂/脱脂）、坚果
、绿叶蔬菜、鱼类、强化食品2013NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方式
调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖2013NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Osteopo
rosInt.2014Oct;25(10):2359-81.《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2017年10卷5期413
-444页饮食中钙摄入不足时，可予以钙剂补充单纯补钙不能替代抗骨质疏松药物治疗年龄段膳食钙摄入量（mg/d）18~49
岁800≥50岁1000~1200推荐所有个体从饮食中获取足量钙不同钙剂元素钙含量骨质疏松的基础防护筛查与评估生活
方式调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖2013NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程OsteoporosI
nt.2014Oct;25(10):2359-81.《中国骨质疏松杂志》2014年9卷9期5-24页日光照射皮肤合成
是VitD的主要来源年龄段维生素D摄入量（IU/d）<65岁400≥65岁600~2000治疗适应征：血清25OH
D<30nmol/L血清25OHD30~49.9nmol/L+高危因素：①有骨松病史或高骨折风险；
②应用抗骨吸收药物治疗骨病； ③具有VitD缺乏症症状 ④具有VitD缺乏症的
危险因素 ⑤PTH升高 ⑥应用抗癫痫药物或激素 ⑦吸收不良相关情况普通个体
的血25OHD目标值：≥50~75nmol/LIntJMolSci.2014Apr17;15(4):6569-9
1.维生素D缺乏可能与肥胖、2型糖尿病相关↓吸收↓合成↓维生素D肥胖骨质疏松糖尿病肾脏↓钙、磷保留肠道
↓钙、磷吸收甲状旁腺↑PTH血液循环↓钙骨骼↑骨吸收骨钙素变化骨骼↓骨形成脂肪组织↑脂肪储存
中枢神经系统↑饥饿胰腺β细胞功能损害骨骼肌代谢障碍脂肪组织↑脂肪生成、↓脂解↓胰岛素敏感性胰腺↓胰岛
素合成分泌骨骼肌↓胰岛素敏感性免疫系统↑细胞因子活性免疫系统↑慢性低度验证红线：抑制通路；虚线：尚未研究明确
EurJEndocrinol.2017Jan;176(1):R1-R14.JClinEndocrinolMetab
.2017Sep1;102(9):3097-3110.补充维生素D是否改善T2DM糖代谢尚无肯定结论Krul-Poel
etal[1]：纳入23项RCT，对比补充维生素D(±补充钙剂)与安慰剂对T2DM患者血糖影响——包单程大剂量、每月用药
补充维生素D未改变T2DM患者HbA1cMirhosseini[2]：纳入24项RCT，对比每日或每周补充维生素D(±补充钙
剂)与安慰剂至少2个月对T2DM患者血糖影响补充维生素D显著降低T2DM患者HbA1c争议—社区老年人群是否需要常规补充钙与维
生素D？社区居住、能独立生活的老年人群不需常规补充钙与维生素D指南的相关推荐适用于病房或者居住在养老机构的的老年人后者由于体
力活动少、阳光暴露不足，饮食结构差，能从补充治疗中获益我国居民膳食钙摄入普遍不足（338mg/d）补充钙与维生素D：能否降低
骨质疏松性骨折风险尚不明确有助于获得理想的骨峰值、减缓骨流失、增加肌力、避免摔倒是骨质疏松症治疗的基础措施1、Thomas
L.Schwenk,MDreviewingZhaoJ-Getal.JAMA2017Dec26.2、htt
p://mp.weixin.qq.com/s/paT1sP6hJ7q-TJSeLNo42Q骨质疏松的基础防护筛查与评估生活方
式调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖2013NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Osteop
orosInt.2014Oct;25(10):2359-81.《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2017年10卷5期41
3-444页糖尿病患者预防跌倒的措施改善视力预防糖尿病视网膜病变检查视力，佩戴眼镜居家安全保持环境光明安装扶手，去
除绊倒隐患必要时使用拐棍或助行器规律运动负重锻炼：行走，慢跑，太极拳肌肉力量锻炼：瑜伽，舞蹈，乒乓球检查药物避免对骨代
谢有副作用的药物使用改善微循环、营养神经的药物慢性合并症筛查、治疗糖尿病的血管与神经并发症骨质疏松的基础防护筛查与评估
生活方式调整钙、维生素D预防跌倒控制血糖2013NOF指南建议：基础防护措施贯穿全程Nap
oliNetal.NatureRevEndocrinol2017Apr;13(4):208-219.血糖控制目标
遵循个体化原则ACCORD研究：强化降糖不影响骨折风险观察性研究：血糖控制不佳与骨折风险增高相关，HbA1c阈值不一UKPD
S研究：强化降糖降低微血管合并症利弊高血糖负面影响骨代谢低血糖增加跌倒风险年2018ADA糖尿病指南：
糖尿病患者的骨折防治策略与普通人群一致基础措施药物干预骨折风险评估生活方式调整补充钙与维生素D预防跌倒控制血糖
抗骨质疏松药物分类与干预指征抗骨质疏松药物治疗对糖代谢的影响降糖药物治疗对骨代谢的影响DiabetesCare.2018
Jan;41(Suppl1):S33.Meta分析发现糖尿病患者的骨折风险提高了一倍多，在此基础上，当区分1、2型糖尿病患者
时呈现出明显不同的骨折风险升高程度。胰岛素通过其受体介导的机制，对成骨细胞具有促进骨合成的效应。此外，B细胞分泌的胰岛淀
粉样多肽（IAPP）、preptin等物质皆属于降钙素基因相关肽（CGRP）家族，GCRP能促进成骨细胞增殖，抑制破骨细胞活性。R
UNX2：Runt相关基因(RUNX)家族成员，是间充质干细胞向成骨细胞分化的特异性转录调节因子。此外，胰岛素的缺失会抑制成骨细
胞分泌骨钙素，骨钙素能促进B细胞增殖，亦能作用于睾丸促进睾酮分泌，睾酮对骨生成亦有促进效应。Shanbhogue等人
提出假设，认为糖尿病骨病是微血管病变的骨骼表现。基于这个假设，T1DM与T2DM随着病程进展对骨量的影响如图骨折风险
评估工具(fractureriskassessmenttool，FRAX)是由英国Kanis教授等人在2008年研发的一种计
算骨折风险的评估工具，该工具是根据骨折危险因素和股骨颈骨密度，通过一系列大样本循证医学原始数据计算建立，用来评价未来10年骨质
疏松性骨折风险的一个计算机评估软件。该工具纳入了年龄、性别、身高、体重、及其他7个骨折风险因子：既往低能量骨折史、双亲髋部骨折史、
吸烟、长期服用糖皮质激素药物、风湿性关节炎病史、每日饮酒量和继发性骨质疏松。同时可以在软件中选择输入股骨颈BMD来提高其风险预测值
。FRAX中骨折相关危险因素是通过对北美、欧洲、亚洲、澳洲等多个独立的大样本的前瞻性人群研究的原始资料和大样本荟萃分析后确定的，因
此是有共性的。但FRAX计算模型中还需要相应国家人群的骨折发生率和人群死亡率的流行病学资料，已知骨折发生率和人群死亡率流行病学资料
的国家和地区已经对FRAX进行了校准。目前FRAX可应用于31个国家和地区，并提供13种语言支持。骨小梁评分（trabecu
larbonescore，TBS）是一种新的评估腰椎双能X线吸收测定法（dualenergyX-rayabsorptio
metry，DXA）图像像素灰度变化的结构指数，可以理解为骨3D结构的2D投影，与骨小梁数目、分布情况，以及连接密度有关，是一项独
立于骨密度（BMD）反应骨微结构的指标，可预测临床上骨质疏松性骨折风险。临床报告尚未常规添加该项目，但是可以用DXA图像导入软件
（例如TBSiNsightSoftware）获得。通过一些新的技术手段可以观察到骨密度变化以外的骨结构变化，比如高分辨率
pQCT。这个研究评估了正常人群、有或无骨折的2型糖尿病人群近端和远端的胫骨，发现糖尿病患者皮质骨的松化程度明显更高。NOF
与CSOBMR的指南均针对generalpopulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据NOF与CSOBMR的指南均针
对generalpopulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据NOF与CSOBMR的指南均针对generalpo
pulation,目前缺乏针对糖尿病患者的特异性数据人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病（type2diabetesme
llitus，T2DM）发生率增加有关，维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。横断面研究提示在T2DM和代谢综合征人群中，维生
素D水平与胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能具有独立相关性。具有较高25OHD浓度者，空腹及糖负荷后2h血糖水平均较低。纵向队列研究和
Meta分析均显示较高维生素D摄入与T2DM发生风险降低存在关联性。观察性研究也揭示维生素D缺乏与糖尿病慢性并发症，如糖尿病性视网
膜病变的发生有关。然而，目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。多项双盲随机对照药物试验研究表明维生素D缺
乏的糖尿病前期患者，短期或长期补充甚至是大剂量维生素D均不能降低其进展为T2DM的风险。有关维生素D糖调节作用的机制包括：通过直接
激活VDR或通过干扰胰岛素受体启动基因区域的维生素D反应元件影响胰岛β细胞的功能；通过增强胰岛素受体与胰岛素反应，改善胰岛素敏感性
和葡萄糖转运；诱导胰岛素原向胰岛素转换增加。此外维生素D也可通过间接调节钙稳态影响疾病的进展。最新研究表明活性维生素D通过下丘脑室
旁核VDR，起到减少摄食、降低体重、改善糖耐量和胰岛素敏感性的作用。维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血
管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。维生素D可通过抑制PTH的分泌（PTH可降低脂肪分解）和增加血钙水平（钙会降低肝脏三酰甘油
的形成和分泌）等途径改善血脂代谢。虽然研究证据显示高血糖对骨代谢有直接损害作用（抑制骨钙素表达、抑制成骨细胞摄入Ca），以及
间接损害作用（通过ROS、AGE），然而目前对于血糖控制不佳如何影响骨折风险的临床结局仍存在争议。ACCORD骨分支研究结果提示强
化降糖不影响骨折、跌倒风险；而一些观察性研究认为HbA1c<8有助于减少骨折风险。甲状旁腺激素所发挥的生物学效应取决于作用模
式和剂量：间断小剂量使用能够增加成骨细胞的数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增值；还可以阻止成骨细
胞凋亡。临床使用未见有高钙血症，不良反应（间断性恶心和头痛）较小。大剂量持续使用则家具骨吸收使骨量减少。Vestergaar
dP.Diabetologia2005;48:1292-9PastorMC.OsteoporosInt2000;1
1:455-9DennisonEM.Diabetologia200447:1963-8KayathMJ.Diabe
tescomplications1998;12:133-9IversRQ.DiabetesCare2001:24:1
198-203MeltonLJ,JBoneMinerRes2008;23:1334-42项丹麦的病例-
对照研究，纳入2000年间124,655例发生骨折的病例、373,962例未发生骨折的患者作为对照，分析糖尿病以及降糖药物的使用与
骨折的相关性。Met与SU使用与任意部位骨折风险下降相关，胰岛素有下降趋势。DDD：defineddailydose.A:
校正了如下干扰因素：corticosteroiduse,useofantiepilepticdrugs,useof
diuretics(loop,thiazide,potassium-sparing,othertypes),use
ofanxiolyticsandsedatives,useofneuroleptics,useofantidep
ressants,alcoholism,useofstatinsandnon-statincholesterol-l
oweringdrugs,useofantihypertensives,myocardialinfarction,s
troke,numberofbeddaysin1999,numberofcontactstoGPorsp
ecialistsin1999,workingornot,income,livingwithanotherpe
rsonvslivingalone在一项研究（对3个月大的雌性老鼠进行分组，试验组连续28天使用格列美脲，并对雌鼠的
各项指标进行研究）中，发现使用格列美脲的小鼠，其骨小梁宽度更大（柱3比1高，4比2高，7>5,8>6）同时也发现，格列美脲增加
骨量（2>1,4>3）格列美脲改善骨参数的机制可能是什么呢？有细胞实验发现：对试验组连续7天使用格列美脲，结果发现，使用
格列美脲后，即使是高血糖状态下，成骨细胞增生率都更高（2>1,4>3），ALP活性也都更高(2>1,4>3)，说明格列美脲通过
提高成骨活性促进改善高血糖状态下成骨细胞增生。MonamiM等的荟萃分析探讨了DPP-4抑制剂与骨折风险的关系。结果发现，
DPP-4抑制剂不仅不增加骨折风险，反而降低骨折风险。Twenty-eighttrialsenrolling11,880
and9,175patientsforDPP-4inhibitorsandcomparators,respecti
vely,wereincluded,reporting63fractures.DPP-4inhibitors,co
mparedwithplaceboorothertreatments,wereassociatedwithar
educedriskoffractures(Mantel–Haenszeloddsratio[MH-OR]0.6
0,95%CI0.37–0.99,P=0.045),evenaftertheexclusionofcomp
arisonswiththiazolidinedionesorsulfonylureas(MH-OR0.56,0.3
3–0.93,P=0.026).DM/SG:diabeticanimalstreatedwithsitagl
iptin,C/V:controlstreatedwithvehicle,DM/V:diabeticanimals
treatedwithvehicle,C/SG(controltreatedwithsitagliptin)T
hiswasalongitudinalobservationalcohortstudyusingdatafrom
theActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes(ACCORD)t
rialboneancillarystudy.DurationofTZDuseanddiscontinuatio
nduringACCORD,assessedevery2–4monthsatclinicvisits,were
modeledastime-varyingcovariatesinproportionalhazardsmodel
sforoccurrenceoffirstnon-spinefracture.Averageagewas62.
4(SD,6.6)years;averagedurationofdiabeteswas11.1(SD,7.8
)years.Rosiglitazonewasusedby74%andpioglitazoneby13%of
participants.Duringameanfollow-upof4.8(SD,1.5)years,26
2menand287womenexperiencedatleastonenon-spinefracture.
Thefractureratewashigherinwomenwith1–2yearsofTZDuse(
hazardratio[HR]=2.32;95%confidenceinterval[CI],1.49,3.6
2)or>2yearsofTZDuse(HR=2.01;95%CI,1.35,2.98),comparedwithnouse.ThefractureratewasreducedinwomenwhohaddiscontinuedTZDusefor1–2years(HR=0.57;95%CI,0.35,0.92)or>2years(HR=0.42;95%CI,0.24,0.74)comparedwithcurrentusers.TZDuseanddiscontinuationwerenotassociatedwithnon-spinefracturesinmen.DataareexpressedasHR(95%CI),unlessstatedotherwise.aAdjustedforbaselinevariables:age,race/ethnicity,BMI,smokingstatus,diabetesduration,A1C,insulinuse,TZDuse,historyofcongestiveheartfailure,glycemiainterventionrandomizationassignment,assignmentstoBP/lipidtrialsandinterventions,andtheothervariablesinthetable.bTestofthenullhypothesisthatHRdoesnotdifferacrosscategoriesofTZDuse.cTestofthenullhypothesisthatHRdoesnotdifferacrosscategoriesofTZDdiscontinuation.祖细胞向不同的方向分化，其中RUNX2和PPARγ是决定不同分化方向的转录因子。体外和动物实验显示，TZDs通过激活PPARy，抑制小鼠和人骨髓间充质细胞成骨细胞分化和骨的形成，刺激MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促进破股细胞的分化和骨吸收。Canagliflozin的三期临床研究，主要终点为对比Canagliflozin与安慰剂对患者的心血管影响，骨折数据截止于2013年5月。Canagliflozin组的骨折发生率（4.0%）显著高于安慰剂组（2.6%)，HR：1.51(95%CI1.04–2.19)SGLT2I促进P重新收，增加血磷水平，引起PTH分泌增加，增加骨细胞分泌FGF23。PTH增加1,25(OH)D水平，FGF23降低1,25(OH)D水平，而SGLT-2i在临床研究中被证实能降低1,25(OH)D水平。PTH持续升高导致骨重吸收增加，维生素D降低影响骨骼的矿化，故增加骨折风险。临床研究中，SGLT-2i使骨转换指标升高，加速骨转换。Forpatientswithtype2diabeteswithfractureriskfactors,thiazolidinedionesandsodium-glucosecotransporter2inhibitorsshouldbeusedwithcaution.Forpatientswithtype2diabeteswithfractureriskfactors,thiazolidinedionesandsodium-glucosecotransporter2inhibitorsshouldbeusedwithcaution. |
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