神经激素拮抗物与心力衰竭中猝死的关系
PeterCarson
机械电刺激与神经激素系统的关系使人产生极大的兴趣而被应用于实验室和临床。本章讨论在心肌梗死后和充血性心力衰竭状态下的工作。
涵盖心肌梗死后的研究是一个在实验性或临床事件之后相对得到控制的环境下研究心室扩大的机会。讨论中的心肌梗死后数据涉及透壁性心肌梗死，因为这些患者通常都发生循环瘀血；这是经常被认为是一种顿挫型的心力衰竭。这些患者处于相当大的电不稳定和猝死的风险中。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭综合征的特征是发病率增加和寿命缩短。我们逐渐认识到心力衰竭患者主要分为收缩功能受损或舒张功能受损，尽管两种异常可能同时存在。在两种情况下，心脏都经历了广泛的重构，而临床结果可能不同。人们推测机械电反馈（MEF）因素在收缩性和舒张性心力衰竭之间可能存在不同。
当我们聚焦于收缩性心力衰竭时，多个因素影响着病理重构。心肌对一个损伤收缩功能的事件（如心肌梗死）的最初反应是通过扩张来维持心输出量—一个通过Frank-Starling机制用更大的舒张末容量来保持每搏输出量的过程。重构的过程与在收缩性心力衰竭中反常性肥大有关，然而向心性肥厚在舒张性心力衰竭中更为常见。反常性肥大包括心肌质量增加但心壁厚度没有可察觉的增加。这主要通过心肌细胞拉长完成，导致心肌容量明显增加。重构还涉及产生胶原网络构成细胞外结构的位于肌细胞之间的间质内的纤维原细胞。纤维化的一个刺激因素是醛固酮，它刺激特异性醛固酮受体。
作为肥大和纤维化过程的结果，心脏变得更大并且形态发生改变，更接近球形。尽管在心肌梗死之后清楚的记录到这些改变，这些变化也可以发生在非梗死心肌，特征性地表现在特发性扩张型心肌病中，在这些患者中起始事件通常是未知的。
刺激重构的营养因素包括激素，特别是肾素-血管紧张素系统（RAS）和交感神经系统。对于前者来说，心肌的牵张导致血管紧张素II释放，可能诱发蛋白质合成而产生心肌细胞的肥大，最终导致明显的心肌肥厚。相似地，肾上腺素刺激α和β受体能够导致心肌细胞肥大，对成熟的肌细胞而言特别受肾上腺素途径影响。去甲肾上腺素是交感神经系统的主要神经递质，过多时对细胞有毒性。收缩性心力衰竭中总是存在过多肾上腺素刺激，结果导致心肌丧失，增加了对尚存细胞肥大的需求，从而加重了功能不全[10。然后神经激素又进行额外刺激，周而复始。重构是目前关于心力衰竭进展和从无症状的左室功能不全到出现症状的转化的观念中的核心内容。
神经激素治疗与重构
肾素-血管紧张素系统与交感神经系统对重构的影响的证明部分涉及特异性受体的拮抗剂的作用。
肾素-血管紧张素系统
在使用RAS抑制剂的多个动物模型中存在着阳性关联。在心肌梗死后鼠模型中，Pfeffer及其同事说明卡托普利治疗的鼠心室扩大减弱。Sabbah及其同事（微型栓塞狗模型）以及McDonald及其同事（直流电电击狗模型）也阐明在用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗的动物心室容量的改变减小。值得注意的是，两个研究还显示β阻滞剂美托洛尔具有有益作用。因为β阻滞剂通过减少肾素的生成抑制RAS，其部分作用于调节心室重构可能是因为这种药物的该部分功能成分。
不同于血管紧张素II对心脏的病理性重构的单独作用。Spinale及其同事在猪模型中，记录到ACEI具有有益的重构效应，而血管紧张素受体阻滞剂（ARB）则不然。在联合使用中可以见到有益作用（表27-1）。这些数据与McDonald及其同事的相似数据一起提示缓激肽在重构中起到重要作用，因为ACEI增加缓激肽，而ARB则不增加。
表27-1快速起搏心力衰竭的左室功能与几何构形 对照 快速起搏 快速起搏
与ACEI 快速起搏
与
AT1阻滞 快速起搏
与ACEI/
AT1阻滞 静息心率，bpm
平均心房压力，mmHg
左室舒张末大小，cm
左室缩短分数，% 115±4
91±3
3.45±0.07
39.1±1.0 165±4
72±4
5.61±0.11
13.4±1.4 141±7
77±3
4.95±0.11
20.9±1.9 162±5
72±3
5.66±0.10
16.0±3.4 128±5
78±2
4.68±0.07
25.2±0.9 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素II受体1型（AT1）阻滞剂，或联合ACEI和AT1在心力衰竭发展中的作用。
摘自SpinaleFG,deGasparoM,WhitebreadS,etal:Modulationoftherennin-angiotensinpathwaytheroughenzymeinhibitionandspecificreceptorblockadeinpacing-inducedheartfailure,I:Effectsonleftventricularperformanceandneurohormonalsystem,Circulation96:2385-2396,1997，已获允许。 RAS抑制剂的临床数据证实了动物研究的发现。心脏大小的进行性增加被抑制。Pfeffer及其同事与Mitchell及其同事阐明了心肌梗死后患者超声心动图中心脏容积和形态的有益作用。在左室功能不全研究（SOLVD）中确立的心力衰竭人群中，Greenberg及其同事发现ACEI依那普利可以减小安慰剂组记录到的进行性心室扩大。
最近，Wong及其同事记录到在已经包括ACEI（少数还应用β阻滞剂）的标准化治疗的基础上额外给予ARB缬沙坦可以使心室大小适当缩小。在一个小规模无ACEI亚组中，缬沙坦显示出类似效用。在氯沙坦心力衰竭存活试验（LosartanHeartFailureSurvivalStudy，ELITEII）中，Konstam及其同事注意到卡托普利的效用有优于氯沙坦的趋势。可得到的数据表明肾素血管紧张素抑制剂发挥适度的功效很大程度是通过防止进一步重构而不是通过逆转这一过程的。
值得注意的是，重构过程也受醛固酮拮抗剂的影响。Hayashi及其同事获得的螺内酯有关数据表明在心肌梗死后的有益作用与ACEI相似—治疗组心室大小不增加，而安慰剂组则增大。目前尚无心力衰竭的数据。
交感神经系统
在先前讨论过的动物试验中，Sabbah等和McDonald等说明了β阻滞剂对动物模型中的重构的有益作用。在Sabbah及其同事的微型栓塞研究中，经美托洛尔治疗的狗的射血分数改善并且心室容积不增加，而不象未治疗的狗那样容积增加。
β阻滞剂的临床数据主要集中在射血分数的改善上。事实上，在时间大于1个月的每一个研究中都显示在用β阻滞剂治疗的心力衰竭患者中，射血分数都有明显改善。少数情况下也了测量心室大小。
Hall及同事首先说明用酒石酸美托洛尔治疗的3个月时开始心室容积缩小。相似的，Doughty及同事在Australian-NewZealandStudy中发现卡维地洛能减小心室大小。后一个研究中在12个月时左室容积指数的差别为14mL/mg。最近，Groenning及同事发表用磁共振成像研究琥珀酸美托洛尔的数据。在6个月时β阻滞剂能明显降低左室收缩容积指数和舒张容积指数。
抗重构作用的大小（25%左室舒张末容积与20%左室收缩末容积指数）显著大于先前其它药物或其它β阻滞剂的报告。伴随其对心室容积的作用一起，射血分数改善29%到37%。在卡维地洛与ACEI重构轻度心力衰竭评估研究中（CarvedilolandACEinhibitorsremodelingMildHeartFailureEvaluation，CARMEN）的最新数据包含了卡维地洛的资料。在这个研究中，卡维地洛对重构的抑制超过了依那普利，尽管联合用药与单独应用依那普利相比作用更大（下降5.4mL/m2）。
在先前工作的背景下，这些临床应用神经激素拮抗剂的数据显示β阻滞剂比ACEI或ARB逆转重构更明显，心室容积降低程度更大。
室性心律失常
St.JohnSutton在存活率与心室扩大试验（SurvivalAndVentricularEnlargementTrial，SAVE）中心肌梗死后的亚研究中研究了室性心律失常与心脏大小的关系。他发现随着心脏大小或左室质量的增加室性心律失常显著增加。这个亚研究的规模不够大不足以评价ACEI或β阻滞剂的影响。
极少存在关于神经激素拮抗剂对心力衰竭中室性心律失常作用的数据。缬沙坦心力衰竭试验（ValsartanHeartFailureTrial,Val-HeFT）II研究涉及肼苯哒嗪异山梨醇二硝酸盐与依那普利，包含了室性心律失常的分析。
结果提示依那普利组室性心律失常减少。在Val-HeFTII中未设安慰剂组妨碍了分析，值得注意的是超声心动数据不支持依那普利对重构的获益超过肼苯哒嗪、异山梨醇二硝酸盐，因为记录到心室大小的没有改变。
临床结果
心力衰竭中的死亡率是可观的。重度心力衰竭的年死亡率与迅速蔓延的癌症相似。即使在治疗适当的轻度和中度心衰患者中死亡率是6%到10%。目前，除了重度心力衰竭中，大部分死亡都是突发性的。
ACEI和β阻滞剂对心力衰竭中的总死亡率的有益作用已经被广泛了解。稳定电激动可以减少猝死。尽管猝死可以有许多可能的原因—缓慢性心律失常、心肌梗死、肺栓塞，以及主动脉夹层—毫无疑问这些事件中有许多实际上是由于致命性心律失常所致。
由于对猝死的定义不同，当比较不同的研究做出结论时需要认真。对于ACEI来说，数据就特别混乱。最早的安慰剂对照的ACEI试验，合作的北斯堪的纳维亚人依那普利存活研究（CooperativeNorthScandinavianEnalaprilSurvivalStudy，CONSENSUS）和SOLVD未报道ACEI在减少猝死中有有益作用。然而，在一组心肌梗死后人群中SAVE的数据表明猝死减少。Val-HeFT的数据确实显示出对猝死具有有益作用，尽管正如前面讨论，这个研究有肼苯哒嗪和异山梨醇二硝酸盐作为阳性对照。
ARB的临床结果没有显示出对猝死有有益作用。在ELITEII中氯沙坦与卡托普利相比不能减少猝死。相似的，在Val-HeFT中作为附加治疗，缬沙坦未减少猝死。如前文所述，在ELITE中未见到氯沙坦对重构的作用，而在Val-HeFT中仅见到缬沙坦有较小的作用。
有两个已经结束的醛固酮拮抗剂试验：依普利酮在心肌梗死后心力衰竭的有效性及存活研究（Eplerenonpost-MIHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy，EPHESUS）和随机Aldactone（螺内酯）对充血性心力衰竭作用的评估研究（RandomizedAldactone[spironolactone]EvaluationStudyforCongestiveHeartFailure，RALES）。在这两个研究中，都发现能明显减少猝死（分别为21%和29%）。
关于神经激素拮抗剂与猝死的最强有力的数据来自β阻滞剂。较早的试验—美托洛尔在扩张型心肌病中（MetoprololinDilatedCardiomyopathy，MDC）和心功能不全比索洛尔研究（CardiacInsufficiencyBisoprololStudy，CIBIS）—并没有显示出现猝死的减少，而后来的卡维地洛试验则显示可减少猝死（美国卡维地洛项目U.S.Carvedilolprogram）。这些数据使得人们推测需要同时阻断β1和β2受体才能减少猝死，因美托洛尔和比索洛尔是心脏选择性的而卡维地洛则不是。然而，更大规模的研究确立了心脏选择性与猝死减少不相关。CIBIS-II（比索洛尔），在充血性心力衰竭中美托洛尔随机干试验（MetoprololRandomizedInterventionTrialinCongestiveHeartFailure，MERIT-HF），和卡维地洛前瞻性随机累积存活研究（CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalStudy，COPERNICUS）都显示猝死戏剧性下降40%～47%。在布新洛尔评价存活试验（BucindololEstimationofSurvivalTrial，BEST）中非心脏选择性药物布新洛尔的效用更低些，仅下降10%。尽管布新洛尔已经被报道具有内源性拟交感活性特点，它也具有更低的重构特点。因此，能明显降低猝死的至少有两种有益药物琥珀酸美托洛尔和卡维地洛，已经显示有显著的抗重构作用（表27-2）。
表27-2在心力衰竭中β阻滞剂死亡率试验过程中猝死下降率 试验 活性药物 安慰剂 RR CIBIS-II27
MERIT-HF28
COPERNICUS39 71（5.3%）
79（4.0%）
48（4.2%） 132（10.0%）
132（6.6%）
88（7.8%） －47%
－40%
－47% CIBIS，CardiacInsufficiencyBisoprololStudy；COPERNICUS，CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalStudy；MERIT-HF，MetoprololRandomizedInterventionTrialinCongestiveHeartFailure;RR,风险下降。
结论
已经表明神经激素拮抗剂对心肌梗死后和心力衰竭中的可逆性病理性重构具有一系列作用。ACEI能够减弱重构，而ARB看似有类似作用。醛固酮拮抗剂的数据存在极少，但由于醛固酮受体与纤维化之间的关系，人们对这些药物的预期很高。β阻滞剂表现出最强的逆转重构的作用。
没有降低心室大小和减少室性心律失常的直接数据存在。然而，β阻滞剂显著降低心力衰竭中的猝死提示机械-电联系。机械电反馈可能意义重大，因为药物逆转重构是目前心力衰竭治疗的基石。
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