【专题笔谈】耐多药或利福平耐药结核病长程化疗方案与短程化疗方案的利与
弊
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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):333-338
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.05.005
作者：李琦李亮
单位：首都医科大学附属北京胸科医院中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心
摘要
耐多药或利福平耐药结核病的治疗是我国乃至全球结核病控制的难点与挑战。本文在归纳结核病化疗疗程特点的基础上，分析了耐多药或
利福平耐药结核病的长程（疗程≥20个月）和短程（疗程9~12个月）化疗方案的利弊，介绍长程和短程化疗方案的制定、方案特点及适应
证等，以期为耐多药或利福平耐药结核病患者化疗方案的合理选择、短程化疗方案的应用与推广等提供依据。
耐多药结核病（multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB）是指结核病患者感染的MTB经体外药物敏感试验（drugsusceptibility
testing，DST）证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。而利福平耐药结核病（rifampicinresistance，RR-TB）则指结核病患者感染的MTB
经体外DST证实对利福平耐药，包括对利福平耐药的任何耐药结核病类型。2018年，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）报
道全球3.6%的新发肺结核患者和17.0%的复治肺结核患者罹患MDR-TB或RR-TB，我国7.1%的新发肺结核患者和24.0%的复治肺结核患者罹患
MDR-TB或RR-TB。全球MDR-TB或RR-TB的治疗成功率为55%，我国仅为41%[1]，提示MDR-TB或RR-TB的治疗是我国乃至全球结核病控制的难点
与挑战。
化疗是结核病首选治疗方法，药物可干扰MTB的代谢过程，削弱其繁殖能力，达到杀菌、灭菌的目的。MDR-TB或RR-TB的化疗方案分为长程
（疗程≥20个月）和短程（疗程9~12个月）两类，二者在设计原则、药物组成、适应证及患者负担等方面不同，因此，合理选择化疗方案
对提高MDR-TB或RR-TB的治疗成功率尤为重要。
一、结核病化疗疗程的特点
1．疗程长：
MTB是以巨噬细胞为宿主的兼性寄生菌，生长缓慢，最快分裂增殖一代需18h。Mitchson[2]认为药物敏感的结核病灶中分布着数量、毒力
不同的4种菌群，A群为快速生长菌群，B群为在炎症环境、酸性条件下生长受到抑制的菌群，C群为代谢极为缓慢的菌群，D群为完全休眠菌
群。抗结核治疗后，A、B菌群在短期内被杀灭，但C菌群的杀灭则需较长时间，D菌群则可能休眠在病灶中，因此，即使药物敏感结核病的
化疗疗程也长于其他感染性疾病。
2．疗程分为两个阶段：
强化期采用有效药物杀灭快速繁殖的A、B菌群，使菌量急剧减少，缩短传染期。继续期采用针对病灶内残留的C、D菌群的药物，杀菌所需
时间长。因此，继续期长于强化期。MDR-TB或RR-TB长程化疗方案的强化期为6~8个月，继续期为14~16个月[3,4]；短程化疗方案的强化期为
4~6个月，继续期为5~8个月[4]。
3．影响疗程的因素：
（1）MTB耐药导致菌体形态学和毒力改变，致病性随之增强，杀灭时限亦随之延长，使得耐药结核病化疗的强化期长于药物敏感结核病。
持留菌是MTB在宿主体内以非增殖状态存在导致延缓性病程和复发的潜伏形式，通过代谢的高适应性、细胞程序性死亡缺陷和药物转运屏障
等机制对多种抗结核药物耐受[5,6,7]，是逃避宿主免疫反应和药物作用而存在的菌群，多为D群，需要更长的继续期（12~18个月）清除，
使得耐药结核病继续期也较药物敏感结核病长。（2）强化期的最佳持续时间取决于痰菌转阴。化疗2个月末，66.7%~95.7%的药物敏感肺结
核患者痰菌（涂片）转阴[8]，提示2个月是其最佳强化期。而有效化疗6个月末，74.0%~92.5%的MDR-TB或RR-TB患者痰菌（培养）转阴
[9,10,11,12]，平均转阴时间为60~90d[10,11,12]，显示6个月是其最佳强化期。（3）Ahuja等[13]对9153例MDR-TB患者化疗方案和治疗转归的
荟萃分析结果显示，强化期7.0~8.4个月、总疗程25~27个月治疗成功率的aOR值（4.8，11.7）高于其他疗程，为WHO确定长程化疗方案提供
了循证医学证据。
4．缩短疗程的可能机制：
抗结核药物的早期杀菌活性（即开始化疗2周内的药物杀菌活性）是缩短疗程的重要机制之一。异烟肼和利福平联合应用使药物敏感肺结核
患者化疗开始后2d内的菌量负荷迅速下降，为其短程化疗奠定了基础。而MDR-TB或RR-TB患者因菌群的持留性、菌体形态和毒力的改变等
使其菌量负荷不可能在治疗开始后2d内迅速下降，但莫西沙星将菌落形成单位（colony-formingunits，CFU）降至0的时间约为7d[14]，
贝达喹啉7~14d的杀菌活性高于1~7d[15]，利奈唑胺3~7d的杀菌活性高于治疗后2d[16]，提示选择敏感、具有早期杀菌活性的抗结核药物
组成化疗方案是缩短MDR-TB或RR-TB疗程的关键。Shibabaw等[11]报道含二线药物的化疗方案治疗患者的痰菌转阴时间为72（44~123）d，而
Borisov等[17]报道含贝达喹啉的化疗方案治疗的患者痰菌转阴时间缩短至60（33~90）d。
二、MDR-TB或RR-TB长程化疗方案的利与弊
WHO推荐的MDR-TB长程化疗方案始于2008年[18]，强化期应用至少5种有效的抗结核药物，包括吡嗪酰胺、注射类药物（卡那霉素、丁胺卡那
霉素和卷曲霉素）、氟喹诺酮类药物和2个二线口服类药物，强化期6个月，继续期18个月，总疗程为24个月。2011年，WHO对"耐药结核病
项目管理指南"进行了更新，与疗程相关的更新为：（1）强化期延长至8个月，继续期16个月；（2）首次提出"初治"（既往未行抗结核治
疗）MDR-TB患者总疗程可缩短至20个月[19]，其依据主要基于Ahuja等[13]的结果。2016年，WHO发布了"耐药结核病治疗指南2016更新版"，
但长程化疗方案的疗程未更新[4]。2018年，WHO相继发布"耐多药或利福平耐药结核病治疗重大变化"[20,21]和"耐多药或利福平耐药结核病
治疗指南（2018年更新版）"[22]，将原4组抗结核药物调整为A、B、C3组，长程化疗方案强化期应用至少4种有效的抗结核药物，依次选择
氟喹诺酮类药物、贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明或环丝氨酸等；强化期为6~7个月，总疗程为18~20个月或痰菌（培养）转阴后15~17个
月，可根据患者的治疗反应调整疗程。此更新的特点为：（1）推荐长程化疗方案强化期有效药物减至4种口服药物，以降低患者不良反应
的发生率，提高其依从性；（2）首选具有早期杀菌作用的氟喹诺酮类药物、利奈唑胺和贝达喹啉。Ahmad等[23]对25个国家、50项研究、12
030例MDR-TB患者的荟萃分析结果显示，治疗成功与使用左氧氟沙星（aOR=4.2）、莫西沙星（aOR=3.8）、利奈唑胺（aOR=3.4）和贝达喹
啉（aOR=2.0）密切相关，因这些药物具有较高的早期杀菌活性[14,15,16,17]，为缩短强化期疗程奠定了基础；（3）将强化期疗程较前缩短
1~2个月，总疗程较前缩短4个月以上。Ahmad等[23]发现强化期5~7个月（平均5.9个月，aOR=3.2）、总疗程19~22个月（平均21个月，
aOR=7.5）、痰菌（培养）阴转后15~18个月（平均16.9个月，aOR=2.1）与治疗成功率密切相关，为缩短长程化疗方案的疗程提供了依据；
（4）首次提出可根据患者对治疗的反应调整长程化疗方案的疗程，使其更具个体化的特征，因在有效抗结核药物的作用下，在一定范围内
缩短强化期或总疗程并未明显增加失败或复发的风险[23]。
中国防痨协会推荐的MDR-TB长程化疗方案始于2002年[24]，强化期应用5种药物，为氟喹诺酮类药物、注射类药物、吡嗪酰胺和（或）丙硫
异烟胺及根据患者DST选择的1~2种药物。强化期3个月，继续期18~21个月，总疗程21~24个月。2015年，中国防痨协会在其更新的指南中推
荐MDR-TB或RR-TB化疗方案：6Cm（Am）-Lfx（Mfx）-Pto（PAS，E）-Cs（PAS，E）-Z/18Lfx（Mfx）-Pto（PAS，E）-Cs（PAS，E）-
Z（Cm：卷曲霉素，Am：丁胺卡那霉素，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Pto：丙硫异烟胺，Cs：环丝氨酸，PAS：对氨基水杨酸，E：
乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺）[3]。强化期6个月，总疗程24个月。
采用长程化疗方案治疗MDR-TB或RR-TB患者，一是既需要相对长的强化期杀灭快速生长的菌群，也需要较长的继续期杀灭相对静止的菌群及
持留菌[14,15,16]。二是因MDR-TB或RR-TB患者多为复治患者[1]，病变分布范围广，病灶形态存在实变、多发厚壁空洞、肺内播散、钙化及肺
毁损等发生率高的特点[25]，导致肺内病变的修复需要较长时间。三是MDR-TB或RR-TB患者耐药数量多，导致患者的痰菌平均转阴时间延
长。因此，长程化疗方案的优势在于：（1）增加MDR-TB或RR-TB患者，特别是复治患者治疗成功的可能性，降低死亡风险。文献报道的基
于二线抗结核药物的长程化疗方案的治疗成功率分别为54%和61%[13,23]，李琦等[26]报道，在71%为复治MDR-TB患者的队列研究中，6种药物
组成、18个月化疗方案的治疗成功率为65%（333/515）。Ahmad等[23]发现，强化期5~7个月、总疗程18~20个月对保证治疗的成功率、降低
死亡风险的作用优于其他疗程，无限期延长强化期和总疗程对治疗成功率的aOR值和校正的风险率差值反而降低。（2）保证肺部病变在足
够长的时间内获得较为完善的修复，使耐药MTB失去赖以生存的环境。（3）长程化疗方案可尽可能地杀灭持留菌，提供足够的肺内病变修
复时间，至少可较为有效地阻止内源性复发。
但长程化疗方案也存在弊端：（1）长期联用多种抗结核药物导致MDR-TB或RR-TB患者药物不良反应的发生率增高。Zhang等[27]报道90.7%的
患者至少出现一种不良反应，其中55.2%的患者需要更改化疗方案，6.8%的患者需要永久停用相关药物，导致不良转归（aOR=1.54）。
（2）患者、家庭、社会的经济负担相对较重。venDenHof等[28]报道埃塞俄比亚、印度尼西亚和哈萨克斯坦治疗MDR-TB患者的全程费用分
别为1838、2342和3125美元/例，41%~72%的患者因治疗而失业。陈勇等[29]报道上海治疗MDR-TB患者的全程费用为4万元/例。如按WHO
2018年指南[22]中制定的长程化疗方案，尽管总疗程缩短4~6个月，但利奈唑胺、贝达喹啉、氯法齐明、环丝氨酸的应用可导致治疗费用较
前增加10万元/例以上，部分患者可能因经济负担加重而放弃治疗，导致患者丢失率增高、治疗成功率降低。（3）患者完成全疗程治疗的
依从性低。Nellums等[30]报道MDR-TB患者对治疗的依从性约为71%。不良反应发生率高、经济负担重、知晓率低等是导致患者治疗依从性低
的主要原因。
三、MDR-TB或RR-TB短程化疗方案的利与弊
鉴于MDR-TB或RR-TB长程化疗方案的弊端和抗结核新药的研发进展，制定并推广短程化疗方案已成为MDR-TB或RR-TB治疗的趋势。2010年，
VanDeun等[31]报道孟加拉国采用9个月短程化疗方案治疗MDR-TB的疗效，方案为：4KCGEHZP/5GEZC（K：卡那霉素，C：氯法齐明，G：加替
沙星，E：乙胺丁醇，H：高剂量异烟肼，Z：吡嗪酰胺，P：丙硫异烟胺），强化期4个月，继续期5个月，治疗成功率为
87.8%（181/206），不良反应的总发生率为47.5%（76/206），复发率仅为0.5%（1/206）。随后，一些国家也采用此短程化疗方案对既往
应用二线抗结核药物<1个月的MDR-TB患者进行治疗，治疗成功率达到89%~93%[32,33,34]。WHO对这些国家的研究结果进行评估后认为，短程
化疗方案的治疗成功率（90.3%，1008/1116）明显高于长程化疗方案（78.3%，4033/5850），故在"耐药结核病治疗指南（2016年更新
版）"中对短程方案略作调整，以莫西沙星替代加替沙星，即4~6Km-Mfx-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5Mfx-Cfz-Z-E，疗程为9~12个月。推
荐接受二线抗结核药物治疗<1个月、对氟喹诺酮类药物和注射类药物敏感的MDR-TB或RR-TB患者采用该方案[4]。之后，该方案在全球逐步
推广，中华医学会结核病学分会亦发布"中国耐多药结核病短程治疗专家共识"[35]。截至2017年底，62个国家近10000例MDR-TB患者应用了
该方案[1]。WHO在"耐多药或利福平耐药结核病治疗指南（2018年更新版）"[22]中更新并继续推荐该方案。其更新的重点如下。
1．进一步完善适应证：（1）临床医生和患者有意愿应用短程方案；（2）患者DST显示对短程方案中除异烟肼以外的所有药物敏感；（3）
既往接受二线抗结核药物治疗<1个月；（4）能耐受短程方案中的所有药物；（5）非孕妇；（6）非播散性结核病、非结核性脑膜炎或中枢
神经系统结核病；（7）非肺外结核病的人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染患者；（8）可获得短程方案中的
所有药物。
2．短程化疗方案的应用必须基于DST。建议选择化疗方案前应同时行分子DST与表型DST。前者检测MDR-TB或RR-TB患者异烟肼、利福平、氟
喹诺酮类药物和注射类药物的耐药基因突变，数日内可为患者短程化疗方案的选择提供依据。后者可补充分子DST的不足，因吡嗪酰胺、莫
西沙星等药物的DST需依赖表型DST，为化疗方案的调整提供依据。
3．建议以丁胺卡那霉素替代卡那霉素。Ahmad等[23]发现丁胺卡那霉素与治疗成功率密切相关，其aOR值（2.0）高于卡那霉素（0.5）和卷
曲霉素（0.8）。
4．扩大了短程化疗方案的适应证：（1）在一些无法获得分子DST结果的机构，如临床和近期有代表性监测数据提示患者符合短程方案的适
应证，亦可选择；（2）HIV感染合并MDR-TB或RR-TB的患者，即使还合并肺外结核病亦可在及时启动抗病毒治疗的同时应用短程化疗方案。
Kuaban等[32]发现HIV感染者短程化疗方案的治疗成功率（83.3%）与非HIV感染的MDR-TB患者（90.8%）相近（P>0.05）；（3）无法确定异
烟肼耐药的RR-TB患者亦可采用短程化疗方案。Harausz等[36]报道在儿童MDR-TB治疗中，高剂量异烟肼与治疗成功率密切相关
（aOR=5.9），WHO认为这也同样适于成年人[22]。
5．因缺乏队列研究数据，仍不推荐儿童、孕妇、合并肺外结核病、合并糖尿病的MDR-TB或RR-TB患者采用该方案。此外，不推荐吡嗪酰
胺、乙胺丁醇耐药的MDR-TB或RR-TB患者应用该方案，因其复发率和失败率较高。
短程化疗方案疗效之所以优于长程化疗方案[4]，优势在于：（1）初治（二线抗结核药物使用<1个月）的MDR-TB或RR-TB患者的治愈率较
高，郝晓辉等[37]也证实初治MDR-TB患者的治愈率（74.16%，66/89）高于复治患者（42.01%，134/319）；（2）组成该方案的药物中既有
杀菌作用较好的加替沙星（或莫西沙星）和氯法齐明[14,?38,39]，也有基于国情、易于获得的卡那霉素、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺和乙胺丁
醇，失败率（0.5%，1/206）低于其他化疗方案（2.6%~13.3%）[31]；（3）疗程较长程化疗方案至少缩短了12个月，患者依从性较好，易于
完成全程治疗，丢失率（5.8%，12/206）低于其他化疗方案（7.9%~20.0%）[31]；（4）因疗程缩短且方案中多种药物价格较为低廉，每例
患者的治疗费用较长程化疗方案节省1000美元左右[40]。
9~12个月的短程方案也存在不足：（1）适应证较为严苛，仅适于初治的MDR-TB或RR-TB患者，Zhao等[41]报道在确诊的MDR-TB患者中，初治
患者仅占43.6%；Pang等[42]报道初治MDR-TB患者中，14.7%（34/231）的患者存在吡嗪酰胺耐药，7.4%（17/231）的患者存在莫西沙星耐
药，提示我国可能仅有25%左右的患者能够采用短程化疗方案。（2）短程化疗方案的药物组成仍有欠缺，一是组成方案的主要药物在MDR-
TB患者中耐药率较高。Falzon等[43]对26项研究、4763例MDR-TB患者的荟萃分析结果显示，即使在初治MDR-TB患者中，二线注射类药物的
耐药率为24%，氟喹诺酮类药物的耐药率为19%。在MDR-TB患者中吡嗪酰胺耐药率为50%，乙胺丁醇的耐药率为61%。二是异烟肼耐药基因突
变对方案中药物的影响。Seifert等[44]发现异烟肼耐药的菌株中，66%为KatG基因突变，19%为inhA突变，前者与高剂量异烟肼耐药相关，
后者与乙硫异烟胺耐药相关。（3）二线药物的快速分子DST尚未普及。尽管WHO提出可用"临床和近期有代表性监测数据"作为短程化疗方案
选择的依据，但如前所述，即使初治MDR-TB患者亦存在着如此之高的耐药率，可能影响疗效。（4）不良反应的发生率可能较高。尽管Khan
等[45]报道该方案不良反应的发生率为18.1%，但就方案组成药物而言，如氯法齐明所致皮肤红染和鱼鳞样改变、高剂量异烟肼与吡嗪酰胺
和丙硫异烟胺联用对肝功能的影响，可能会影响患者的依从性和治疗的安全性。
四、展望与建议
WHO提出未来MDR-TB或RR-TB化疗方案优先研究的重点包括[22]：（1）开展含新药的化疗新方案的大样本、多中心、随机对照研究，为获得
最佳长程化疗方案、确定药物的最佳组合和最适剂量、确定复治MDR-TB或RR-TB的最适疗程、探讨特殊人群（儿童、孕妇、HIV感染者等）
适应证等提供循证医学证据；（2）开展以贝达喹啉替代丁胺卡那霉素、疗程缩短至6个月的化疗方案的研究[46]，探讨其在特殊人群中的应
用，为短程化疗方案的优化和推广提供循证医学证据。
缩短疗程是MDR-TB或RR-TB治疗的研究重点之一。基于抗结核新药（贝达喹啉、德拉马尼、PA-824等）的研发进展，国际上正在开展几项以
贝达喹啉为核心，联合利奈唑胺和（或）氯法齐明和（或）德拉马尼等口服药物，疗程为6~9个月的化疗方案的临床试验[1]，期待这些临
床试验为未来短程化疗方案的制定与实施提供循证医学证据。
此外，就我国而言，应基于我国的耐药基线、国情、耐药结核病快速检测技术和药品供应的情况，探讨适合我国药物可及性和可支付水平
的短程化疗方案，同时根据MDR-TB或RR-TB患者的临床情况开展"分层"或"分类治疗"，探讨不同类型的最佳化疗方案以及综合治疗模式，逐
步实现MDR-TB或RR-TB的个体化、精准治疗，为MDR-TB或RR-TB的控制提供技术支撑。
参考文献（略）
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