心脏辅助装置：对重构逆转的作用
StefanKlotzDanielBurkboff
左室辅助装置（Leftventricularassistdevice，LVAD）是通常在危重的心力衰竭患者中用来等待心脏移植的桥梁。所有LVAD用于解除左心室（LV）的容量和压力负荷，同时保持总的系统血压和血流的这个适应证。
尽管在过去人们通常相信重症终末阶段的心力衰竭患者严重扩张和功能不全的心脏是不容改变的被损坏的，在大多数患者中，循环支持LVAD导致心腔扩大逆转，减轻左室质量，改善整体的泵功能使活体舒张末期压力-容量关系（EDPVR）正常化。这个过程被命名为结构重构逆转（reversestructuralremodeling）。对于游离的心肌细胞和完整等容积左室肌小梁的附加研究显示在LVAD支持之后收缩功能增强以及对于β-肾上腺素能刺激的变力反应增强，这与细胞溶质中的瞬时Ca2+离子流改善和线粒体能量学的某些方面的正常化协同出现。综合起来，这些数据提示改善的左室泵功能不单纯是心腔大小、几何学和顺从性变化的结果。最近的数据提示LVAD支持也产生了在心肌细胞内的其它亚细胞改变促成结构功能正常化，或者是其结果。这个过程被命名为分子重构逆转（reversemolecularremodeling）。此外，LVAD支持可能通过血流动力学解除负荷而使机械-电反馈作用正常化。本文首先介绍不同类型的心脏辅助装置，然后综述逆转结构和分子重构观点的支持证据和这个过程的意义。
心脏辅助装置
机械性心脏支持与心脏移植的发展是平行进步的。在1963年，由Hall及其同事在一例主动脉瓣置换术后经历心源性休克的患者中实现在人类中第一次使用可植入的LVAD。尽管循环支持是充分这个装置在使用4天之后停止继续使用，因为在装置植入前有严重的神经损伤。第一例成功的LVAD植入是在1966年由DeBakey在一例心切开术后衰竭患者中完成的。第一次LVAD植入作为移植桥梁是在1978年由Cooley完成。
左室辅助装置的不同分类
作为心力衰竭患者等待移植桥梁的LVAD的基本两种不同类型是推动器碟形泵和轴向或离心泵，前者以脉动方式将血液由左室推进主动脉，后者提供非脉动持续血流。这些泵被植入在身体内部或身体外部。
身体内部的推动器碟形泵是气动或电排装置，其泵腔位于右上腹壁内。需要胸骨切开术，但是植入经常可能不用心肺旁路循环。一个流入导管插入到左室心尖部，一个流出导管经常连接到升主动脉或者有时连接到降主动脉上。这个装置的移植是在心脏移植过程中经胸骨切开术或在万一心脏痊愈时经左侧胸廓切开术进行的。在图1中显示的是可植入式脉动流动装置的示例。最常用的装置是TCIHeartMateLVADIP/VE（加州Pleasanton的Thoratec公司）和NovacorLVAD（加拿大渥太华的世界心脏公司）。两种LVAD都是气动或电推进器碟式装置，最大每搏射血量约85mL重约1kg。猪瓣膜或生物合成瓣膜被用来达到单向血流。
轴向血流泵的新一代装置目前正进行临床试验。由于轴向血流泵的持续流动的特性在这个系统中不需要瓣膜或顺从腔。泵腔明显更小，这种LVAD因此可以用于个头更小的患者（见图1）。相对简单的机械学并且没有顺从腔可能使设备故障更少并且需要的能量更低。持续流动的模式对于终末器官功能的影响和对心脏解除负荷与脉动式流动的LVAD看起来类似，但进一步研究已被授权。MicroMedDeBakey(德克萨斯休斯顿的MicroMed技术公司)泵是一个电磁促进的钛轴向流动泵。这种轴向流发动机包含旋转叶片以7500到12500转每分钟的速度旋转，能够泵出接近5到6L/min。Jarvik2000是德克萨斯心脏研究所（德克萨斯休斯顿）与Jarvik心脏有限公司（纽约）研发的。与MicroMedDeBakeyLVAD相似，是一个无瓣膜的轴向流动泵由磁驱动在焊接钛壳内的钕-铁硼推动器。这种装置的独特之处在于它直接植入左室而不需要流入导管。HeartMateIILVAD（Thoratec公司）是一种可植入的旋转血流泵用于需要长期心脏支持患者的终点治疗。一项欧洲和美国多中心临床试验正在进行。INCORLVAD（德国，柏林，柏林心脏AG）是一种轴向流动泵在欧洲和亚洲已获批准，但在美国未获批准。
图1脉动式TCIHeartMateVE（加州Pleasanton的Thoratec公司）和NovacorLVAD（加拿大渥太华的世界心脏公司）和非脉动式MicroMedDeBakey轴向流动泵（德克萨斯休斯顿的MicroMed技术公司）在两种不同类型的心脏辅助装置之间大小存在明显差异。LVAD，左室辅助装置。
（摘自KlotzS,DengMC,StypmannJ,etal:Leftventricularpressureandvolumeunloadingduringpulsatileversusnonpulsatileleftventricularassistdevicesupport.AnnThoracSurg77:143-150,2004）
所有这些脉动式和非脉动装置需要经皮动力传动系统，后者位于右腹壁并且与体外控制器和电池组件连接，而由患者在体外配戴。
另一组心脏辅助装置是体外可植入式泵。其优点是不仅左心辅助用，而且可以作为双心室辅助装置（BiVAD）或单纯作为右室辅助（右心室辅助装置[RVAD]），结合一种更简单的植入技术。缺点是经常相对较大的驱动控制台使患者部分或完全不能行动，而限制了生活质量。体处装置的泵腔放在患者的上腹壁上，流入和流出环管经常地是金属加固的在肋弓下方穿过皮肤。对于右心辅助而言，流入导管插入右心房，流出导管插入肺动脉。对左心辅助而言，连接与体内LVAD一样。Thoratec装置（Thoratec公司）和EXCORVAD（柏林心脏AG）是在美国和欧洲主要使用的体外装置。
左室辅助装置—诱发结构重构逆转
解除左室压力和容量负荷
在大多数患者中，在LVAD置入之后即刻主动脉瓣极少开放，提示LVAD为机体提供了极大的血流动力学支持，而且也为左室解除了容量和压力负荷（图2）。）9.5±6.3 13.1±5.3 10.3±5.9 PCWP（mmHg） 19.8±8.6 27.1±6.6 12.9±7.2 mPAP（mmHg） 26.9±9.6 37.3±9.7 18.2±7.3 mAP（mmHg） 79.7±11.8? 74.6±8.4 87.9±9.3 CO（L/min）±1.1? 4.0±1.2 5.9±1.5 变力支持 52% 88% 0% 数据为平均值±标准差
与在移植时LVAD支持相比P<0.01；?P<0.05；?P<0.001。
CVP，中心静脉压；PCWP，肺毛细血管楔压；mPAP，平均肺动脉压；mAP，平均动脉压；CO，心输出量；LVAD，左室辅助装置。 因而，很清楚LVAD使患病的左室的压力和容量解除负荷，而保持了适当的系统灌注。此外，LVAD引起的血流动力学卸载可能对对于终止室性心律失常具有有益作用。
体外被动舒张末期压力—容量关系
强加于衰竭的心脏上的慢性增加的充盈压和加强神经激素对心肌细胞的作用被假定为引起心力衰竭的特征性心室腔扩张。到了近期20世纪90年代大多数人们相信当这样的重构是长期的而严重的（如在等待心脏移植的患者中所观察到的），这些结构异常将是不可逆的。
然而，在引进LVAD之后不久，人们了解到这些异常不是永久性的，而可能是可逆的，至少在一定程度上是可逆的。对于大多数特别研究长期压力和容量解除负荷对于心脏结果的作用来说采用的是体外被动舒张末期压力—容量关系（EDPVR）技术。在移植后并保存在4℃心脏停搏溶液中，将一个顺应性好的充水胶乳球囊放置在左室腔内。当测量球囊内压力，容量变化使腔内压力为0mmHg到压力至少30mmHg。在每一个容量时描记压力—容量点，最终为心脏的被动压力—容量关系。从正常的不适于移植的心脏、进行移植而不需要LVAD支持的摘除的心脏以及在移植前进行LVAD的心脏中获得这样的曲线。在图3中显示了典型的体外EDPVR。与正常心脏（见图3中空心钻石）相比，非LVAD支持的心脏（见图3中空心圆圈）的EDPVR显著的移向容量更大的方向，反映了在扩张型心肌病的终末阶段的典型特征心脏严重扩张和结构重构。相反，LVAD支持的心脏表现出EDPVR显著的移向容量更小的方向（见图3心圆圈）。考虑到在植入LVAD的时候LVAD接受者的血流动力学状态比在接受心脏移植时无LVAD支持的患者更差，显然LVADμm；正常心脏24.4±3.6μm）而衰竭的心脏中为42.5±8.4μm。在图4中显示是一些组织学样本。此外，肥大逆转的程度是LVAD支持时间的函数并且在LVAD支持的40天之内就变得明显。
图4在LVAD支持的心脏中心肌细胞的直径正常化
组织学样本分别为心力衰竭终末期（A），LVAD支持的心脏（B）和正常心脏（C）。
左室辅助装置支持对于心肌收缩表现的影响
为了测量心肌的收缩力，将离体心脏内的肌小梁从新鲜摘除的正常心脏、衰竭的心脏和LVAD支持后的心脏切割下来，并固定在肌肉浴池中连接在力量转换器上。在逐步牵张到产生最大力量的长度，刺激频率每次增加0.5Hz直到最大2.5Hz，并测试了对β肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素（4×10-6M）的反应。
在1Hz刺激频率下，正常的、LVAD支持的和无LVAD支持的心脏（使截面面积标准化）产生的力量相似。然而在更高频率的刺激下（力量-频率关系[FFR]）来自于非LVAD支持的衰竭心脏的肌小梁力量下降（负向FFR），而正常的和LVAD支持的心脏的肌小梁增加（正向FFR）。图5显示的是代表这些患者肌肉力量的描记。重要的是，LVAD后的右室肌小梁的FFR没有明显恢复。
图5从正常、衰竭的（CHF）和LVAD支持的衰竭心脏中切割下来的心内肌小梁的收缩力描记
对不同频率（1，1.5，2和2.5ZHz）起搏的反应显示在衰竭的心脏中收缩力逐渐下降。而LVAD支持后（下图）力量-频率关系是增加的。（摘自HeerdtPM,HolmesJW，CaiB，etal:Chronicunloadingbyleftventricularassistdevicereversescontractiledysfunctionandaltersgeneexpressioninend-stageheartfailure.Circulation102:2713-2719,2000）
在同一项研究中，在LVAD支持的肌小梁中心肌的收缩力对于β肾上腺素能刺激反应改善，而在LVAD治疗之前对异丙肾上腺素的变力反应明显迟钝（图6）。不仅解除负荷的左室的β肾上腺素能反应性恢复，右室也同样恢复。Dipla及其同事在离体的心肌细胞中观察到类似改善。
图6在异丙肾上腺素刺激（箭头）过程中从正常、衰竭的（CHF）和LVAD支持的衰竭心脏中切割下来的心内肌小梁的收缩力描记。正常的和LVAD支持的肌小梁显示反应改善，而心力衰竭的反应是迟钝的。（修改自MarxSO,ReikenS,HisamatsuY,etal:PKaphosphorylationdissociatesfkbp12.6fromthecalciumreleasechannel[ryanodinereceptor]:Defectiveregulationinfailinghearts.Cell101:365-376,2000）
从植入LVAD的缺血性（ICM）和特发性扩张型心肌病（CDM）患者中得到了FFR和β肾上腺素能反应的比较结果。另外，实验结果提示在这些反应中定量差别取决于患者在接受移植前是否接受变力支持。这个观察提示在LVAD支持之后对β肾上腺素能反应性改善可能反映了变力支持的撤退以及神经激素状态的改善的作用比左室慢性机械解除负荷的作用更密切。
然而，这些结果表明尽管静息力量可能未受明显影响，有两个重要机制调节了收缩力—β肾上腺素能反应性和收缩频率—在LVAD支持过程中恢复。
左室辅助装置诱导分子重构逆转
分子重构逆转的证据
在任何心腔内压力和容量的增加随发的心肌细胞的变形触发了一系列事件，其中有许多是钙调节，最终导致单个细胞的重构。尽管对心肌的物理牵张被认为是这个过程的主要调节因素，还涉及自主神经递质和心内旁分泌/自分泌介质。这些个性化的因素联合产生一系列即刻和最终持续很久的分子和细胞事件，在某种程度上是通过改变心肌细胞和心肌的非收缩成份中的多种基因的表达完成的。
肌浆内质网钙-三磷酸腺苷亚型2a（SERCA2a）与心肌FFR有关联，而另一方面在心力衰竭中编码SERCA2a的基因下调相似与负性FFR有关。与这些发现一致，在LVAD这后收缩力和FFR改善伴随SERCA2a的上调。在SERCA2a表达和/或功能的改变，ryanodine敏感的钙释放通道（RyR）和肌纤维膜钠-钙交换器（NCX）看似在严重的心力衰竭中与收缩功能障碍的不同方面有关。为了限制可变性的影响通过让每位患者作为自身的对照，从个实验个体的心脏上在LVAD支持之前和之后获得组织样本，与那些从未衰竭的心脏上获取的样本进行比较，通过Northern斑点杂交进行检测。如图7所示，平均三种基因全都在LVAD之后表达增加。尽管在LVAD支持的过程中右室和左室分享共同的生化环境，左室被明显解除负荷而右室则不然。我们利用这个区别来测试改变的血流动力学负荷是SERCA2a表达增加的主要刺激因素。用从同一心脏两个心室采取的样本，LVAD支持的左室的SERCA2a蛋白成份达2倍以上。相反，在LVAD支持之后右室内的SERCA2a蛋白没有明显改变。
图7上图个体的肌浆内质网钙-三磷酸腺苷亚型2a（SERCA2a），ryanodine受体（RyR）和肌纤维膜钠-钙交换器（NCX）的mRNA数值（规范到非衰竭状态）。下图代表描述心肌的SERCA2a、NCX和RyR的mRNA的Northern斑点杂交结果（按从同一例患者在LVAD之前和之后采样配对）。基因被连续探测放射能照片根据条带的亮度采用不同的时间显像。DCM，特发性扩张型心肌病；ICM，缺血性扩张型心肌病。（修改自HeerdtPM,HolmesJW,CaiB,etal:Chronnicunloadingbyleftventricularassistdevicereversescontractiledysfunctionandaltersgeneexpressioninend-stagedheartfailure.Circulation102：2713-2719，2000）
RyR蛋白负责调节Ca2+释放到肌丝中，也在肌浆网（SR）储存和快速释放Ca2+的能力方面起到关键性作用[21]。在LVAD之后编码RyR的基因表达上调，但蛋白质成份几乎无改变；这种发现与用过量ryanodine阻滞RyR具有对于从心力衰竭和LVAD支持的心脏分离的SR膜摄取Ca2+作用相同的事实一致。然而，在衰竭的人类心肌中RyR的过度磷酸化破坏了正常偶联的相邻受体门，导致整体门模式异常，在兴奋过程中同等SRCa2+释放更少，以及在舒张期Ca2+漏出。在LVAD支持之后，这些异常逆转，可能与β肾上腺素能信号途径正常化相适应。因此，尽管基因表达、蛋白成份或两者兼有精细改变，看起来通道或泵功能可能受到移植后事件的影响更多。一些研究的结果提示在心力衰竭中SERCA2a功能下降，代偿性NCX的活动增强出现在肌纤维膜蛋白呈现在舒张期过程中Ca2+的排出中发挥更大的作用。与这个过程一致数据提示在人类心力衰竭中心肌对NCXmRNA的表达上调。然而，近期的数据提示NCX蛋白水平在严重的人类心力衰竭中并不是必须改变的，而动物研究提示在心力衰竭的情况下可能有基因表达的减少和经NCX的Ca2+流下降。我们的数据显示LVAD支持导致基因表达上调但NCX蛋白成份没有改变。因此，对于RyR而言，孤立的测量基因表达可能不能完整地阐明NCX特性的病生理或LVAD诱发的改变。在Terracciano及其同事的一项近期研究中，在LVAD支持之后仅在显示出移植这种装置后出现恢复征象的患者中SR的Ca2+含量增加。这伴随着在离体心肌细胞中测量的L型Ca2+流失活的增加。
此外，报道的数据显示LVAD诱导β肾上腺素能和内皮素-A受体上调。调节抗-凋亡基因；使核因子-кB失活；使线粒体超微结构正常化；以及下调基质金属蛋白酶、肿瘤坏死因子-α和β-微管蛋白（表2）。
表37-2左室辅助装置-诱发的分子水平的改变 分子过程/蛋白 LVAD诱发的改变 参考文献 SERCA2a，RyR，NCX ↑ 5，7 PKA，RyR2的磷酸化 正常化（↓） 27 β-肾上腺素能受体 ↑ 33 内皮素受体A 正常化（↑） 34 抗凋亡基因 ↓ 35 NF-кB ↓ 36 线粒体超微结构 正常化（↑） 37 MMP-1和MMP-9 ↓ 38 TIMP-1 ↑ 46 TNF-α ↓ 46 β-微管蛋白 ↓ 40 心肌ANP和BNP ↓ 4 心肌线粒体功能 ↑ 8 金属硫因 ↓ 48 ERK ↓ 47 SERCA2a，肌浆内质网钙-三磷酸腺苷亚型2a；RyR，ryanodine敏感的钙释放通道；NCX，肌纤维膜钠-钙交换器；PKA，蛋白激酶A；NF-кB，核因子кB；MMP，基质金属蛋白酶；TIMP，MMP的组织抑制剂；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；ANP，心房利钠多肽；BNP，脑利钠多肽；ERK，细胞外信号相关激酶；↓，下调；↑，上调。
年龄、性别及药物治疗
如同基础疾病一样，诸如年龄、性别和药物治疗等其它因素对于重构逆转的影响仍在很大程度上未被探明。单纯年龄就已经被显示可改变钙循环基因（特别是SERCA2a）的表达，并且可抑制对压力或容量增加，或两者兼有所引起的重构过程。相似的，有数据表明在心力衰竭中SR钙循环的性别-相关的差别显示基本分子异常可能受性别影响伴随对LVAD诱发的逆转性质的作用。试验和临床研究已经清楚的表明如血管紧张素转换酶抑制剂和β阻滞剂能够阻止或逆转在心力衰竭情况下的结构以及可能的分子重构。血管紧张素转换酶抑制剂对心室的前负荷和后负荷发挥了直接作用，同样也作用于神经激素系统。已经假说血流动力学和神经激素因素有助于对重构的有益作用。然而，是否在LVAD支持的过程中使用这些药物改变了逆转的本质和时间过程仍然是未知的。
讨论
正如先前展示的数据以及在其它实验室中的研究所表明的那样，由LVAD提供的心肌机械性解除负荷与相应的心输出量、系统血压、和神经激素环境的一致正常化被显示诱发心室病生理学几个方面重构逆转，包括：（1）心腔扩大逆转和EDPVR正常化；（2）左室质量整体下降肌细胞肥大衰退；（3）收缩特性增强，对于β肾上腺素能刺激的变力反应增强，刺激的频率增加，细胞质的Ca2+流改善（高峰增加，加速衰退）；及（4）编码钙代谢中涉及的蛋白质的基因表达接近正常化。
此外，LVAD支持引起变力激活受体密度增加，减少了调节凋亡的蛋白质和基因成份或表达，改善了线粒体和细胞的功能和超微结构，降低了压力-诱导的蛋白质活动和转换途径的过度增大，以及使细胞外基质蛋白和活动正常化。
尽管逆转重构的多个方面已经被确定，可能有很多更多目前尚未研究的心病理生理方面由于LVAD支持作为直接机械解除负荷的作用而改善。改善的收缩表现表明了这个事实，也是整体细胞过程重新获得正常特性的基本标识。此外，在LVAD支持过程中，心脏性猝死全面下降，是通过终止致命性室性心律失常实现的则为电学重构的另一个方面。随着对这一性质的研究发展到包括更多患者，分析不同病因的心力衰竭患者各自的结果逐渐重要起来；心肌对LVAD的反应可能在慢性缺血性心肌病的情况下与其它类型的扩张型心肌病相比有所不同。
在不同重构逆转的精确基础机制仍待确定。对于心肌的压力和容量负荷反应导致肥大和心腔重构的基础机制涉及错综复杂的细胞内大量信号上调和下调综合结果；尽管这些机制已经被研究了30余年，仍然未被理解。我们的假说是重构逆转涉及的机制与重构产生相同只是方向相反。然而，附加的机制可能也发挥作用。通过恢复心输出量、血压和肾灌注，LVAD支持导致神经激素和细胞因子环境正常化，这可能在细胞特性正常化中有深远作用。
一些证据提示在部分患者中LVAD支持可能导致整体泵功能改善的幅度足以允许移植这种装置而不需要后继的移植。这引出用LVAD作为恢复的桥梁的概念。这种潜在的可能性由说明重构逆转发生的全局程度的数据所强调。然而，近期的研究显示在兴奋偶联的特异性改变和细胞肥大的不衰退与在LVAD支持之后临床恢复有关。附加的数据提示在LVAD支持的过程中将装置输出调低进行运动试验评价仅有较低比例的“全面”恢复。此外，数量较小的一组进行移植的患者的结果并非一致地好。因此，从LVAD支持中戒断不是目前标准的护理方法。然而，用LVAD作为恢复的桥梁是一项有价值的追求目标，因为在需要移植的患者数目与心脏供体的数目之间存在严重的不平衡。更好地理解重构逆转的过程有助于发展附加治疗和更好患者选择标准，并且可能优化规程以改善植入LVAD患者的预后。
（王立群郭继鸿译）
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