“神经梅毒”是指苍白密螺旋体(Treponemapallidum)苍白亚种(又称梅毒螺旋体)引起的中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)感染。神经梅毒可在初次感染后任何时候出现。
在梅毒病程早期，神经梅毒最常累及脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)、脑脊膜以及血管系统(无症状性脑脊膜炎、症状性脑脊膜炎以及脑脊膜血管性疾病)；在病程晚期，最常累及脑和脊髓实质(麻痹性痴呆和脊髓痨)。每种形式都有特征性的临床表现；但一些病例中，这些表现之间存在重叠。
本专题将总结神经梅毒的发病机制、流行病学、临床表现、诊断和治疗。梅毒的其他方面详见其他专题。(参见“梅毒：在未感染HIV者中的流行病学、病理生理学和临床表现”和“梅毒的治疗和监测”和“HIV感染者中的梅毒”)
发病机制神经梅毒最先侵袭脑脊液，此过程很可能在获得梅毒螺旋体感染后不久即发生。大约1/4未经治疗的早期梅毒患者脑脊液中可检出此病原体[1,2]。特定梅毒螺旋体菌株可能更易引起神经梅毒[3]。
与感染脑脊液的其他细菌不同，梅毒螺旋体侵犯脑脊液并不总是引起持续性感染，因为一些病例可能不产生炎症反应即自发消退。而其他一些病例可能在短暂的脑膜炎后出现自发消退(图1)。
脑脊液未能清除病原体则可导致持续性脑膜炎。持续性脑膜炎患者具有“无症状性神经梅毒”，这类患者有随后发生症状性神经梅毒的风险(图1)[4]。20世纪早期进行的研究显示，无症状性脑膜炎患者的脑脊液越异常，就越有可能出现症状性神经梅毒[5]。
脑脊液清除梅毒螺旋体的机制很可能与外周感染发生的免疫应答类似，其中受调理作用的病原体被活化的巨噬细胞清除。一项针对感染梅毒螺旋体的非人灵长类动物的研究提供了支持性证据；脑脊液CD4+T细胞的数量和脑脊液淋巴细胞生成的γ-干扰素量在整个细菌清除过程中增加，这与“Th1型”细胞免疫应答相一致[6]。
流行病学在“抗生素之前的时代”(pre-antibioticera)，神经梅毒较常见，发生于25%-35%的梅毒患者[4,7]。其中，约1/3表现为无症状性神经梅毒，1/3表现为脊髓痨，至少10%出现麻痹性痴呆，约10%出现脑脊膜血管梅毒，其余患者存在其他神经梅毒形式，包括症状性脑膜炎和颅神经异常。
在当代，神经梅毒最常见于HIV感染者。这种关联可能仅仅反映了梅毒在男男性行为者(其中很多都是HIV感染者)中最常见的事实，或者可能反映了真实的易感性差异[8]。(参见“HIV感染者中的梅毒”，关于‘流行病学’一节)
外周血CD4+T细胞计数较低的HIV感染者比外周血CD4+T细胞计数较高的感染者更可能出现症状性神经梅毒[9]。
在抗生素时代，晚期神经梅毒形式(麻痹性痴呆和脊髓痨)的发生率已有所下降，因此这些晚期形式(尤其是脊髓痨)目前少见[10,11]。许多专家认为该下降趋势是由于(至少部分归因于)因无关疾病而广泛使用抗生素。
临床表现神经梅毒可分为早期和晚期形式(图1)。早期神经梅毒通常累及脑脊液、脑脊膜以及血管系统，而晚期神经梅毒则累及脑和脊髓实质。关于神经梅毒临床表现的认识大多来自青霉素出现前的观察结果[4,7]。
早期神经梅毒
无症状性神经梅毒?—?根据定义，无症状性神经梅毒患者没有CNS疾病的症状和体征，不过可能有伴发一期或二期梅毒的证据。无症状性神经梅毒可在感染后数周至数月内发生，较少情况下可在感染后超过2年发生。
根据脑脊液异常来诊断此病，包括脑脊液淋巴细胞增多(通常<100/μL)、蛋白浓度升高(通常<100mg/dL)、脑脊液性病研究实验室试验(cerebrospinalfluid-VenerealDiseaseResearchLaboratory,CSF-VDRL)呈阳性或者这些异常情况的联合存在。
在疑似无症状性神经梅毒且未感染HIV的患者中，脑脊液淋巴细胞计数>5/μL或蛋白浓度>45mg/dL符合神经梅毒的诊断。对有HIV感染、脑脊液细胞增多但CSF-VDRL呈阴性的患者，很难诊断无症状性神经梅毒，因为HIV本身可能引起轻微的脑脊液细胞增多和蛋白浓度升高。(参见下文‘诊断’)
无论CSF-VDRL的反应性如何，无症状性神经梅毒患者都应接受神经梅毒治疗，以防止其进展为症状性神经梅毒。(参见下文‘治疗’)
症状性脑(脊)膜炎?—?通常来说，症状性脑膜炎在感染后第1年内出现，但也可在数年后出现。与无症状性神经梅毒一样，早期梅毒的外周表现也可能同时存在，特别是二期梅毒疹。
症状性梅毒性脑膜炎患者主诉头痛、意识模糊、恶心呕吐以及颈强直。若伴发葡萄膜炎、玻璃体炎、视网膜炎或视神经病变，患者的视力可能受损。体征包括颅神经病变，特别是视神经、面神经或听神经。(参见下文‘眼梅毒’和‘耳梅毒’)
脑膜炎可能造成脑积水以及小、中或大型血管动脉炎，从而导致脑或脊髓缺血或梗死。(参见下文‘脑(脊)膜血管梅毒’)
局灶性脑膜炎症可能导致弥漫性柔脑膜炎或梅毒性树胶肿；梅毒性树胶肿是局灶性炎症区域，表现为与柔脑膜相邻的肿块病变(影像1)[12]。脑膜炎、脑缺血或树胶肿可能引起癫痫发作。
罕见情况下，梅毒性脑脊膜炎可累及脊髓并导致伴多发性神经根病的脊膜脊髓炎或增生性硬脊膜炎。症状和体征包括背痛、感觉缺失、大小便失禁、下肢无力或肌萎缩。
症状性脑膜炎中的脑脊液异常情况，要比无症状性脑膜炎中的严重得多。脑脊液淋巴细胞计数通常介于200-400/μL，脑脊液蛋白浓度通常介于100-200mg/dL，并且CSF-VDRL试验几乎总是呈阳性。神经影像学检查可显示脑膜、脑脊液、颅神经或脊神经根增强。脑梅毒性树胶肿显示为邻近脑膜的局灶性增强区域(通常伴“脑膜尾征”)和周围水肿(影像1)。
眼梅毒?—?眼梅毒可累及几乎任何眼结构，但是后葡萄膜炎和全葡萄膜炎最为常见并表现为视力减退[13]。其他表现可能包括视神经病变、角膜基质炎、前葡萄膜炎和视网膜血管炎。眼梅毒常常(但并非总是)伴有梅毒性脑膜炎。当没有怀疑该诊断且患者接受全身性或局部皮质类固醇治疗时，眼梅毒可能加重[14]。2015年首次发布的报告显示，在美国，眼梅毒的发生率在逐步增加[15,16]。一项初步研究未发现某单一或优势梅毒螺旋体菌株导致眼梅毒[17]。
耳梅毒?—?听力损失(伴或不伴耳鸣)应被视为神经梅毒神经系统症状或体征的一部分[18,19]。与眼梅毒一样，听力丧失可能伴有脑膜炎，也可能不伴有。
脑(脊)膜血管梅毒?—?与其他细菌性脑膜炎一样，梅毒性脑脊膜炎可引起感染性动脉炎，可累及脑或脊髓周围蛛网膜下腔内的任何血管，并导致血栓形成、缺血和梗死。这种神经梅毒在年轻人中可能表现为缺血性脑卒中。脑卒中可在感染后数月至数年内的任何时间出现，在抗生素之前的时代进行的一项病例系列研究中，平均间隔时间为7年[4]。
许多脑膜血管梅毒患者在缺血或脑卒中发作前有持续数日或数周的前驱症状，如头痛、头晕或人格改变。这些症状很可能归因于所伴随的脑膜炎。
脑缺血的表现可能为急性或慢性。神经功能障碍可反映受累血管的分布。大脑中动脉及其分支最常受累。在少数情况下，脑脊膜血管疾病会累及脊髓前动脉，从而导致脊髓梗死。
脑膜血管神经梅毒相关的脑脊液异常，通常不及急性脑膜炎的脑脊液异常严重，前者的脑脊液淋巴细胞增多至10-100/μL，蛋白浓度为100-200mg/dL。与所有早期症状性神经梅毒形式一样，CSF-VDRL通常(但非总是)呈阳性。
血管造影(采用CT、磁共振或传统导管技术)可能显示局灶节段性动脉狭窄、局灶性狭窄和扩张，或完全闭塞，类似于其他感染性或非感染性血管炎的检查结果。神经影像学检查可显示1处或多处梗死。
晚期神经梅毒?—?麻痹性痴呆和脊髓痨被视为“三期”神经梅毒，而早期神经梅毒不是“三期”神经梅毒。
麻痹性痴呆?—?麻痹性痴呆(英文表达有generalparesis、generalparalysisoftheinsane、pareticneurosyphilis或dementiaparalytica，中文也称麻痹性神经梅毒)是一种进行性的痴呆疾病。在青霉素问世之前的时代，麻痹性痴呆患者在平均2.5年内死亡[4]。麻痹性痴呆通常在感染后10-25年出现，但也可在感染后2年出现。20世纪上半叶，这种神经梅毒约占所有收入精神病院治疗患者的10%。
在疾病的早期阶段，麻痹性痴呆会伴有健忘和人格改变的症状。大多数患者都会出现进展性记忆和判断障碍，导致严重痴呆。少见情况下，患者可能出现精神症状，如抑郁、躁狂或精神病性症状。中国一项纳入116例麻痹性痴呆患者的研究显示，痴呆、人格改变、行为异常和情绪问题是最常见的表现。初始评估时，36%的患者没有被怀疑存在神经梅毒，使诊断延迟1-24个月[20]。
虽然有些麻痹性痴呆患者的神经系统检查可能正常，但常见的异常表现包括构音障碍、面部及肢体肌张力减退、面部、舌和双手意向性震颤以及反射异常。也可能观察到瞳孔异常，包括Argyll-Robertson瞳孔。但瞳孔表现在脊髓痨中更为典型。(参见下文‘脊髓痨’)
脑脊液异常在麻痹性神经梅毒中很常见，淋巴细胞升高为25-75/μL，蛋白浓度范围为50-100mg/dL。几乎所有患者的CSF-VDRL试验均呈阳性，不过据报道有个别患者的CSF-VDRL试验呈阴性[21]。神经影像学检查最常显示萎缩。
脊髓痨?—?脊髓痨也称运动性共济失调，是一种累及脊髓后索和后根的疾病。在所有神经梅毒形式中，脊髓痨患者首次感染与症状发作之间的潜伏期最长，平均间隔约20年，但有时也可短至3年。
虽然在抗生素之前的时代，脊髓痨是最常见的神经梅毒形式，但在抗生素时代少见。(参见上文‘流行病学’)
脊髓痨最常见的症状为感觉性共济失调和针刺样疼痛。针刺样疼痛表现为突然、短暂、剧烈的刺痛，可能累及肢体、背部或面部，可能持续数分钟或数日。较少见的症状为感觉异常和胃危象，胃危象表现为剧烈上腹痛、恶心和呕吐的反复发作。膀胱功能障碍伴尿潴留和充盈性尿失禁可能在病程早期出现。
瞳孔异常是脊髓痨最常见的体征之一，Argyll-Robertson瞳孔约占这些瞳孔异常的1/2。Argyll-Robertson瞳孔表现为瞳孔缩小、对光反射消失、调节和集合反射正常、散瞳剂滴眼扩瞳不完全，对疼痛刺激无扩张反应。(参见“强直性瞳孔”，关于‘鉴别诊断’一节)
脊髓痨其他表现包括下肢反射消失、振动觉和位置觉受损，少数情况下还出现触觉和痛觉受损和视神经萎缩。
脊髓痨患者的脑脊液可能完全正常，也可能显示轻微的脑脊液淋巴细胞增多(10-50/μL)，蛋白浓度为45-75mg/dL。在这种神经梅毒中，多达1/4的CSF-VDRL试验呈阴性。
非典型神经梅毒?—?来自抗生素时代的一些研究报道了“非典型”神经梅毒，此术语用于指不符合“典型”神经梅毒(例如，症状性脑膜炎、脑膜血管梅毒、麻痹性痴呆和脊髓痨)临床标准的神经梅毒。例如，20世纪70年代初期的一项研究纳入了289例血清脑脊液荧光螺旋体抗体吸收试验(cerebrospinalfluidfluorescenttreponemalantibodyabsorption,CSF-FTA-ABS)呈阳性的患者，结果报道，根据反射、感觉或瞳孔变化或癫痫发作，有241例(84%)患者被诊断为神经梅毒[22]。然而，早在20世纪40年代就有类似神经梅毒病例的描述[4]。因此，这类“非典型”神经梅毒有可能一直存在。
即便如此，数个现代病例报告描述了类似疱疹病毒性脑炎或自身免疫性脑炎的神经梅毒患者[23,24]。这些患者一般有认知改变的急性发作，不过有些患者的疾病进展表现更加缓慢。很多患者都出现癫痫发作。脑MRI显示单侧或双侧的内侧颞叶病变(影像2)，特点为T2及液体衰减反转恢复(fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR)序列显示高信号，对神经梅毒进行治疗后，这些病变消退[23]。除了内侧颞叶病变外，其他报告也发现顶叶、颞枕区以及丘脑区域MRI信号异常[24,25]。
很难将这些病例归类为上述典型临床神经梅毒形式(例如，症状性脑膜炎、脑膜血管梅毒、麻痹性痴呆和脊髓痨)。病程进展更加缓慢的患者可考虑为麻痹性痴呆，而急性发作且颞叶影像学检查结果异常的患者较难以归类。除颞叶异常不符合血管分布区外，这些病例的特点与脑膜血管梅毒最为相似。因此，可能最好是将其描述为脑膜疾病和实质疾病的重叠，而非将其归为某种典型临床神经梅毒。癫痫发作本身可能会引起可逆性颞叶异常，这一事实加大了对这些病例的分类难度[26]。
诊断Stokes在1944年的著作中写到：“医疗实践中神经梅毒的发生率，很大程度上取决于对中枢神经系统受累体征检查的详尽程度以及脑脊液检查的应用频率”[7]。这一原则至今依然正确。
临床怀疑和脑脊液检查是诊断神经梅毒的关键(流程图1和流程图2)。
●对于表现为神经系统或眼部疾病、病因可能是梅毒但梅毒病史不明的患者，评估时应考虑进行腰椎穿刺(lumbarpuncture,LP)。
●对于表现为神经系统或眼部疾病、病因可能是梅毒且有已知梅毒病史的患者，评估时应进行腰椎穿刺。
●对于所有存在HIV感染且处于梅毒任何阶段的患者，即使未出现神经系统或眼部疾病，也建议进行腰椎穿刺(流程图2)。
梅毒病史不明?—?在梅毒病史不明时，建立神经梅毒诊断的第一步是确认患者感染过梅毒螺旋体，因为患者在没有先感染梅毒的情况下是不可能存在神经梅毒的。
梅毒的检测方法如下：
●非梅毒螺旋体血清学试验
?VDRL
?快速血浆反应素诊断试验(rapidplasmaregain,RPR)
●梅毒螺旋体血清学试验
?FTA-ABS
?梅毒螺旋体颗粒凝集试验(treponemapallidumparticleagglutinationassay,TPPA)
?梅毒酶免疫测定(enzymeimmunoassay,EIA)
当非梅毒螺旋体血清学试验和梅毒螺旋体血清学试验呈阳性时，即可直接确诊，因为早期神经梅毒中这些检查几乎总是呈阳性。(参见“梅毒的筛查和诊断性试验”)
然而，晚期神经梅毒患者的非梅毒螺旋体血清学试验(VDRL和RPR)可能呈阴性，特别是脊髓痨患者中。当怀疑为晚期神经梅毒时，应该总是进行梅毒螺旋体血清学试验(FTA-ABS、TPPA或梅毒EIA)。无论既往治疗如何，几乎所有梅毒患者这些试验结果将终生呈阳性。如果这些血清试验呈阳性即可确认患者在某一时间感染过梅毒，并且有发生神经梅毒的风险。
梅毒螺旋体血清试验呈阴性的患者不应进行晚期神经梅毒的进一步评估。(参见“梅毒的筛查和诊断性试验”)
已知梅毒?—?已知存在梅毒的患者在某些临床情况下应进行腰椎穿刺和脑脊液检查，以评估存在症状性或无症状性神经梅毒的可能性(流程图1和流程图2)。美国CDC推荐下列任何情况均应进行脑脊液检查[27]：
●在梅毒病程的任何阶段出现神经系统或眼部症状或体征。
●存在累及身体其他部位的活动性三期梅毒的证据。
●在梅毒病程的任何阶段出现治疗失败(包括非梅毒螺旋体血清试验示滴度未能适当降低)。
有几点需要注意的是：
●无论是否存在脑脊液异常，眼梅毒或耳梅毒患者都应接受标准的神经梅毒治疗。腰椎穿刺的价值在于如果发现脑脊液异常，则可对其进行追踪以评估治疗效果。(参见下文‘治疗’)
●有些专家推荐，对于所有合并HIV感染的梅毒患者，无论病程处于何种阶段，均进行腰椎穿刺，因为有报告显示在对早期梅毒进行标准治疗后仍有神经梅毒(无症状性和症状性)发生。
●血清RPR滴度≥1:32的患者，无论是否存在HIV感染，CSF-VDRL试验呈阳性的可能性均增加。现有数据显示，无论处于梅毒哪一阶段，也无论既往梅毒治疗情况如何，若血清RPR滴度≥1:32，无HIV感染的梅毒患者发生神经梅毒的风险约增加至11倍，存在HIV感染的梅毒患者风险则约增加至6倍[28,29]。此外，有HIV感染的患者，若其未使用抗逆转录病毒治疗或外周血CD4计数≤350/μL，则发生症状性或实验室确诊神经梅毒的风险增加至3-4倍[28,30,31]。
无症状性神经梅毒患者进行治疗是否会带来更好的患者结局存在争议。虽然抗生素之前时代的数据提示有益处，但当代尚未进行过研究来探讨这一问题。对于血清RPR滴度≥1:32且无神经系统症状的患者或者没有接受抗逆转录病毒治疗或CD4计数≤350/μL的HIV感染者，我们建议进行腰椎穿刺来诊断神经梅毒[32]。
脑脊液检查?—?CSF-VDRL试验呈阳性即可确诊神经梅毒，但该试验阴性并不能排除神经梅毒的诊断[33]。此外，当脑脊液带血性以及非梅毒螺旋体血清试验滴度较高时，CSF-VDRL试验也可能呈假阳性[34]。CSF-VDRL敏感性和特异性报告因神经梅毒的定义而有所不同，但大多数数据表明此试验缺乏敏感性。在梅毒常见的20世纪40年代发表的一篇神经梅毒专著中，8%-19%的早期神经梅毒患者脑脊液Wassermann试验(CSF-VDRL的前身)结果呈阴性，其中包括脑膜炎和脑膜血管炎，这些是目前最常见的神经梅毒形式[4]。一项现代研究纳入149例实验室和临床定义的神经梅毒患者，显示CSF-VDRL的诊断敏感性为67%-72%[35]。
由于世界上部分地区无法使用CSF-VDRL，有时会用CSF-RPR替代。但在CSF-VDRL结果呈阳性的情况下，CSF-RPR可能为阴性，因此该试验的实用性不大。美国CDC梅毒指南没有提出将CSF-RPR用于神经梅毒的诊断[27]。欧洲指南指出，CSF-VDRL优于CSF-RPR[32]。
与CSF-VDRL试验不同，CSF-FTA-ABS试验具有敏感性但不具特异性，特别是在无症状性神经梅毒患者中。当脑脊液淋巴细胞增多且CSF-VDRL试验呈阴性时，若CSF-FTA-ABS试验呈阴性则在大多数情况下可排除无症状性神经梅毒的诊断[36]。
脑脊液蛋白浓度升高与神经梅毒相符，但其特异性不如脑脊液细胞增多[37,38]。
●无HIV感染且CSF-VDRL试验呈阴性的疑似神经梅毒患者中，脑脊液淋巴细胞计数>5/μL或蛋白浓度>45mg/dL与神经梅毒的诊断相符(流程图1)。
●对于存在HIV感染的梅毒患者，在脑脊液细胞轻微增多时，若CSF-VDRL试验结果呈阴性，确立神经梅毒的诊断尤其困难，因为HIV本身就可导致轻微的脑脊液细胞增多以及轻微的脑脊液蛋白浓度升高。
一项研究发现，HIV诱导的脑脊液细胞增多与以下3个因素独立显著相关[39]：
●当前未使用抗逆转录病毒药物(OR5.9，95%CI1.8-18.6)
●CD4计数>200/μL(OR?23.4，95%CI3.1-177.3)
●可检测到的血浆HIVRNA(OR3.3，95%CI1.1-9.4)
正在使用抗逆转录病毒药物、CD4计数≤200/μL或检测不到血浆HIVRNA病毒载量的HIV感染者中，HIV诱导脑脊液细胞增多的可能性似乎下降了70%-96%[39]。因此，此类存在梅毒的HIV感染者中脑脊液细胞增多的原因更可能是神经梅毒而非HIV。
脑脊液B细胞趋化因子CXCL13的浓度可能有助于区分脑脊液细胞增多是由梅毒引起还是由HIV引起，但此试验尚未普及[40,41]。
治疗神经梅毒的治疗将在此简要总结，具体详见其他专题。(参见“梅毒的治疗和监测”，关于‘神经梅毒的治疗’一节)
美国CDC指南推荐的神经梅毒(包括眼梅毒和耳梅毒)标准治疗方案如下(表1)[27]：
●水剂结晶青霉素G(每日1800万-2400万U，每4小时静脉给药300万-400万U，或者每日持续静脉滴注2400万U)，连续10-14日，或者
●普鲁卡因青霉素G(240万U，肌内注射，一日1次)+丙磺舒(500mg，口服，一日4次)，均连续10-14日
对青霉素严重过敏的患者在进行青霉素脱敏后，也可应用这些治疗方案[27]。进行脱敏应请专科医生会诊(参见“青霉素过敏：速发型反应”，关于‘脱敏’一节)。对磺胺药过敏的患者应谨慎使用丙磺舒。
对青霉素轻微过敏的患者还可使用另一种治疗，即头孢曲松(2g，静脉给药或肌内注射，一日1次)给药10-14日，用药时应密切观察是否出现交叉反应[27,32,42]。大剂量多西环素(200mg，口服，一日2次，持续21-28日)也可能是一种有效的替代疗法[43]，但美国CDC或欧洲指南均不推荐此方案[27,32]。
目前没有对照试验对当前所用青霉素剂型治疗神经梅毒的疗效进行评估。因此，有关治疗的推荐都是基于临床经验以及预计的青霉素脑脊液和CNS渗透性。
无论是否存在脑脊液异常，眼梅毒和耳梅毒的治疗均采用与神经梅毒相同的治疗方案。除抗生素治疗外，对眼梅毒常加用口服或局部用糖皮质激素，对耳梅毒加用口服糖皮质激素。
开始神经梅毒治疗后出现的神经系统恶化被归因于吉海氏(Jarisch-Herxheimer)反应，这在接受梅毒性痴呆治疗的患者中可能最常见[44,45]。
监测?—?由于实验室无法培养梅毒螺旋体，所以无微生物学试验来明确治愈。因此，神经梅毒治疗成功与否的判断依据是临床异常情况的缓解或稳定以及脑脊液异常的正常化。
治疗后3-6个月应进行1次神经系统检查和腰椎穿刺，此后每6个月进行1次，直至脑脊液白细胞计数正常且CSF-VDRL呈阴性。我们建议，若治疗后6个月脑脊液白细胞计数未下降，或者治疗后1年时CSF-VDRL滴度未降至原来的1/4(若初始滴度<1:2，此时CSF-VDRL结果未能呈阴性)，则需再治疗。脑脊液白细胞计数应在成功治疗后6个月内下降，所有脑脊液异常应在治疗后2年内缓解。如未达到这些标准，则应再治疗。如果任何随访脑脊液样本显示脑脊液白细胞计数增多或CSF-VDRL滴度增加至4倍，也需进行再治疗。相较于未感染HIV的患者，HIV感染者的脑脊液异常恢复正常的速度可能更缓慢[37]。
血清RPR滴度恢复正常可能预示神经梅毒治疗成功。支持性证据来自一项纳入110例神经梅毒患者的纵向研究，其中大多数患者合并感染HIV，所有患者均接受了神经梅毒治疗[38]。在治疗后4、7及13个月时，血清RPR的正常化(定义为RPR滴度降至原来的1/4或更少，或逆转为阴性)均在超过90%的患者中预测脑脊液白细胞计数和CSF-VDRL试验反应恢复正常[38]。但对于未使用抗逆转录病毒药物的HIV感染者，血清RPR正常化的预测价值较低。
学会指南链接部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Societyguidelinelinks:Sexuallytransmittedinfections”)
总结与推荐
流行病学和临床表现
●神经梅毒是指苍白密螺旋体(又称梅毒螺旋体)引起的中枢神经系统(CNS)感染。该病最先侵袭脑脊液(CSF)，此过程很可能在获得梅毒螺旋体感染后不久发生。(参见上文‘发病机制’)
●在梅毒病程早期，神经梅毒最常累及脑脊液、脑脊膜以及血管系统(无症状性脑脊膜炎、症状性脑脊膜炎以及脑脊膜血管性疾病)；在梅毒病程后期，最常累及脑和脊髓实质(麻痹性痴呆和脊髓痨)(图1)。在当代，早期神经梅毒比晚期神经梅毒更为常见，且最常见于HIV感染者。(参见上文‘流行病学’和‘临床表现’)
●无症状性神经梅毒患者无CNS疾病的症状和体征，不过可能有证据显示伴发一期或二期梅毒。治疗无症状性神经梅毒可防止进展为症状性神经梅毒。(参见上文‘无症状性神经梅毒’)
●症状性梅毒性脑膜炎通常表现为头痛、意识模糊、恶心呕吐以及颈强直。若伴发葡萄膜炎、玻璃体炎、视网膜炎或视神经病变，患者视力可能受损。其他体征包括颅神经病变。(参见上文‘症状性脑(脊)膜炎’)
●梅毒性脑脊膜炎可引起感染性动脉炎，可能累及蛛网膜下腔的任何血管，并导致脑或脊髓血栓形成、缺血和梗死。(参见上文‘脑(脊)膜血管梅毒’)
●晚期神经梅毒形式(麻痹性痴呆和脊髓痨)是“三期”神经梅毒，而早期神经梅毒不是。
●麻痹性痴呆是一种进行性痴呆症，通常在感染后10-25年出现。早期阶段的主要症状为健忘和人格改变，但是随着病情进展会导致严重痴呆。常见的体征包括构音障碍、面部及肢体张力减退、面部、舌和双手的意向性震颤以及反射异常。(参见上文‘麻痹性痴呆’)
●脊髓痨在现代少见，是一种累及脊髓后索和后根的疾病。首次感染与脊髓痨症状发作之间的潜伏期平均约为20年。最常见的表现包括感觉性共济失调、针刺样疼痛和瞳孔异常。(参见上文‘脊髓痨’)
诊断总结
●临床怀疑和脑脊液检查是诊断神经梅毒的关键。在梅毒病史不明的情况下，首先应确认当前或既往是否感染过梅毒螺旋体(流程图1和流程图2)。在神经梅毒早期，非梅毒螺旋体血清学试验[性病研究实验室试验(VDRL)和快速血浆反应素诊断试验(RPR)]和梅毒螺旋体血清学试验[荧光螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)、梅毒螺旋体颗粒凝集试验(TPPA)或梅毒酶免疫测定(EIA)]几乎总是呈阳性。但是，在神经梅毒晚期，非梅毒螺旋体试验可能呈阴性，而梅毒螺旋体试验仍呈阳性。因此，当怀疑存在晚期神经梅毒时，应始终进行梅毒螺旋体血清学试验(FTA-ABS、TPPA或梅毒EIA)。(参见上文‘诊断’)
●对于已知存在梅毒的患者，我们推荐对以下患者进行腰椎穿刺和脑脊液检查：有神经系统或眼部症状或体征，存在累及身体其他部位的活动性三期梅毒，或者在梅毒病程的任何阶段治疗出现失败。此外，我们还建议对以下患者进行腰椎穿刺：所有无神经系统症状且血清RPR滴度≥1:32的患者，或者未接受抗逆转录病毒治疗或CD4细胞计数≤350/μL的HIV感染者。(参见上文‘已知梅毒’)
●CSF-VDRL对于诊断神经梅毒具有特异性但不敏感。而CSF-FTA-ABS具有敏感性但不具有特异性，特别是在无症状性神经梅毒患者中。由于HIV本身可导致脑脊液细胞轻微增多以及脑脊液蛋白浓度升高，所以对于脑脊液细胞轻微增多且同时感染HIV的梅毒患者，当CSF-VDRL呈阴性时，难以建立神经梅毒的诊断。(参见上文‘脑脊液检查’)
治疗总结
●我们推荐对青霉素不过敏的神经梅毒患者采用青霉素治疗(Grade1B)。美国CDC推荐的标准治疗方案见上文，并见附表(表1)。对青霉素严重过敏的患者必须先进行脱敏后再使用青霉素治疗。我们建议对青霉素轻微过敏的患者使用10-14日的头孢曲松(2g，静脉给药，一日1次)，用药时应密切观察是否出现交叉反应(Grade2C)。对于青霉素严重过敏且拒绝脱敏治疗的患者或者不能使用青霉素和头孢曲松治疗的患者，另一种方案是口服多西环素(200mg，一日2次)持续21-28日。(参见上文‘治疗’)
●治疗后3-6个月应进行腰椎穿刺，之后每6个月进行1次腰穿，直至脑脊液白细胞计数正常且CSF-VDRL呈阴性。若在治疗后6个月时脑脊液白细胞计数没有下降，或者在治疗后1年时CSF-VDRL滴度未下降至原来的1/4(或若初始滴度<1:2，此时CSF-VDRL没有转阴)，我们建议再治疗。此外，我们还建议，如果任何随访脑脊液样本显示脑脊液白细胞计数增多或CSF-VDRL滴度增加至4倍，也需要进行再治疗。(参见上文‘监测’)
●对于免疫功能正常的患者或在接受抗逆转录病毒药物的HIV感染者，若无法进行腰椎穿刺随访，血清RPR滴度恢复正常可用作神经梅毒治疗成功的替代指标。(参见上文‘监测’)
Argyll-Robertson瞳孔即孤立性光反射麻痹。典型A-R瞳孔的特点为：瞳孔缩小、直接及间接对光反射消失，调节及辐辏发射存在，瞳孔不圆，有限局性虹膜萎缩。本病见于神经梅毒。Argyll-Robertson瞳孔表现为瞳孔缩小、对光反射消失、调节和集合反射正常、散瞳剂滴眼扩瞳不完全，对疼痛刺激无扩张反应。
梅毒的病人，由于TP被迅速杀死，释放出大量的异种蛋白，引起急性变态反应，在治疗后数小时出现寒战、高热、头痛、肌肉骨骼疼痛、皮肤潮红、恶心、心悸、多汗等全身症状，或者各种原有梅毒损害的症状也加重，严重的梅毒患者甚至发生主动脉破裂。这就是吉海反应。 |
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