糖代谢紊乱早期 促进胰岛素分泌 or 让β细胞休息？PP-GLU-CN-0664-1

糖代谢紊乱早期：促进胰岛素分泌or让β细胞休息？PP-GLU-CN-0664-1目录从现象到本质：糖尿病发生发展过程中β细胞功能下降的原
因?从理论到实践：如何让“β细胞休息”？0103从认知到定义：什么是“β细胞休息”?02ForHCPscientificco
mmunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1糖代谢异常患者胰岛素需求增加，从糖代谢正常到2型糖尿病，β细胞发生
了由多到少的变化胰岛具有可塑性。胰岛素抵抗增加了对胰岛素的需求，初期β细胞数量增加，随着2型糖尿病的发生发展，β细胞功能逐渐衰减，
衰竭的β细胞去分化（转变为灰色细胞），数量逐渐减少。与正常人群相比，2型糖尿病患者胰腺中β细胞减少17.7%-46%胰岛素敏感非糖
尿病胰岛素抵抗非糖尿病糖尿病去分化分化转移分化转移生殖分化转移再生β细胞双阳性细胞（Ins/Gcg）α细胞去分化细胞非-α/β细
胞未知的新来源泡心细胞分化转移ForHCPscientificcommunicationonly导管PP-GLU-CN-0
664-1再生MezzaTetal.Diabetes.2019Jun;68(6):1121-1129.β细胞高负荷和功
能衰减贯穿整个糖代谢异常阶段ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664
-1SaishoY.JClinMed.2014Aug14;3(3):923-43.高负荷下β细胞代谢发生代偿性改变高
负荷下的β细胞代谢正常情况下的β细胞代谢葡萄糖和脂肪酸的氧化都在加速，线粒体和Gly-FFA循环的代谢耦合因子的产生也在增加糖代谢
是ATP生成和触发胰岛素分泌的关键决定因素，而脂肪酸通过Gly/FFA循环调节胰岛素分泌箭头的粗细表示新陈代谢的速度胰岛素氧化胆固
醇葡萄糖脂肪生成葡萄糖耦合因子耦合因子糖酵解β-氧化脂质线粒体功能ForHCPscientificcommunication
onlyACC，乙酰辅酶A羧化酶；FAS，脂肪酸和美；FFA，游离脂肪酸；GK，葡萄糖激酶；GLUT1/2，葡萄糖转运蛋白1/
2；PC，丙酮酸羧化酶；PDH，丙酮酸脱氢酶耦合因子耦合因子PP-GLU-CN-0664-1胰岛素分泌胰岛素分泌Wortham
Metal.DiabetesObesMetab.2016Sep;18Suppl1:78-86.高血糖进一步加重
β细胞负担，加速β细胞功能丧失肥胖胰岛素抵抗β细胞负担增加通过多种途径诱导β细胞功能障碍，一旦出现高血糖，糖毒性将导致β细胞负担进
一步增加，加速β细胞质量下降和功能丧失β细胞负荷?/负担过重氧化应激内质网应激线粒体功能障碍淀粉样蛋白毒性自噬功能障碍糖脂毒
性β细胞功能障碍功能性β细胞数量?ForHCPscientificcommunicationonly高血糖症PP-GLU-
CN-0664-1SaishoY.EndocrMetabImmuneDisordDrugTargets.2019;
19(2):121-127.随着工作负担的增加，β细胞代谢进入失代偿期，进展为2型糖尿病葡萄糖图.2型糖尿病（T2D）中失代偿
期β细胞的代谢障碍耦合因子葡萄糖代谢障碍和甘油酯-游离酸（Gly-FFA）循环减少糖脂毒性？Β细胞转录因子损失线粒体功能障碍活性
氧过量？活性氧过量？导致葡萄糖诱导的胰岛素分泌（GSIS）受损耦合因子ForHCPscientificcommunicati
ononlyACC，乙酰辅酶A羧化酶；FAS，脂肪酸和美；FFA，游离脂肪酸；GK，葡萄糖激酶；GLUT1/2，葡萄糖转运蛋白
1/2；PC，丙酮酸羧化酶；PDH，丙酮酸脱氢酶PP-GLU-CN-0664-1胰岛素分泌WorthamMetal.Di
abetesObesMetab.2016Sep;18Suppl1:78-86.β细胞功能衰减的原因——过度分泌β细胞
过度分泌胰岛素导致的高胰岛素血症是糖尿病发生发展的罪魁祸首。而β细胞功能衰竭正是过度分泌导致的后果美国波士顿大学医学院Barbar
aE.Corkey教授ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-
11.ErionK,CorkeyBE.FrontEndocrinol(Lausanne).2018Sep13;9:
532.2.CorkeyBE.Diabetes.2012Jan;61(1):4-13.β细胞功能衰减的原因——过度分
泌β细胞过度分泌胰岛素导致的高胰岛素血症是糖尿病发生发展的罪魁祸首。而β细胞功能衰竭正是过度分泌导致的后果美国波士顿大学医学院Ba
rbaraE.Corkey教授ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0
664-11.ErionK,CorkeyBE.FrontEndocrinol(Lausanne).2018Sep1
3;9:532.2.CorkeyBE.Diabetes.2012Jan;61(1):4-13.2017班廷奖得主A
ccili博士：β细胞去分化是导致β细胞功能衰竭的主要机制2012年，Accili等提出β细胞去分化才是导致β细胞功能衰竭的主要机
制，结果发表在《Cell》杂志。胰岛β细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下降越明显。ForHCPscientificcomm
unicationonlyPP-GLU-CN-0664-1TalchaiCetal.Cell.2012Sep14;
150(6)1223-34.β细胞功能衰竭模型：去分化是β细胞丧失功能的一种状态去分化转换健康细胞代谢不灵活性FOXO1介导信号通
路调节着胰岛β细胞的数量和应激反应，其活性缺失被认为是胰岛β细胞去分化的重要原因糖尿病发展过程中β细胞FOXO1的活性发生了改变：
血糖正常时，β细胞中FOXO无活性；高血糖状态下，FOXO活化并发生核内转移；随着糖尿病进一步发展，FOXO逐渐消失，胰岛素分泌逐
渐下降。成熟β细胞丧失特征的状态当FOXO1移出细胞核，因不能结合靶基因结合位点而失去活性祖细胞特征ATP生成与胰岛素分泌的配对受
损的状态基因网络活性获得α-细胞特征失去β-细胞特征疾病进展（时间）ForHCPscientificcommunicati
ononly横坐标代表Foxo1从细胞质向β细胞核转移过程中，葡萄糖、脂质和细胞因子水平相关的免疫组织化学改变。红荧光检测Fox
o1，绿荧光检测胰岛素。核转位与应激反应的激活有关，该应激反应旨在通过右侧栏上指示的基因防止β细胞特征的丧失。如果不能逆转高血糖状
态，核内Foxo1就会分解，从而为激活祖细胞样特征和转化为类似细胞铺平了道路。PP-GLU-CN-0664-1AcciliD.
Diabetes.2018Sep;67(9):1701-1709.目录从现象到本质：糖尿病发生发展过程中β细胞功能下降的原
因?从认知到定义：什么是“β细胞休息”?从理论到实践：如何让“β细胞休息”？010302ForHCPscientificco
mmunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1不同疾病状态下β细胞状态不同，2型糖尿病患者β细胞功能衰竭早期仍可
挽救无功能的β细胞可数年不活动，但在特定治疗后数周内被唤醒功能衰竭的β细胞功能丧失的β细胞，如内质网发育良好的2型糖尿病患者死亡的
β细胞1型糖尿病细胞死亡(退化)，颗粒膜空，细胞核形态异常ForHCPscientificcommunicationonl
yPP-GLU-CN-0664-1VDCC：电压门控性钙离子通道；KATP：ATP敏感性钾通道HaraMetal.Diab
etesMetab.2016Jun;42(3):157-61.对于10年以上的2型糖尿病患者，β细胞衰退走上不归路，将彻底无
法挽回！After10years,theonwardmarchofβ-celldedifferentiation
appearslikelytoprecipitateirreversiblelossofinsulinsecre
tionunlessasubstantialdecreaseinbodyweightisachieved.以
10年为界，除非体重显著降低，否则β细胞去分化将导致不可逆的胰岛素分泌减少。ForHCPscientificcommunic
ationonlyPP-GLU-CN-0664-1WhiteMGetal.DiabetesCare.2016Nov;
39(11):2080-2088.纪立农教授提出假设通过恢复β细胞功能逆转糖尿病的假设、并定义了“β细胞休息”β细胞休息是指采用抑
制β细胞分泌或减少β细胞分泌压力的手段，使β细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。正常工作的β细胞休
息的β细胞ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1纪立农.国外
医学内分泌学分册.2003;23(3):180-1.HaraMetal.DiabetesMetab.2016Jun
;42(3):157-61.β细胞休息/减轻代谢可有效延缓T2DM进展，维持长期疗效2019年欧洲基础研究：减轻β细胞代谢需求可有
效延缓2型糖尿病的进展2017年加拿大研究综述：诱导β细胞休息保留功能的降糖策略更具有维持长期疗效的巨大潜力,例如生活方式干预Fo
rHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1BolandBB,et
al.Diabetes.2019Jan;68(1):131-140vanRaalteDH,etal.Diabet
esObesMetab.2017Sep;19(9):1205-1213.通过降低胰岛负荷使β细胞“休息”，甚至可以逆转
早期2型糖尿病“Twincycle假说”认为，2型糖尿病是一种主要由肝脏和胰腺的脂肪堆积过多而引起的疾病。肝脏和胰腺的脂肪堆积是
可逆的。在肝脏内，过多的脂肪将使肝脏对胰岛素的反应恶化，导致肝葡萄糖输出增加。由于脂肪诱导的代谢压力，胰腺内β细胞进入生存模式，失
去功能。大量减重之后的等热量平衡预先存在的胰岛素抵抗去除多余的脂肪可使早期2型糖尿病患者胰岛素反应正常化，使β细胞再分化，恢复早相
胰岛素分泌作用，从而调节血糖至正常水平。去除器官内甘油三酯的过量堆积并恢复热量平衡之后，葡萄糖代谢稳态达到恢复皮下脂肪储存量?
VLDL甘油酯正常肝脏脂肪正常胰岛素敏感性和葡萄糖生成控制减少胰岛甘油三酸酯肝循环正常胰岛素对摄入葡萄糖的反应正常基础胰岛素
分泌胰腺循环ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1正常餐后葡
萄糖正常血糖TaylorRetal.LancetDiabetesEndocrinol.2019May13.p
ii:S2213-8587(19)30076-2.目录从现象到本质：糖尿病发生发展过程中β细胞功能下降的原因?01从认知到定义
：什么是“β细胞休息”?02从理论到实践：如何让“β细胞休息”？03ForHCPscientificcommunicatio
nonlyPP-GLU-CN-0664-1糖代谢紊乱早期，如何让“β细胞休息”？123促泌类药物非促泌类药物非药物方式生活方式干
预减重手术磺脲类格列奈类DPP4-iTZDs二甲双胍阿卡波糖ForHCPscientificcommunicationon
lyPP-GLU-CN-0664-12型糖尿病的自然病程新诊断T2DM:单纯PPG升高占50%糖尿病糖尿病前期(IGT,IFG)单
纯IGT占70%血糖(mg/dl)空腹高血糖餐后血糖胰岛素抵抗高胰岛素状态胰岛素水平相对量(%)β细胞功能发病时间(年)回顾自然病
程特征，糖代谢异常早期应兼顾β细胞功能、高胰岛素以及餐后高血糖的状态ForHCPscientificcommunicatio
nonlyPP-GLU-CN-0664-11.GreggSimonson,etal.DiabetesManage.(20
11)1(2):175–189.2.YangWY.etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(1
2)1090-1011.生活方式干预显著降低T2DM发生风险随访2.8年：与安慰剂组相比，生活方式干预组的发病率降低58％随访15
年：与安慰剂组相比，生活方式干预组的发病率降低27％P<0.001P<0.001DPP研究1选取空腹及负荷后血糖浓度升高的3234
例非糖尿病者，随机分配为三组：安慰剂组；二甲双胍组（850mg，每天两次）；生活方式干预组，目标为至少7％的重量降低以及每周
运动至少150分钟的生活方式。平均随访时间为2.8年，发现安慰剂，二甲双胍和生活方式三组中糖尿病的发病率分别为每年11.0％，
7.8％和4.8％。DPPOS研究2是在超重肥胖的糖尿病前期的2776例人群中比较强化生活方式干预（ILS）、二甲双胍、安慰剂预防
糖尿病的作用。ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1Know
leretal.NEnglJMed.2002;346(6):393-403.DiabetesPrevention
ProgramResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol.2015Nov;3(11)
:866-75.减重手术显著降低T2DM发生风险HR=0.20（95%CI0·13–0·30,P<0·0001）ForH
CPscientificcommunicationonly对比2167例接受减重手术的患者和相同数量、基线水平相同的未经手术
人群发现，手术可显著降低T2DM患者发生风险80%PP-GLU-CN-0664-1BoothHetal.LancetDi
abetesEndocrinol.2014Dec;2(12):963-8.药物干预是否能让β细胞休息？ForHCPsci
entificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1口服降糖药物可分为胰岛素促泌剂&非促泌剂口
服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）和通过其他机制降低血糖的药物（双胍类、TZ
Ds、α-糖苷酶抑制剂）胰岛素促泌剂非胰岛素促泌剂二甲双胍AGITZDsSGLT-2抑制剂磺脲类格列奈类直接促泌间接促泌ForH
CPscientificcommunicationonlyDPP-4抑制剂PP-GLU-CN-0664-1中国2型糖尿病防治
指南2013版RydénLetal.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.Ferran
niniEetal.EurHeartJ.2015Sep7;36(34):2288-96.糖代谢紊乱早期，如何让“
β细胞休息”？213非促泌类药物非药物方式促泌类药物磺脲类格列奈类DPP4-iTZDs二甲双胍阿卡波糖生活方式干预减重手术For
HCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1体外实验证实，长期使用促泌剂使β
细胞过度分泌体外实验证实，磺脲类药物通过刺激β细胞发挥作用，但长期使用可能使β细胞过度应激从而降低胰岛素分泌的能力β细胞应激的“倒
U”曲线磺脲类与β细胞膜上的磺脲受体结合，使细胞内ATP/ADP比值升高，KATP通道关闭，K+内流受抑制，导致细胞去极化，触发C
a2+通道开放，细胞外Ca2+内流增加，胞质内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。因此，KATP活性与β细胞分泌胰岛
素的能力显著相关。在高脂饮食诱导下，正常小鼠β细胞分泌增加，使用磺脲类后伴随着KATP活性的降低，β细胞分泌胰岛素的能力显著增加。
当KATP活性降至50%时，β细胞分泌胰岛素的能力开始下降。KATP活性降至0%，β细胞功能出现障碍，显著低于正常水平ForH
CPscientificcommunicationonly白色：正常灰色：KATP应激性增加，但活性降低黑色：胰岛素分泌功能
缺失PP-GLU-CN-0664-1PLoSMed.2008Oct28;5(10):e206.UKPDS研究发现，促泌剂的
使用进一步加剧β细胞功能的丧失UKPDS研究发现：2型糖尿病诊断时，β细胞功能仅剩50%自然病程进展6年后，β细胞功能进一步损失1
5%而使用磺脲类药物治疗6年，β细胞功能下降27%1008060?细胞功能(%)40200ForHCPscientific
communicationonly-12-10-8-6-4-20246诊断后时间(年)PP-GLU-CN-0664-1Dia
betes.1995Nov;44(11):1249-58.8.5年糖尿病累计发病率Bedford研究及10年随访证明：磺脲
类不能延缓IGT进展为糖尿病甲苯磺丁脲在糖尿病发病率方面未显示出显著效果HR=1.1，95%CI（0.5，2.5）Bedfor
d研究：磺脲类药物预防糖尿病的10年随访研究纳入248例"临界糖尿病患者"随机分配到甲苯磺丁脲500mgbid或安慰剂治疗01主
要研究终点是减少动脉疾病的表现02次要研究终点是糖尿病预防和血糖控制03ForHCPscientificcommunicat
iononlyPP-GLU-CN-0664-1KeenH,etal.Diabetologia.1982Feb;22(2)
:73-8.NAVIGATOR证实：那格列奈不能延缓IGT人群进展为糖尿病那格列奈组安慰剂组50403020100那格列奈组空腹血
糖（mmol/L）安慰剂组那格列奈组vs.安慰剂组：HR=1.07,95%CI（1.00-1.15）P=0.05，差异无统
计学差异0123456ForHCPscientificcommunicationonly随机化后随访时间（年）PP-GLU
-CN-0664-1TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed.2010Mar14.P
ublishedonMarch14,2010,atNEJM.org.目前，DPP-4抑制剂类亦尚无延缓IGT进展为糖
尿病的临床证据2017年Cochrane数据荟萃分析：与安慰剂治疗相比较，DPP-4抑制剂类药物不能预防T2DM进展ForHCP
scientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1CochraneDatabaseS
ystRev.2017May10;5:CD012204.doi:10.1002/14651858.CD012204.p
ub2.T2DM患者基线β细胞功能越差，磺脲和格列奈类的降糖疗效越差BETADECLINE研究：评估507例接受口服降糖药或饮食干
预1年以上的T2DM患者基线β细胞功能与降糖疗效的关系，发现在二甲双胍基础上联合促泌剂（磺脲类或格列奈类）治疗的患者基线β细胞功能
越差（PI/I比值：胰岛素原/胰岛素比值，是评估β细胞功能障碍的重要指标，PI/I比值越高，β细胞功能越差），血糖控制越差该研究还
证实，基线HOMA-β最低的患者在二甲双胍基础上联合促泌剂治疗血糖不达标的风险是β细胞功能相对最高者的4倍HbA1c＞7.0%的患
者比例HbA1c＜7.0%的患者比例ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-
0664-1Ⅰ°≤0.485Ⅱ°0.486-0.80Ⅲ°0.81-1.355
Ⅳ°＞1.355PI/I比值的四分位数BetaDeclineStudyGroup.PLoSOne.20
14Oct27;9(10):e109702.DPP-4抑制剂的降糖疗效与患者基线β细胞功能显著相关56例T2DM患者在二甲双胍
基础上加用DPP-4i治疗12个月，对DPP-4i第6个月治疗成功（HbA1c较基线的降幅>1%和/或HbA1c<7%）与否的预测
因素进行分析基线C肽水平可预测DPP-4i治疗成功（2.5[1.15-5.77]，P=0.02），基线C肽水平越低，DPP4i治疗
成功的几率越低。且校正年龄、性别和体重指数等混杂因素后，仍有统计学意义（P=0.03）。ForHCPscientificc
ommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1JournalofDiabetesResearch.Vol
ume2016,ArticleID4509603,促泌类药物长期疗效不稳定，治疗失败出现得更早、发生率更高一项回顾性队列研
究，纳入20070例18岁及以上经二甲双胍治疗失败首次使用TZD，SU，DPP-4i治疗的2型糖尿病患者，比较不同种类的口服降糖药
联合二甲双胍二线治疗失败的时间治疗失败被定义为：转换为第三种药物或强化治疗时HbA1c仍≥7.5%促泌类较非促泌类药物治疗失败发生
率更高促泌类较非促泌类药物治疗失败出现得更早非促泌类非促泌类促泌类促泌类非促泌类促泌类治疗失败率失败时间(年)ForHCPsc
ientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1进一步分析显示，预测早期治失败的主要独立危险
因素有：他汀等降脂药物的使用（aHR=1.57）、女性（aHR=1.38）、吸烟（aHR=1.07）、T2DM病程（aHR=1.0
7）、体重（aHR=1.02）以及HbA1C（aHR=1.02）MamzaJ,etal.AnnMed.2016;48(
4):224-34一切不考虑病生理状态的治疗方案都是任性的itisplausiblethatadditionalchro
nicstimulationofinsulinsecretionbyanysecretagoguewithout
addressingthepathologicalisletchangeswillbedeleteriousin
thelong-term.任何不解决病理性胰岛变化、对胰岛素分泌的额外慢性刺激的促泌治疗，从长期疗效来看都有害的ForHCP
scientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1vanRaalteDHetal
.DiabetesObesMetab.2017Sep;19(9):1205-1213.糖代谢紊乱早期，如何让“β细胞休
息”？312非药物方式促泌类药物非促泌类药物TZDs二甲双胍阿卡波糖生活方式干预减重手术磺脲类格列奈类DPP4-iForHCP
scientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1DPP研究&DREAM研究：二甲双胍和T
ZDs可延缓T2DM发生DPP研究：二甲双胍降低糖尿病发病率31%DREAM研究：罗格列酮降低糖尿病发病率62%n=3234IF
G和IGT人群40安慰剂组二甲双胍组30P<0.001?31%20生活方式干预组累积糖尿病发病率(%)P<0.001?58%
10001.02.03.04.0年vs安慰剂组IFG，impairedfastingglucose空腹血糖受损ForH
CPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1DiabetesPreventi
onProgram(DPP)ResearchGroup.NEnglJMed.2002;346:393-403.L
ancet.2006Sep23;368(9541):1096-105.从机制上看，阿卡波糖延缓碳水化合物吸收，减轻β细胞负担
服用阿卡波糖未服用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水化合物吸收，降低餐后血糖餐后血糖升高空肠空肠回肠回肠碳水化合物碳水化合物吸收胰腺胰腺减少
胰岛素分泌减轻胰岛素抵抗降低胰高血糖素增加胰岛素分泌增加β细胞负担保护β细胞功能ForHCPscientificcommun
icationonlyPP-GLU-CN-0664-1HanefeldM,SchaperF.ExpertReview
ofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.RosakC,MertesG.C
urrDiabetesRev.2009;5(3)157-64.多项研究显示，在生活方式干预基础上加用阿卡波糖，进一步显著降低
新发糖尿病风险阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病预防的效果——多中心3年前瞻性观察87.8%25%18%新发糖尿病风险新发糖尿病
风险新发糖尿病风险RR=0.122，P=0.0001RR=0.75，95%CI（0.63-0.90），P=0.0022RR=0.8
2，95%CI（0.71-0.94），P=0.005ForHCPscientificcommunicationonlyPP
-GLU-CN-0664-1中华内分泌代谢杂志,2001,17:131-134.JAMA,2003,290:486-494.
LancetDiabetesEndocrinol2017http://dx.doi.org/10.1016/S2213-
8587(17)30309-1血浆胰岛素水平阿卡波糖组0min30min120mi
n180min阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后?平均胰岛素(uIU/mL)????????
p<0.01，两组间比较；?p<0.05,?p<0.01，与基线相比基线（第0周）数据是均值。治疗后（第24周和第48周
）数据是LS均值。从MARCH到GUT，均证实：阿卡波糖有效节约T2DM内源性胰岛素分泌在MARCH研究中，阿卡波糖100mg可以
有效降低新诊断T2DM患者餐后胰岛素分泌在GUT研究中，再次证实阿卡波糖100mg可以有效减少新诊断T2DM患者餐后胰岛素分泌Fo
rHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1LancetDiabete
sEndocrinol.2014Jan;2(1):46-55.doi:10.1016/S2213-8587(13)700
21-4.GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.MARCH研究：阿卡波糖
降糖疗效不受基线β细胞功能影响依据MARCH研究基线β细胞功能水平，将患者分为β细胞功能较好组、中等组和较差组3组。结果显示，阿卡
波糖治疗48周时β细胞功能较差组患者血糖下降幅度优于β细胞功能较好组ForHCPscientificcommunicatio
nonlyPP-GLU-CN-0664-1WangGetal.EndocrJ.2019May28;66(5):4
43-450.阿卡波糖节约胰岛素分泌，降糖持久有效KonyaHetal.TherClinRiskManag.201
4Jul11;10:547-58.研究设计研究设计竭：沙格列汀疗效持续下降，呈U型曲线一项为期5年的观察性研究，纳入1954
例确诊2型糖尿病患者，接受阿卡波糖治疗，旨在观察阿卡波糖的疗效及安全性沙格列汀5mg19与基线比较，P<0.05181716
阿卡波糖治疗5年，HbA1c、餐后血糖、空腹血糖均持续下降151413空腹血糖HbA1c餐后2h血糖12121111109108
97HbA1c(%)血糖均值(mmol/L)6餐后血糖下降3.4mmol/L85周7纳入二项多中心、开放性、临床3期研究,入选12
5例日本糖尿病患者和接受5mg/d沙格列汀治疗的血糖控制不佳患者,研究周期为52周,评价沙格列汀的安全性及疗效65ForHCP
scientificcommunicationonly4PP-GLU-CN-0664-160012243648治疗时间(月)M
ertesG,etal.DiabetesResClinPract.2001Jun;52(3):193-204.阿卡波
糖在糖代谢异常全程均可发挥作用个体化联合治疗(以患者为中心的治疗方案)功能性β细胞数量(%)糖代谢紊乱早期糖代谢紊乱晚期10年糖尿
病患病时间生活方式调整二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮不同降糖药物作用的阶段DDP-4抑制剂GLP-1受体激动剂磺脲类格列奈
类胰岛素SGLT2抑制剂ForHCPscientificcommunicationonly在糖代谢紊乱早期，阿卡波糖延缓碳
水化合物吸收，显著降低餐后血糖，同时节约内源性胰岛素分泌，显著延缓2型糖尿病发生发展PP-GLU-CN-0664-1Inaishi
Jetal.JClinMed.2017Nov30;6(12).pii:E113.糖代谢紊乱早期，如何让“β
细胞休息”？让β细胞休息的不同血糖管理措施321非药物方式促泌类药物非促泌类药物TZDs二甲双胍阿卡波糖生活方式干预减重手术磺脲类
格列奈类DPP4-iForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1李光
伟教授：IGT人群β细胞更易衰竭，降低高胰岛素需求的措施可延缓糖尿病发生2017年班廷奖得主Accili博士指出“高胰岛素需求才是
导致糖尿病的原因”，对胰岛素需求不高的轻度空腹血糖高的人群进展为糖尿病的风险比IGT人群要小，IGT人群伴有空腹胰岛素抵抗、餐后胰
岛素抵抗，因此无论空腹或餐后，对胰岛素的需求都很旺盛，β细胞更容易衰竭。监测表明，IGT患者存在肝脏和肌肉胰岛素抵抗、空腹及餐后高
胰岛素血症，这是高胰岛素需求的真实反映。但凡起到降低IGT人群高胰岛素需求的措施，如生活方式改变（少吃多动）、药物干预（二甲双胍、
阿卡波糖）对于糖尿病的预防都有显著效果，而补充胰岛素或使用促胰岛素分泌药物，并不能达到糖尿病预防的效果。ForHCPscien
tificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1李光伟.干预糖耐量异常还是糖尿病前期——一个科学
问题.PUDF2019让β细胞休息不仅可延缓2型糖尿病的发生，也是延缓疾病进展的核心策略Thesedataemphasize
thatbytherapeuticallyalleviatingthedemandforinsulininvi
vo,irrespectiveofweightloss,endogenousβ-cellsrecoversigni
ficantfunctionthatcancontributetoattenuatingdiabetes.Thus
,thisstudyprovidesevidencethatalleviationofmetabolicdema
ndontheβ-cell,ratherthantargetingtheβ-cellitself,could
beeffectiveindelayingtheprogressionofT2D.减轻β代谢需求，而不是针对β细胞本
身的治疗策略，可以有效延缓2型糖尿病进展ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-C
N-0664-1BolandBBetal.Diabetes.2019Jan;68(1):131-140.总结糖代谢
紊乱早期，应让β细胞得到充分休息β细胞负担增加是2型糖尿病发生发展的罪魁祸首，而高血糖进一步加重β细胞负担，加速β细胞功能丧失减少
高胰岛素需求，减轻β细胞负担的让“β细胞休息”策略不仅可延缓2型糖尿病的发生，也可延缓2型糖尿病疾病本身进展：促进内源性胰岛素分泌
的方案，进一步促使β细胞过度分泌，加重β细胞负担，不能延缓疾病进程，无法维持长期疗效节约内源性胰岛素的治疗措施均可使β细胞得到休息
，延缓糖代谢紊乱的进展阿卡波糖非促泌机制，显著降低餐后血糖，疗效持久稳定；同时节约内源性胰岛素分泌，显著延缓疾病进展ForHCP
scientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1拜唐苹?简短处方信息拜唐苹?简短处方信
息[药品名称]通用名称:阿卡波糖片商品名称:拜唐苹?[成份]本品主要成份为阿卡波糖[规格]0.1g[适应症]
配合饮食控制治疗糖尿病[用法用量]用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用,剂量因人而异。详见说明书。[不良反应]不良反
应主要见于胃肠道异常，多见胃肠胀气，常见腹泻、胃肠道和腹部疼痛，少见恶心、呕吐、消化不良等。详见说明书。[禁忌]1.对阿卡波糖和
/或非活性成分过敏者。2.有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。3.患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综
合征、严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡）的病人禁用。4.严重肾功能损害（肌酐清除率＜25ml/分钟）的患者禁用。[注意事项]1.病人应
遵医嘱调整剂量。2.如果病人在服药4-8周后疗效不明显，可以增加剂量。如果病人坚持严格的糖尿病饮食仍有不适时，就不能再增加剂量，
有时还需适当减少剂量，平均剂量为一次0.1g，一日3次。3.个别病人，尤其是在使用大剂量时会发生无症状的肝酶升高。因此，应考虑在
用药的头6~12个月监测肝酶的变化。停药后肝酶值会恢复正常。4.本品可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢，因此如果发生急性的低
血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应。[药物分类]处方药[生产企业]企业名称：拜耳医药保健有限公司生产地址：北京
经济技术开发区荣京东街7号[说明书版本]核准日期：2007年03月30日最新修改日期：2018年11月12日关于本产品完整的
处方信息请参阅产品说明书拜唐苹?简短处方信息[药品名称]通用名称:阿卡波糖片商品名称:拜唐苹?[成分]本品主要成份为
阿卡波糖[规格]50mg[适应症]配合饮食控制，用于：（1）2型糖尿病（2）降低糖耐量低减者的餐后血糖[用法用量]用餐前即刻
整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用[不良反应]不良反应主要见于胃肠道异常，多见胃肠胀气，常见腹泻、胃肠道和腹部疼痛，少见恶心、呕吐、消化不良等。详见说明书。[禁忌]1.对阿卡波糖和/或非活性成分过敏者。2.有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。3.患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征、严重的疝气、肠梗阻和肠溃疡）的病人禁用。4.严重肾功能损害（肌酐清除率＜25ml/分钟）的患者禁用。[注意事项]1.病人应遵医嘱调整剂量。2.个别病人，尤其是在使用大剂量时会发生无症状的肝酶升高。因此，应考虑再用药的头6~12个月监测肝酶的变化。停药后肝酶值会恢复正常。3.本品可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢，因此如果发生急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应。[药物分类]处方药[生产企业]企业名称：拜耳医药保健有限公司生产地址：北京经济技术开发区荣京东街7号[说明书版本]核准日期：2007年01月12日最新修改日期：2018年11月12日关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1ForHCPscientificcommunicationonlyTHANKS！ForHCPscientificcommunicationonlyPP-GLU-CN-0664-1仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用暂时休眠磺脲类降糖药主要通过刺激胰岛分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平，从而降低血糖。其中短效磺脲类药物是医生常用的控制餐后血糖的药物。早在上世纪70年代，糖尿病专家就开展了一项为期10年的随访研究-Bedford研究，纳入248例“临界值糖尿病患者”，随机分配至甲苯磺丁脲500mgbid或安慰剂治疗，结果证明磺脲类药物甲苯磺丁脲在降低糖尿病发病率方面未显示出有效性，说明这一类将治疗靶点放在餐后血糖的促泌类药物，并不能延缓糖尿病的发生。那格列奈对IGT人群的新发糖尿病无显著影响。DPP-4抑制剂是近年来新上市的一类口服降糖药物，主要降糖机制包括促进胰岛素分泌的途径。在2017年Cochrane数据大规模荟萃分析研究中，共纳入7项完整的RCT研究（含两项DPP-4研究），结果显示，与安慰剂治疗相比较，DPP-4抑制剂类药物不能预防2型糖尿病进展。目前，DPP-4抑制剂类药物尚无延缓IGT进展为糖尿病的临床证据。今天的内容就到这里，谢谢大家！