容量和压力超负荷与致室心律失常作用
MichaelJ.Reiter
心室扩张或牵拉经常被描述为临床室性心律失常的病因，而没有更多地解释两者关系的本质。机械-电反馈（MEF）是这些作用的可能机制并且可能参与了人类室性心律失常。本主要探讨容量和压力超负荷在促发室性心律失常中的可能作用，详细描述这个假说并且试图回答三个基本问题：
在动物中机械-电反馈作用是如何促进室性心律失常的？
在人类中存在同样的现象吗？
在人类中这些作用具有致心律失常性吗？
机械-电反馈一词涵盖内容广泛而包括了不同的现象。这些变化不仅表现在作用上，也在机械上，时间上以及其生理含义上。这些差别在这里不需要详尽讨论，只是要重申它们主要是机械敏感的离子通道活动的表现。
引发机械-电反馈的首要机械刺激仍不清楚。是压力还是容量超负荷是电生理变化的首要决定因素尚难以判断。两者可能都很重要，但具有不同作用。本不是试图区分这个差别，而考虑压力和容量超负荷的相关性。
试验中观察到什么机械-电反馈作用？
有关牵张对于分离的细胞和组织的电生理特性的作用的描述可以追溯到60多年前。早在1943年，Bozler根据对海龟心室的观察提出在收缩与电活动之间的代谢性相互作用。10年后，Dudel和Trautwein描述了牵张诱发除极。在1960年，Stauch注意到当蛙心室收缩从等张性转变到等长性时QT间期缩短。尔后在离体蛙心室和离体肌肉中的研究表明牵张可以影响静息电位和动作电位的时程（APD）并且能够诱发室性期前收缩，但这些结果被认为与细胞损伤有关而非生理性关联。
牵张可能起到病理性作用的观念是相对近期的事，它是主要以对离体心脏和完整动物模型的心室扩张的研究为基础。这些观察表明迅速短暂的扩张的作用与持续性扩张的作用性质不同。
原位交叉循环或离体的犬心脏，和离体的兔心脏的研究显示瞬时心室扩张可诱发舒张期除极。在培养的单层新生鼠心室肌细胞中用喷射的液体产生的机械刺激可以诱发相似的除极（用电压敏感的染料通过光学记录检测）。牵张诱发的除极的大小取决于容量脉冲的量，同样也取决于其快速和时机。激发的除极可能具有足够的振幅而触发异位搏动（图1）非持续性心律失常或（少见）持续性心律失常和心室颤动（VF）。
图1在离体犬心脏中牵张诱发的除极（SID）
显示是心电图（ECG）、单相动作电位记录（MAP）和左室容量脉冲追踪（左室容量）。S8表明在连续8个起搏序列中最后一个起搏刺激。在连续起搏序列之后，左室容量通过计算机化的服伺泵暂时性增加。左图，左室容量暂时性增加10ml，在MAP记录上可见牵张诱发的除极（SID）但未触发心律失常。在1.5秒后有心室逸搏在中图和右图可见更大容量的脉冲，产生的除极振幅足够大而触发数个异位搏动。（复制于StacyGP,TaylorLK,HansenDE:Stretch-induceddepolarizationsasatriggerofarrhythmiasinisolatedcanineleftventricles.AmJPhysiol263:H613,1992）
牵张诱发的除极可能由非选择性牵张激活的阳离子通道（SACCAT）开放所介导，在静息电位时被激活时可能携带内向除极电流。
除极和牵张诱发的室性异位搏动可能被钆有效抑制。已经显示对于心房内的SACCAT有类似作用，尽管在心房内大多数牵激活的通道看起来是K+选择性的。心房扩张能够诱发心房颤动，而这种扩张-诱发的心房颤动可被从狼蛛毒液中分离的无毒肽所阻止哺乳动物心室的逐渐持续性心室扩张的作用看起来有本质的不同。在1985年，Lerman和其同事阐明在交叉循环分离的犬心脏中，心室扩张与心肌不应期缩短有关。大约在同时，离体的兔心脏的试验证实继发于心室扩张动作电位时程和心外膜不应期降低。在这些试验中，充满液体的球囊被锚定在Langendorff灌注的离体心脏的左室（LV）（典型的）或右室内。起初球囊的容量被调整到正常舒张末期压力（EDP）为0mmHg。在数秒内人工分级增加或减少球囊的容量。这些试验显示在离体心脏中机械电反馈的几个重要特点：
1.不应期的降低发生迅速（在球囊扩张的数秒内出现）并且（在急性试验中的强制时间内）完全是可逆的。
2.不应期的改变基本上与心室容量和压力成线性关系。球囊容量的改变与左室舒张末期压力（LVEDP）增加相关，LVEDP从0到-30mmHg，不应期相应下降5%到25%。
3.心外膜不应期的改变与用心外膜单相动作电位（MAP）导管测量的动作电位时程相关。
4.不应期缩短有区域性差别：当球囊锚定在左室内并扩张，右室内的不应期没有改变。在左室心外膜上的不应期的变化也是各不相同的。当在离体兔心脏中左室扩张时使用多个MAP电极评估动作电位时程，绝大多数部位（尽管不是全部）显示动作电位时程缩短。在恒定起搏的过程中动作电位时程的离散度大约增加27到40ms。超声心动图的心室容量与区域性不应期的关系提示有效不应期的降低与舒张期心壁张力的增加相关性最好。
5.在急性试验的时间框架内扩张对不应期的作用并未表现出适应性调节；也就是说不应期的变化保持不变，并不随扩张的时限的变化而变化。
后来在许多其它模型和物种中的观察已经基本的证实这些观察。心肌壁张力增加导致动作电位时程和心室不应期一致降低。
尽管动作电位时程的变化迅速与离子通道的作用一致，究竟涉及了哪种或哪几种特定的通道尚不清楚。Zabel及其同事阐明SACCAT可能说明了动作电位时程的缩短，但有几个观察表明这个不可能是其主要的离子机制。首先，钆（Gd3+）在其可以阻滞SACCAT的浓度并不能防止动作电位时程的变化。其次，不应期和动作电位时程的降低依赖于心动周期：在较短的周长不应期下降得更明显。单独SACCAT的激活不能解释这种周长依赖模式。
牵张诱发动作电位时程缩短的观察与以下内容有关，或被其促进，内部Ca2+增加可能意味着涉及Ca2+敏感通道，Ca2+依赖的K+通道，Na+-Ca2+交换，或牵张-调节电压依赖性通道。牵张对于L型Ca2+通道和延迟整流钾电流中的缓慢成分IKs的影响（两者都可以解释周长依赖性作用）增加了对于观察变化的潜在驱动者的数目。
试验结果旨在阐明牵张对心肌传导速度的影响是不一致的。当乳头肌受到轻度牵张，传导速度不变。当牵张程度更大时可观察到传导减慢。在薄心外膜内的完整的离体心脏中，没有传导速度的变化。然而，Sung及其同事采用光学标测离体灌注的兔心脏，发现LVEDP增加（到～30mmHg）明显降低传导速度大约16%。在这些试验中，心室负荷增加动作电位时程（在复极80%时测量）。对这些有分歧的发现的解释不是直接明显的，但它可能与机械停搏和使用电动机械解离剂有关。
动物模型提示在异常或慢性扩张的心肌中或者交感张力高的情况下，急性扩张的作用可能更大。在狗中左室大小的增加使梗死心肌比正常心肌的心室的不应期下降更明显。在猪模型中缺血使扩张引起的动作电位时程缩短更显著。在离体狗心脏中，牵张诱发室性异位搏动的可能性依赖于初始容量（当初始的容量越大越可能出现异位搏动）。在狗中当存在起搏诱发的心肌病时更容易激发牵张诱发的室性心律失常。交感刺激加强了扩张在原位猪心脏中的作用：在注射多巴胺之前主动脉闭塞使动作电位时程仅下降2%，而注射过程中下降5%。
在动物模型中心室扩张的致心律失常作用
在离体的兔心脏中，通过在连续心室心外膜起搏过程中引入的期外刺激测定心室ERP。当心室扩张时，在测量ERP的过程中经常诱发室性心律失常（当球囊容量是1.0mL或更大时占夺获的期外刺激的35%，而当球囊容量是0.5mL或更小时低于3%）（图2）。
图2在高容量下连续起搏测定有效不应期的过程中诱发的室性心律失常记录
图中显示的是连续20次起搏序列（S1）中的最后4个刺激，后面跟随着一个期外刺激（S2）这个期外刺激夺获了心肌，并诱发一阵持续性快速室性心律失常。（复制于ReitermJ,SynhorstDP,MannDE:Electrophysiologiceffectsofacuteventriculardilatationintheisolatedrabbitheart.CircRes62:554,1988）
在心室扩张过程中期外刺激的可诱发性和自发性心律失常的缺乏提示可能是折返机制。Moe的假说主张颤动需要循环子波的最小数目，因此颤动的可诱发性反而与功能性折返途径的最小尺寸有关（心肌波长=ERP×传导速度）。传导缓慢，不应期缩短，以及复极的各向异性增加等情况可促进折返的发生。离体兔心脏的可诱发性受到左室扩张（可降低心室不应期）、低钾血症（可减慢室内传导速度）或两者兼有的影响与心肌波长有关。扩张与低钾血症结合起来有利于室颤的发生。这与在犬模型中观察到的房颤的诱发主要取决于心房的波长和标测的循环子波的数目相类似。在一个离体心脏沿着心外膜组织环的折返性室性心动过速模型中，扩张通过降低心肌的不应期增加了测量的可激动间期（包括空间和时间）。这种可激动间期的增加看似解释了心律失常的加速以及当心室扩张时III类抗心律失常药物有效性减小。
心肌牵张降低了室颤的阈值，一种室颤倾向的测量方法（通过用一系列振幅逐渐增加的脉冲刺激心肌来测定）。已经在离体的兔和鼠心脏中观察到这种效应。在离体兔心脏、活体内犬心肌病模型，或麻醉的猪中扩张增加了除颤阈值（DFT）（图3）。扩张降低了室颤间期中值，增加室颤周期长度的变异（与增加不应期的各向异性相一致），并增加了室颤的复杂性。
图3心室扩张对于离体Langendorff灌注的兔心脏的心外膜有效不应期（ERP）、室颤阈值（VFT）和除颤阈值（DEF）的作用
横坐标显示的是左室球囊增加的容量（SV=开始时容量，此时EDP=0mmHg）。显示的是扩张的左室有效不应期（LVERP）和不扩张的右室有效不应期（RVERP）。随着左室容量增加（相应EDP增加0至35mmHg）LVERP从118±4ms下降到91±6ms。RVERP不变（118±4ms到112±6ms）。此外，还显示了VFT和其回归线。最初的VFT是6.4mA，扩张时下降到4.4mA。条图显示除颤阈值从89±5伏特到119±12伏特。这些数据不是来自同一试验。
在人类中存在类似的机械电反馈现象吗？
有效的自我平衡机制和测量的复杂性使得在人类中测定机械电反馈更加困难。然而，许多观察提示在人类中存在机械电反馈与试验中观察到的现象有很多相似点。
在儿童中进行球囊瓣膜成形术的过程中，Martin和Stanger观察到校正的QT间期（QTc）在扩张后轻度延长。在瓣膜成形术后QTc延长持续16到24小时，而在随后的1到15月后消失。在4例患者中连续心电图记录显示瓣膜成形术后QT间期延长。QT延长看起来在～14小时达到高峰，到36小时后降低（但仍长于扩张前）。在1988年，Levine及其同事[38]研究了先天性肺动脉瓣狭窄患者球囊成形术的作用。在研究的32例患者中，成功的瓣膜成形术后QTc从409ms增加到441ms（8%）。单相动作电位时程（MAPD）在右室流出道被球囊膨胀阻塞过程中下降（6%）而成功扩张后增加（6%）。因此，从阻塞到成功扩张的总改变大约23ms，或者说11%。在球囊膨胀过程中观察到期外收缩和舒张期除极。
Taggart及其同事评价了在冠脉搭桥术中心室张力增加的电生理作用。在搭桥过程中，一过性夹闭主动脉使MAPD从325±31ms缩短到311±29ms，中断旁路左室心外膜MAPD从288±29ms缩短到261±29ms（4%）。
在非麻醉个体中，Nanthakumar及其同事采用植入的刺激T波感知起搏器研究直立倾斜。当右室容量减少时，观察右室复极小幅度延长。尽管这些变化的幅度小（可能与测量的方法和容量操作有关），在给予自主神经阻滞剂（阿托品0.03mg/kg静注，普萘洛尔0.15mg/kg）后这些作用持续存在。
使用血管扩张剂进行药物减轻负荷看起来也与机械-电反馈一致的改变有关。在8例冠状动脉病变左室功能不全和可诱发性室速患者中，卡托普利（48小时治疗）增加了ERP（从231ms到249ms）和QTc间期。
Ellenbogen及其同事研究了在移植（去神经）心脏中下身负压的作用。在这个研究中，适度改变与机械-电反馈一致，在起搏周长为400ms，负压为30mmHg时ERP（基线值226±12ms）增加4%（234±21ms）。
并不是所有的研究都显示一致的作用。Kadish及其同事比较了以房室间期160ms进行房室（AV）顺序起搏和房室同时起搏（AV间期=0ms）。在房室间期为160ms的房室顺序过程中，左室容量（用超声心动图测量）更大，但与同时起搏相比右室ERP增加。这个差别在使用自主神经阻滞剂时仍持续存在。然而，房室同时起搏与复杂的压力-收缩关系（特别是右室心尖部起搏）有关，右室ERP与左室容量的相互关联使得这个研究难以评估。
在人类中机械-电反馈影响致心律失常作用吗？
由于在人类中机械电反馈的复杂性，关于机械电反馈是否可能引起心律失常这一疑问至今仍无答案并不足为奇。是否有临床依据表明心室容量或压力与室性心律失常的出现有关？或者说机械电反馈是一个没有生理学意义的假象？这些问题需要考虑几个潜在的重要并易混淆的问题。
在人类中其作用幅度是否足以导致心律失常？
一过性机械刺激，尽管可能引起孤立的异位搏动，但很可能引起持续性心律失常。心脏震荡，机械冲击看起来促使了室性心动过速，是一个重要例外情况。
在实验中，机械电反馈可能使不应期下降5%到25%（5到30ms）。在人类中的特定情况下可以见到定量的类似改变。已经有效提出机械电反馈对动作电位时程的作用太小不足以引起室性心律失常。对这一观念的支持出于以下研究，在动物模型中室性心律失常可能被诱发之前（单个期外刺激）需要离散度增加接近100ms。然而，Gough及其同事发现在相似的模型中，一个阻滞作用可能在两点间的不应期产生相当小的差别（如40ms），并且他们指出重要的是不应期的分布而不是不均一性的绝对程度。此外，在附加的期外刺激或自发性异位搏动时不均一性增加；因此，量化“允许”室性心律失常所需要的电生理不均一性在这些情况下可以是不相关的。
机械电反馈的作用在慢性扩张、心力衰竭及肥厚的情形下有关吗？
由于机械电反馈，充血性心力衰竭（CHF）和心肌肥厚最初看似与料想的根本不同（恰好相反）。心室肥厚和充血性心力衰竭与动作电位时程延长有关，主要因为各种钾电流下调。动作电位时程延长可能有致心律失常作用（因为尖端扭转性室速、后除极）并可能有助于复极的异质性增加（有益于折返）。
把这些作用认为是独特的而且互不相关是否合适？在慢性扩张的背景中急性扩张可能扩大复极的区域性差别看似很合理。可以想象随充血性心力衰竭出现的不应期增加部分是对急性扩张最初导致动作电位时程缩短的代偿反应。在充血性心力衰竭中观察到的异常离子通道表达位于异常机械激活的区域可能是机械电反馈的表现。认为这两个明显分歧的现象是独立的互不相关的可能是过度简单化了临床观察回顾与机械电反馈一致吗或者说他们暗示着原因吗？
有很多情形下机械电反馈可能解释临床现象。充血性心力衰竭患者有较高的室性心律失常和猝死发生率，倾向于药物诱发促进心律失常，以及抗心律失常药物有效性下降，所有这一切与机械电反馈的实验研究相一致。
左室功能是临床预后的最重要预测因子。左室射血分数是最常检测的参数，但左室大小尽管评估的少一些（测量也更困难些）可能是一个更好的预测因子。在GrupppoItalianoperloStudiodellaSopravvivenzanell’InfartoMiocardico(GISSI)-3研究中，左室容量是一个比左室射血分数更好的关于预后或冠状动脉疾病程度的预测因子。在特发性扩张型心肌病和充血性心力衰竭患者中，左室舒张末直径是存活率的唯一的可变预测指标。在心功能为III至IV级的充血性心力衰竭患者中，它也能预测猝死，独立于射血分数和病因。在人类中，除颤阈值看似随着心室的扩张而增长，又一次与机械电反馈的实验研究一致。
在一些研究中，血流动力学失代偿与严重室性心律失常和最初可耐受的心律失常退化的风险增加有关。Pires及其同事观察了25例经历院外猝死的植入除颤器的患者的终末事件。16例死于快速心律失常。其中10例可辨认为意外，10例中的8例在死亡前充血性心力衰竭恶化。机械电反馈可能有助于心律失常恶化风险（图4）。在这个人群中，首次电击除颤的有效性下降，提示充血性心力衰竭影响除颤阈值。
图4机械电反馈（MEF）在心律失常恶化中的可能作用的假设关系说明
室性心动过速（VT）的发生导致心肌不应期和波长缩短，是由于动作电位时程的频率依赖性缩短所致。如果室速也导致心室壁张力增加引起机械电反馈，则使心肌的不应期进一步下降（由于基础的心动过速而加剧）。由于这些多个机制造成心肌波长缩短，可能导致心律失常加速使室速退化为心室颤动（VF）。
药物扩张血管的作用与机械电反馈一致。血管扩张剂降低死亡率和猝死的程度与其逆转或防止心室扩张一致。在一些研究中，这些药物延长不应期并减少室性心律失常。β阻滞剂治疗降低总死亡率和猝死的效果最初看似与机械电反馈不一致，但是不然。β阻滞降低了心壁张力（通过降低收缩性）慢性增加左室射血分数，降低左室舒张末容量。然而，难以区别原因和效果，这些关系可能是仅依照情况而定的。
评估容量或压力操作效果的研究的结果是什么？
导管（机械性）诱发室性期前收缩，不常出现的心脏震荡以及在心肺复苏过程中胸骨-胸部按压有时可能引起室颤复发等提示在人类中快速机械变形的作用可能与在动物中观察到的类似。
持续牵张的影响尚不清楚。在动物和人类中都有一些研究表明在血压与室性心律失常之间存在关联。高血压（压力超负荷）可能在特定情状下有致心律失常作用。Sideris研究了24例患者；半数被给予硝普钠（NP）以降低血压，半数接受阿拉明升高血压。当血压降低时，室性异位活动减少。这些试验的相互关联可以观察到心室解除负担可以抑制室性心律失常。心室辅助设备已被报道能不停顿的控制心输出量，此外还可以控制不应期和室性心律失常。大多数趣闻，病例报道仅仅反映对室速的耐受性更好了。然而，一些研究提示机械性解除负荷可能抑制室性心律失常[52]。
至少三个小型研究探讨了在电生理评估过程中进行容量操作的作用，在容量负荷加载和解除负荷的过程中没有观察到室速的可诱发性发生变化在。Carlson及其同事研究了12例左室射血分数低于40%并有持续性室速病史的冠心病患者。在基础水平和输注硝普钠的过程中进行电生理评估包括室速诱发。在输注过程中，左室容量减小，但室速的可诱发性，诱发的方法和室速的周长未受影响。右室有效不应期也没有改变。Bashir及其同事研究了8例患者，与Carlson研究的对象类似。在口服卡托普利（剂量根据使目标血压下降10%），尽管右室有效不应期增加（从231±26到249±23ms），室速的可诱发性没有改变。Kulick及其同事研究了9例心肌病患者（2例原发性，3例酒精性，4例继发于高血压）。平均射血分数接近21%。这些患者没有经历先前的自发性室性心律失常。通过停止使用利尿剂和血管扩张剂至少24小时，达到急性血流动力学代偿不全（右心房压力从8±4增加到16±5mmHg，肺毛细血管楔压[PCWP]从20±3增加到33±8mmHg）。然后这些患者在给予硝普钠之前和之中（右心房压力=11±3mmHg，PCWP=16±3mmHg）进行电生理评估。在所有的患者中可诱发性没有差别（在两种情况下都未诱发）。“失代偿状态”与硝普钠输注相比右室有效不应期有所增加（右室心尖部ERP失代偿=241±20ms，右室心尖部ERP硝普钠=253±14ms；右室流出道ERP失代偿=235±29ms，右室流出道ERP硝普钠=250±28ms）。所有这些研究都受到患者数目小、容量改变相对较小（容量变化的变化度和迅速性主要解除右侧的负荷）以及无法控制其它混淆因素（如自主神经张力）的限制。
结论
在人类中确实很可能发生继发于心室容量和压力变化的电生理变化。这些作用可能是致心律失常的。而这些作用是否足以具有临床意义尚不清楚。即使不足以触发心律失常，似乎也有理由相信机械电反馈可能有助于产生有利于心律失常的电生理环境。
由于在人类中致心律失常本身的复杂性，机械电反馈是否具有重要的致心律失常作用目前仍缺乏令人信服的依据。但是，在人类中采用激活通道的特异性阻滞剂可能澄清这个问题。既然机械电反馈可能具有重要性，就需要进一步研究。这些研究应当是用能够评价心室不应期和室壁张力的使用简便并且精确的方法，研究与室性心律失常和猝死相关性的大规模的、前瞻性的研究。 |
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