糖尿病诊疗新进展PP-HI-CN-2813（2020.3.27）

糖尿病诊疗新进展杨文英教授中日医院PP-HI-CN-2813目录0102低热量饮食—逆转T2DM的新策略03叉头转录因子（Foxo
）--未来糖尿病治疗新“工具”腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）--代谢性疾病治疗新靶点高热量饮食、缺乏水果等是中国糖尿病疾病负担的
重要影响因素总人群归因分数(PAF,%)高脂饮食高红肉饮食高加工肉饮食缺乏鱼肉和海鲜缺乏蔬菜缺乏水果缺乏坚果吸烟缺乏脂肪乳制品饮食
高血压高精粮饮食缺乏体育锻炼饮食缺乏全谷食物BMI基线高LiY,etal.DiabetesCare.2017Dec;
40(12):1685-1694.高能量饮食通过“双恶性循环”，引起血糖升高能力摄入正平衡之前存在的胰岛素抵抗↑肝脏脂肪能量蓄
积会引起肝脏脂肪增加，引起肝脏胰岛素抵抗进而影响肝糖输出血糖有升高的趋势，进一步引起基础胰岛素分泌增多，即肝脏的恶性循环；肝脏脂肪
的增加，还可导致肝脏甘油三酯的分泌增加，进而降低了摄食后的胰岛素反应，导致血糖升高，而血糖升高后又进一步降低摄食后的胰岛素反应，即
胰腺的恶性循环。肝脏循环肝脏胰岛素抵抗↑极低密度脂蛋白、甘油三酯基础胰岛素分泌增加↑血糖胰腺循环↑胰岛甘油三脂↓摄食后的胰
岛素反应TaylorR.Diabetologia.2008Oct;51(10):1781-9.Direct研究：低卡路里饮
食带来的体重降低可逆转糖尿病进展干预组近3成患者达到减重目标，近5成患者达到糖尿病缓解标准一项2型糖尿病缓解临床试验，年龄20-6
5岁、糖尿病病程6年内，BMI27-45kg/m2的298例受试者纳入研究，患者随机分为对照组和干预组。干预组患者目标为减重，需暂
停所有降糖及降压药物，并进行为期3-5个月的完全替代饮食（825-853kcal/d配方饮食），随后过度为2-8周正常饮食，随后在
家庭医生的指导下进行长期体重控制。对照物则依据指南接受常规标准的糖尿病治疗。研究主要终点：减重≥15kg或糖尿病症状缓解。糖尿病缓
解定义为12个月内，在暂停所有降糖药物至少2个月后HbA1c<6.5%.UusitupaM,etal.Lancet.20
17Dec4.pii:S0140-6736(17)33100-8.低热量饮食可逆转2型糖尿病患者β细胞功能Counter
point研究1:极低热量饮食改善T2DM患者一相胰岛素反应Counterbalance研究2:短期极低热量饮食后恢复正常饮食T2
DM患者一相胰岛素反应改善&#vs基线，p=0.20#vs基线，p=0.09&vs基线，p=0.006
vs基线，p<0.05一项临床研究，30例2型糖尿病患者（糖尿病病程0.5~23年）停用口服降糖药或胰岛素后纳入研究，接受8周的
极低热量饮食（624kcal/d），随后恢复等热量饮食（根据静息能量消耗确定），研究共观察6个月，评估。恢复等热量饮食后，若空腹
血糖<7.0mmol/L，则定义为有反应者，共12例。一项临床研究，11例2型糖尿病患者（糖尿病病程<4年）接受极低热量饮食（60
0kcal/d）8周。评估低热量饮食对β细胞功能的影响。1.LimEL,etal.Diabetologia2011,5
4(10):2506-25142.StevenS,etal.DiabetesCare2016,39(5):808-81
5低热量饮食逆转T2DM的可能机制T2DMT2DM+极低热量饮食消化系统消化系统极低热量饮食逆转糖尿病的可能机制：减少DAG-PK
C3诱导的肝细胞胰岛素抵抗降低肝糖原分解减少肝脏乙酰辅酶A含量降低PC流量抑制糖异生血糖升高血糖降低DAG-PKC：二酰甘油-蛋
白激酶C途径激活PerryRJ,etal.CellMetab.2018Jan9;27(1):210-217.e3.
小结高热量饮食是我国糖尿病发病的重要影响因素之一低热量饮食或可逆转糖尿病的进展及β细胞功能低热量饮食逆转糖尿病的可能机制涉及多
种信号通路目录01低热量饮食—逆转T2DM的新策略0203叉头转录因子（Foxo）--未来糖尿病治疗新“工具”腺苷酸活化
蛋白激酶（AMPK）--代谢性疾病治疗新靶点胰岛素作用焦点从质膜向细胞核转移https://professional.diabet
es.org/webcast/banting-medal-scientific-achievement%E2%80%94-new-
biology-diabetesAccili教授团队发现影响胰岛素/胰高血糖素的重要转录因子FoxoAccili教授团队将关注焦点
从质膜转向细胞核，发现了影响胰岛素/胰高血糖素作用的重要转录因子-Foxo。胞浆细胞核DomenicoAccili教授第46
届ClaudeBernard奖得主http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/186
78Foxo的生物特性：揭开胰岛素发挥作用的"谜团"食欲/能效性动脉粥样化形成/内皮功能β细胞保护/胰岛素分泌肝脏葡萄糖和脂质代谢
肠内分泌祖细胞分化http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18678胰岛素通过抑制
Foxo双重调节葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸激酶，减少肝脏葡萄糖生成Foxo抑制葡萄糖激酶、促进葡萄糖6磷酸酶生成。而胰岛素水平升
高可通过抑制Foxo表达，进而抑制肝脏葡萄糖生成,刺激葡糖激酶依赖性肝脏甘油三酯聚集和分泌。https://professiona
l.diabetes.org/webcast/banting-medal-scientific-achievement%E2%80
%94-new-biology-diabetes高血糖可诱导Foxo缺失，改变β细胞的代谢，影响胰岛素的分泌高血糖诱导Foxo缺失
改变β细胞的代谢灵活性Foxo对胰岛素分泌的作用模型葡萄糖亮氨酸脂质葡萄糖亮氨酸脂质丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶A乙酰辅酶A丙酮酸循环草酰
乙酸β氧化途径丙酮酸循环草酰乙酸β氧化途径信号放大NADPHNADH穿梭谷氨酸乙酰辅酶A信号放大NADPHNADH穿梭谷氨酸乙酰辅
酶ALc-FA，长链脂肪酸；NADPH，还原型辅酶Ⅱ；NADH，还原型辅酶Ⅰhttp://www.easdvirtualmeeti
ng.org/resources/18678Prof.DomenicoAccili.Thenewbiologyofd
iabetes.OralPresentation#1336β细胞中Foxo1活性随疾病进展发生明显改变当血糖高于正常水平时F
oxo1的活性增强当出现严重高血糖时Foxo1的活性减弱血糖水平Foxo，转录调节因子；Ins，胰岛素；M=“merge”，融
合荧光蛋白(反映胰岛素免疫反应性)http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/1867
8小结Foxo具有多重生物学特性，是影响胰岛素和胰高血糖的重要转录因子胰岛素可通过抑制Foxo减少肝脏葡萄糖生成，高血糖可诱导
Foxo缺失，影响胰岛素的分泌通过调节胰岛素信号的关键节点来提升或降低个体的生物敏感性，Foxo或可成为新一代胰岛素增敏剂的研发
靶点目录01低热量饮食—逆转T2DM的新策略0203叉头转录因子（Foxo）--未来糖尿病治疗新“工具”腺苷酸活化蛋白激
酶（AMPK）--代谢性疾病治疗新靶点胰岛素信号通路中糖尿病治疗靶点胰岛素胰岛素主要是作用在肝脏、肌肉及脂肪组织中，促进这些组织对
血糖的吸收及利用，以降低血糖浓度。葡萄糖摄取葡萄糖产出肝脏脂肪肌肉https://professional.diabetes.or
g/webcast/outstanding-scientific-achievement-award-lecture%E2%80%
94energy-sensing-and-metabolism%E2%80%94implications生活方式干预带来的减重可降
低2型糖尿病发生率安慰剂二甲双胍累计糖尿病发生率（%）目标值：减重≥7%生活方式干预年是否有其他的治疗靶点？一项临床研究，3234
例伴餐后和空腹血糖升高的非糖尿病患者纳入研究，随机分为安慰剂组、二甲双胍组和生活方式干预组，生活方式干预的目标为每周体重至少降低7
%，运动时间至少为150min。评估二甲双胍或生活方式干预是否可以延缓2型糖尿病进展。KnowlerWC,etal.N
EnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403.AMPK参与调节胰岛素抵抗发病中多个代谢通路AMPK参
与的代谢通路GregoryR.Steinberg教授加拿大麦克马斯特大学健康科学学院https://professional.
diabetes.org/webcast/outstanding-scientific-achievement-award-lec
ture%E2%80%94energy-sensing-and-metabolism%E2%80%94implications肌肉
中缺少AMPK可使运动活性降低https://professional.diabetes.org/webcast/outstand
ing-scientific-achievement-award-lecture%E2%80%94energy-sensing-a
nd-metabolism%E2%80%94implicationsAMPK在肌肉收缩中葡糖糖摄取增加发挥重要作用WT#AMPK
-MKO#P<0.05vsWT；#P<0.05vs基线基线肌肉收缩基线肌肉收缩一项动物研究，选用C57小
鼠作为研究模型。为确定AMPK在肌肉运动中的作用，构建肌肉中AMPK缺陷小鼠，因AMPKβ1或β2亚基是AMPK异源三聚体装配的
必备组件，因此通过基因手段使β1β2缺失，即β1β2M-KO小鼠，简称AMPK-MKO，即可用来探究其生理作用。O''NeillH
M,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2011Sep20;108(38):16092-7.A
MPK控制线粒体生物合成和质量线粒体数量电镜结果：缺乏AMPK导致线粒体肿胀p<0.001WTAMPK-MKOAMPK-MKO
：骨骼肌肉缺乏AMPK一项动物研究，实验组为月龄2个月或18个月的AMPK-MKO小鼠，对照物为野生型。采用电镜等实验方法，评估骨
骼肌肉缺乏AMPK对线粒体的影响。BujakAL,etal.CellMetab.2015Jun2;21(6):88
3-90.通过药理激活AMPK是否可以实现运动减重效果？药理激活肌肉AMPK显著提升高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗动物运动能力AMP
K显著提高运动距离（m）p=0.02;P<0.001vsWT骨骼中AMPK在血糖调节、线粒体合成及运动
能力中有重要作用。R419是一种线粒体复合抑制剂，可用来激活肌肉组织中的AMPK。为评估肌肉中AMPK在运动中发挥的作用，通过基因
诱导肌肉中AMPK的缺失构建模型即AMPK-MKO来进行验证。MarcinkoK,etal.MolMetab.2015
Jun15;4(9):643-51.AMPK对于维持棕色脂肪线粒体的质量至关重要棕色脂肪中缺乏AMPK，出现线粒体损伤和功能障
碍线粒体嵴破坏率（%）耗氧率（%）对照组AMPK-AKO白色脂肪和棕色脂肪在维持机体能量平衡中发挥重要作用，其功能异常可能导致糖尿
病的发生。棕色脂肪及米色脂肪组织中含有大量线粒体，AMPK作为细胞能量传感器，在白色脂肪与棕色脂肪代谢中的作用尚不清楚。我们通过诱
导脂肪细胞中iβ1β2基因缺失构建模型即AMPK–AKO。评估AMPK对脂肪线粒体的影响。MottilloEP,etal.
CellMetab.2016Jul12;24(1):118-29.AMPK在白色脂肪棕色化中发挥重要作用AMPK-AKO
组白色脂肪棕色化降低对照组AMPK-AKO安慰剂β3-AR激动剂Β3-AR：β3-肾上腺素能受体。在脂肪产热中发挥重要作用。白色脂
肪和棕色脂肪在维持机体能量平衡中发挥重要作用，其功能异常可能导致糖尿病的发生。AMPK作为细胞能量传感器，在白色脂肪与棕色脂肪代谢
中的作用尚不清楚。我们通过诱导脂肪细胞中iβ1β2基因缺失构建模型即AMPK–AKO。评估AMPK在脂肪代谢中的作用。Mottil
loEP,etal.CellMetab.2016Jul12;24(1):118-29.脂肪组织AMPK活性降低与配
胖患者胰岛素抵抗相关++++p<0.01；++p<0.01一项临床研究，8例接受过为胃旁路术的肥胖患者
纳入研究，患者BMI在42~60kg/m2之间。手术中切除的皮下脂肪组织、网膜脂肪组织、肠系膜脂肪组织存使用液氮速冻，存储于-
80℃冰箱中备用。评估AMPK与肥胖患者胰岛素抵抗的关系。GauthierMS,etal.BiochemBiophys
ResCommun.2011Jan7;404(1):382-7.脂肪细胞AMPK有助于改善NAFLD和胰岛素抵抗AMPK-
AKO组甘油三酯含量显著升高AMPK-AKO组对胰岛素耐量试验不敏感p<0.05白色脂肪和棕色脂肪在维持机体能量平衡
中发挥重要作用，其功能异常可能导致糖尿病的发生。AMPK作为细胞能量传感器，在白色脂肪与棕色脂肪代谢中的作用尚不清楚。为弄清两者之
间的关系，选用高脂饮食诱导的胰岛素抵抗动物进行研究。MottilloEP,etal.CellMetab.2016Ju
l12;24(1):118-29.AMPK信号通路通过抑制5-HT调节棕色脂肪组织代谢肥胖和高脂饮食可降低组织AMPK活性，增加
外周5-羟色胺（5-HT）合成，从而抑制葡萄糖利用。5-HT是棕色脂肪代谢活性的负性调节剂；AMPK可抑制5-HT的生成，阻断肾上
腺素能信号向棕色脂肪的传导，从而有助于棕色脂肪组织更好的工作，参与机体代谢。https://professional.diabet
es.org/webcast/outstanding-scientific-achievement-award-lecture%E
2%80%94energy-sensing-and-metabolism%E2%80%94implications小结AMPK在代谢性疾病的发病中发挥重要作用，有望为这些疾病的治疗提供新的靶点AMPK改善糖尿病AMPK改善NAFLDAMPK信号通路调节棕色脂肪组织代谢总结低热量饮食可逆转糖尿病进展及β细胞功能，在糖尿病饮食干预中提供新的方向Foxo在调控胰岛素中发挥重要作用，Foxo或可成为新一代胰岛素增敏剂的研发靶点AMPK在糖尿病及NAFLD等代谢性疾病的发病中发挥重要作用，有望为这些疾病的治疗提供新的靶点谢谢！contractionOutstandingScientificAchievementAwardLecture—EnergySensingandMetabolism—ImplicationsforTreatingDiabetes