循证医学证据推动的指南变革北京大学第一医院高妍揭开糖尿病的“神秘面纱”公元前1550年公元前2世纪公元2世纪公元10世纪希腊医生A
retaeus对糖尿病进行较为详细的描述“糖尿病是一种非常可怕的疾病……病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴，过不了多久，就会死亡”阿
拉伯医生Avicenma描述了糖尿病并发症，如周围神经病变、坏疽和勃起功能障碍古埃及，世界第一次关于糖尿病的文字记载：“体重快速下
降和频繁小便”希腊医生首次将糖尿病命名为“diabetes”，意为流动的1921年1788年19世纪50年代1675年英国医生T
homasWillis给疾病定义了一个新的名字“mellitus”（意为蜜），糖尿病的全名“diabetesmellitu
s”从此诞生法国医生ClaudeBernard发现，葡萄糖在肝脏中以糖原的形式储存，中枢神经系统具有调节血糖的作用加拿大外科医生
Banting和Best发现了胰岛素，6个月后用于糖尿病的治疗ThomasGamley发现胰腺损伤会引起糖尿病1.AhmedA
M.SaudiMedJ.2002Apr;23(4):373-8.2.ZouDJ.Clinicalmedicatio
njournal.2015,13(2):19-3.自1989年开始，糖尿病指南不断发展完善目前ADA指南、AACE/ACE指南每
年更新，ADA/EASD共识、CDS指南约3年更新一版1940年ADA成立1965年EASD成立1991年AACE、CDS成立20
06年ADA/EASD发布第一版共识2002年AACE/ACE发布第一版指南2004年CDS发布第一版指南1989年第一版ADA指
南发布ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；CDS，中华医学会糖尿病学分会；AACE，美国临床内分泌医师学会；
ACE，美国内分泌学会循证医学证据的积累推动着糖尿病治疗的革新——强化降糖阶段循证证据：UKPDS2DCCT12006年1993年
1998年2002年2004年2008年2010年2012年2014年2016年2018年2019年指南推荐：CDSADA强调强化
降糖ADA，美国糖尿病学会；CDS，中华医学会糖尿病学分会；UKDPS,UnitedKingdomProspectiveD
iabetesStudyGroup;DCCT,TheDiabetesControlandComplication
sTrial1.DCCTresearchgroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14):9
77-86.2.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;
352(9131):837-53.DCCT和UKPDS两个经典研究提示强化降糖带来显著获益，基于此，指南提出强化降糖的方案UKP
DS33研究2DCCT研究1强化降糖在二级预防中，降低微血管并发症风险视网膜病变风险下降54%（P＜0.001）大量白蛋白尿
发生风险下降54%(P=0.01)临床神经病变风险下降60%(P＜0.001)p=0.44相比常规治疗组，主要复合终点事件风险变化
(%)p=0.34p=0.029大型RCT研究，纳入1441例1型糖尿病患者，随机分为强化治疗组(每天至少3次胰岛素注射或胰岛素
泵治疗，目标是每月监测HbA1c<6.05%)或常规治疗组(每天1-2次胰岛素注射治疗，目标是没有高血糖或低血糖症状、维持理想体重
等)，平均随访6.5年，评估患者视网膜病变，肾病，心血管疾病，神经病变的发生情况大型RCT研究，纳入3867例新诊断的2型糖尿病患
者，分别接受常规治疗（仅饮食控制，出现高血糖症状或FPG＞15mmol/l时使用药物）或强化治疗（磺脲类或胰岛素治疗，目标为FPG
＜6.0mmol/l），随访10年评估并发症情况p=0.0099UKDPS,UnitedKingdomProspective
DiabetesStudyGroup;DCCT,TheDiabetesControlandComplicati
onsTrial1.DCCTresearchgroup.NEnglJMed.1993Sep30;329(14)
:977-86.2.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.199
8;352(9131):837-53.DCCT和UKPDS两个经典研究提示强化降糖带来显著获益，基于此，指南提出强化降糖的方案A
DA，美国糖尿病学会；CDS，中华医学会糖尿病学分会1.AmericanDiabetesAssociation,Diabe
tesCare,volume27,supplement1,January2004.2.中国2型糖尿病防治指南(20
04年版)循证医学证据的积累推动着糖尿病治疗的革新——个体化降糖阶段ADVANCE4UKPDS-10年5ACCORD6DCCT/E
DIC3循证证据VADT7UKPDS2DCCT12019年2006年1993年1998年2002年2004年2008年2010年2
012年2014年2016年2018年指南推荐：AACEADACDSCDSADA强调强化降糖降糖目标个体化ADA，美国糖尿病学会；
AACE，美国临床内分泌医师学会；CDS，中华医学会糖尿病学分会；UKDPS,UnitedKingdomProspecti
veDiabetesStudyGroup;DCCT/EDIC,TheDiabetesControlandComp
licationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandCompli
cationsStudy;ACCORD,TheActiontoControlCardiovascularRisk
inDiabetesStudyGroup;ADVANCE,TheActioninDiabetesandVas
cularDisease:PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlled
Evaluationtrial;VADT,VeteransAffairsDiabetesTrial3.Nathan
DM,etal.NEnglJMed.2005Dec22;353(25):2643-53.4.ADVANCEC
ollaborativeGroup.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2560-72.5.
HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.6.Ac
tiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEng
lJMed.2008Jun12;358(24):2545-59.7.VADTInvestigators.NE
nglJMed.2009Jan8;360(2):129-39多项经典研究的荟萃分析中，并未观察到强化降糖对死亡风险的
降低，反而看到低血糖风险的增加一项荟萃分析,纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项大型RCT研究,纳入2
7,049例采用强化或常规降糖治疗的T2DM患者,共计发生2370次大心血管事件,平均随访4.4年终点事件患者事件数心血管事件风险
比(95%CI)强化治疗常规治疗主要心血管事件119411760.91(0.84,0.99)全因死亡9808841.04(0.9
0,1.20)心血管死亡4974411.10(0.84,1.42)主要低血糖事件10713722.48(1.91,3.21)0.5
1.03.0常规组更优强化组更优主要心血管事件定义为心血管死亡(包括猝死)、非致死性心梗和非致死性卒中；主要低血糖事件定义为具有典
型低血糖症状和体征、没有其他明显诱因、不能自救的低血糖事件ControlGroup,etal.Diabetologia.
2009Nov;52(11):2288-98.基于上述证据，指南提出降糖目标需要“个体化”ADA，美国糖尿病学会；AACE，美国
临床内分泌医师学会；ACE，美国内分泌学会；CDS，中华医学会糖尿病学分会1.AACEDiabetesMellitusGu
idelines,EndocrPract.2007;13(Suppl1)2007.2.DiabetesCare.
2008Jan;31Suppl1:S12-54.3.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)循证医学证据的积累推动着糖尿病
治疗的革新——多因素综合治疗阶段SAVOREXAMINELEADERDCCT/EDIC3循证证据EMPA-REGSteno-2UK
PDS2DCCT1TEOCS2019年2006年1993年1998年2002年2004年2008年2010年2012年2014年2
016年2018年AACE/ACECDSADA指南推荐：CDSCDSADAAACEADACDSADA/EASD强调强化降糖降糖目标
个体化强调多因素综合治疗ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；AACE，美国临床内分泌医师学会；ACE，美国内分泌
学会；CDS，中华医学会糖尿病学分会Steno-2研究显示，多因素干预显著降低患者心血管事件和全因死亡风险Steno-2研究：随机
选取160例有持续性微量白蛋白尿的T2DM患者，随机分为多因素干预治疗组(严格控制血糖并应用肾素-血管紧张素系统抑制剂、阿司匹
林及降脂药物治疗,采取饮食、运动、降糖、降压、调脂等综合干预治疗)和常规治疗组,主要复合终点为全因死亡，平均随访13.3年心血管事
件全因死亡常规治疗组常规治疗组累积患者全因死亡率(%)累积心血管事件发生率(%)HR95%CI0.41(0.25,0.67)P
<0.001多因素干预组多因素干预组HR95%CI0.54(0.32,0.89)P=0.02随访时间(年)随访时间(年)G?d
e?P,??et?al.??New?England?Journal?of?Medicine,?2008,?358(6):?580-
591.基于Steno-2研究证据，指南推荐T2DM患者进行多重心血管危险因素管理GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；AD
A，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；CDS，中华医学会糖尿病学分会；AACE，美国临床内分泌医师学会；ACE，美
国内分泌学会1.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.2.DiabetesCare.
2014Jan;37Suppl1:S14-80.3.EndocrPract.2017Feb;23(2):207
-238;4.中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治指南（2017年版）.中华糖尿病杂志,2018.10(1):p
.4-67.同时，临床研究中GLP-1RA改善多重心血管危险因素的优势逐渐显现GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂1.
Marreetal.DiabetMed.2009;26;268–278(LEAD-1)2.Naucketal.
DiabetesCare.2009.2.32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet.
2009.3.373:473–481(LEAD-3).4.Zinmanetal.DiabetesCare.2
009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jonesetal.Diabetologia.
2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buseetal.Lancet.2009;374:39–47
(LEAD-6).7.Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456(LIRA-DP
P-4i).8.JDiabetesComplications.2014;28(3):399–405GLP-1RA
因其多重获益在国际指南中的地位逐渐提升开始将GLP-1受体激动剂作为二线备选治疗药物之一，即在生活方式干预和二甲双胍治疗失效后加用
由于临床应用经验尚有限，GLP-1RA(当时仅有艾塞那肽)未列入治疗路径仅在共识中对药物进行客观描述，被批准用于二甲双胍/SU治疗
的患者首次纳入治疗路径，二线备选药物正式被纳入二线治疗未纳入治疗路径二线治疗20092015201420062012二线治疗列入推
荐，证据级别从E到AGLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会1.Nath
anD,etal.DiabetesCare2006,29(8):1963-72.2.Nathanetal.
DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.3.InzucchiSE,etal.Di
abetologia.2012Jun;55(6):1577-96.4.InzucchiSEetal.,Diabet
esCare2015;38:140–149.5.DiabetesCare.2012Jan;35Suppl1:S1
1-63.6.DiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.在中国指南中，GLP-1
RA的治疗地位亦逐渐提升2017年GLP-1RA提升为二甲双胍单药控制不佳后联合治疗选择之一2013年推荐作为三线药物2010年G
LP-1RA首次被纳入中国T2DM治疗路径GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；CDS，中华医学会糖尿病学分会1.中国2型
糖尿病防治指南(2010年版).2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).3.中华医学会糖尿病学分会,中国2型糖尿病防治
指南（2017年版）.中华糖尿病杂志,2018.10(1):p.4-67.循证医学证据的积累推动着糖尿病治疗的革新——强调
心血管结局阶段循证DECODA3DCCT/EDIC4LEADERSAVOREXAMINESUSTAINEMPA-REGSteno-
2UKPDS2DCCT1CANVASTEOCS2006年1993年1998年2002年2004年2008年2010年2012年20
14年2016年2018年2019年AACE/ACECDSADACDS指南推荐：CDSADAAACEADACDSADA/EASD强
调兼顾结局，尤其是心血管结局ADA强调综合考量患者特征ADA-EASD强调强化降糖降糖目标个体化以患者为中心ADA，美国糖尿病学会
；EASD，欧洲糖尿病研究协会糖尿病患者心血管疾病发生风险显著高于非糖尿病患者与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病的发生风险显
著增加2.272.312.00HR95%CI(1.83,2.19)(2.05,2.60)(1.95,2.65)冠脉死亡
冠心病缺血性卒中一项纳入102项RCT研究、698782例患者的荟萃分析，纳入起始无心血管疾病的患者，分析基线糖尿病状态和/或基线
空腹血糖水平对冠心病、缺血性卒中和冠脉死亡的影响Lancet.2010Jun26;375(9733):2215-22.尽管指
南逐渐完善，心血管疾病仍是T2DM患者最主要的死亡原因中国糖尿病患者死亡率死亡率/10万人死亡原因一项为期7年的前瞻性研究纳入51
2869例30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因DKA，
糖尿病酮症酸中毒BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.T2DM合并的
心血管疾病中动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)占一半以上英国的一项流行病学调查：研究人群来自CALIBER研究，收集了英国四大
电子医疗系统中的数据，共纳入30岁以上没有心血管疾病的1,921,260人，其中1,887,062人(98.2%)没有糖尿病，34
,198人(1.2%)患2型糖尿病，根据电子医疗系统的记录对人群进行随访，中位随访时间5.5年，记录首次出现如下12个心血管疾病的
时间2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定性心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥
样硬化源性的卒中或TIA外周动脉疾病或血管重建术外周动脉疾病(16.2%)外周动脉疾病(16.2%)稳定性心绞痛(11.9%)心力
衰竭(14.1%)非致死性心梗(11.5%)未进一步分类的卒中(10.3%)稳定性心绞痛(11.9%)未进一步分类的冠状动脉疾病(
10.2%)T2DM患者最常合并的心血管疾病为ASCVDTIA(8.4%)非致死性心梗(11.5%)缺血性卒中(5.1%)首次发生
的心血管疾病(%)没有先兆的冠脉死亡(4.2%)未进一步分类的卒中(10.3%)不稳定性心绞痛(3.9%)未进一步分类的冠状动脉疾
病(10.2%)TIA(8.4%)缺血性卒中(5.1%)没有先兆的冠脉死亡(4.2%)不稳定性心绞痛(3.9%)心律失常或猝死(1
.6%)无糖尿病颅内出血(1.4%)2型糖尿病腹主动脉瘤(1.0%)蛛网膜下腔出血(0.2%)TIA，短暂性脑缺血发作1.Sha
hADetal.,LancetDiabetesEndocrinol.2015Feb;3(2):105-13.2.
StoneNJetal.,JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-
934.随着降糖药物CVOT不断开展，人们对降糖药物的期待由“心血管安全”逐渐转变为“心血管获益”PIONEER6(Oral
semaglutide,QD)n=3,183;duration1.6yrsQ22019RESULTS上市前研究上市后
研究REWIND(Dulaglutide,QWGLP-1RA)n=9,901;duration5.4yrsQ22019
RESULTSSUSTAIN6(Semaglutide,GLP-1RA)n=3,297;duration2.0yrs
Q12016–RESULTSCANVAS-R(Canagliflozin,SGLT2i)n=5,812;duration
2.1yrsQ22017-RESULTSALECARDIO(terminated)(Aleglitazar,PPAR-
αγ)n=7,226;duration2.0yrsQ32013–RESULTSEMPA-REGOUTCOME(Em
pagliflozin,SGLT2i)n=7,020;duration2.6yrsQ22015–RESULTSCA
NVAS(Canagliflozin,SGLT2i)n=4,330;duration5.7yrsQ22018--RE
SULTSCREDENCE(cardio-renal)(Canagliflozin,SGLT2i)n=4401;durati
on2.62yrsQ22019RESULTSNCT01986881(Ertugliflozin,SGLT2i)n=3
,900;duration~6.3yrscompletionQ32021EXAMINE(Alogliptin,DPP4
i)n=5,380;duration1.5yrsQ32013–RESULTSELIXA(Lixisenatide,
GLP-1RA)n=6,068;duration2.1yrsQ12015–RESULTSFREEDOM(ITCA
650,GLP-1RAinDUROS)n=4,000;duration~2yrsQ12016–TOPLINER
ESULTSDECLARE-TIMI58(Dapagliflozin,SGLT2i)n=17,160;duration4.
2yrsQ42018–RESULTSLEADER(Liraglutide,GLP-1RA)n=9,340;duratio
n3.8yrsQ22016–RESULTSSAVORTIMI-53(Saxagliptin,DPP4i)n=16,
492;duration2.1yrsQ22013–RESULTSEXSCEL(ExenatideER,QWGL
P-1RA)n=14,752;duration3.2yrsQ22018-RESULTSDEVOTE(Insulinde
gludec,insulin)n=7,637;duration1.8yrsQ22017--RESULTSHARMONY
OUTCOME(Albiglutide,QWGLP-1RA)n=9463;duration1.6yrsQ42018-
-RESULTSTECOS(Sitagliptin,DPP4i)n=14,671;duration3yrsQ4201
4–RESULTSCARMELINA(Linagliptin,DPP4i)n=6979;duration2.2yrsQ
42018-RESULTSCAROLINA(Linagliptin,DPP4ivsSU)n=6,033;duratio
n6yrsQ22019RESULTSNCT01703208(Omarigliptin,QWDPP4i)n=4,00
0;duration~3yrscompletionQ3201920132014201520162017201820192
0202021CVOT，心血管结局研究AsofAug。2019SGLT-2i一致减少因心衰住院风险，但对MACE的作用结果并不
一致恩格列净10mgEMPA-REG1恩格列净25mgCVDHbA1c7.0%–10.0%n=7,020RMACE风险因心衰导致
住院风险卡格列净中位随访2.6年HR0.86(95%CI0.74,0.99)HR0.65(95%CI0.50,
0.85)R安慰剂CANVASProgram2安慰剂CVDorCRFsHbA1c7.0%–10.5%n=10,142中位随
访3.6年HR0.86(95%CI0.75,0.97)RHR0.67(95%CI0.52,0.87)DECLARE
-TIMI583达格列净中位随访4.2年CVDorCRFsHbA1c6.5%-12%n=17,160安慰剂HR0.93(9
5%CI0.84,1.03)HR0.73(95%CI0.61,0.88)以上三个研究中EMPA-REG和CANVAS
中MACE包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中；DECLARE研究中MACE包括心血管死亡、心梗、卒中上述研究均为彼此独立的
研究，有不同的研究设计和研究人群；在研究之间不可进行直接比较CRF,心血管危险因素;CVD,心血管疾病;HR，风险比；CI
，可信区间；SGLT-2i，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；MACE，主要心血管不良事件1.NealB,etal.NEng
lJMed.2017Aug17;377(7)644-657.2.Zinman,B.etal.NEnglJ
Med.2017;373(22)2117-2128.3.DOI:10.1056/NEJMoa1812389已上市GLP
-1RA的CVOT中，仅利拉鲁肽同时降低MACE和心血管死亡风险MACE心血管死亡ELIXA1利司那肽中位随访2.1年ACSHbA
1c5.5%–11.0%n=6,076安慰剂HR1.02(95%CI0.89,1.17)HR0.98(95%CI
0.78,1.12)R度拉糖肽利拉鲁肽RR安慰剂安慰剂REWIND4LEADER3HR0.87(95%CI0.78,0
.97)中位随访3.8年中位随访5.4年HR0.88(95%CI0.76,1.02)0.88(95%CI0.79,0
.99)CVDorCRFsHbA1c≤9.5%n=9,901CVDorCRFsHbA1c≥7.0%n=9,340RH
R0.78(95%CI0.66,0.93)EXSCEL2艾塞那肽周制剂中位随访3.2年70%CVDHbA1c6.5%
–10.0%n=14,752HR0.91(95%CI0.83,1.00)安慰剂0.91(95%CI0.78,1.06
)上述研究均为彼此独立的研究，有不同的研究设计和研究人群；在研究之间不可进行直接比较ACS,急性冠脉综合征;CV,心血管;
CRF,心血管危险因素;CVD,心血管疾病;HR，风险比；CI，可信区间；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；CV
OT，心血管结局研究；MI，心梗PfefferMA,etal.NEnglJMed.2015;373(23):224
7–57.?2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2017;377(13):1228–39.3.
MarsoSPetal.NEnglJMed2016;375:311–322.4.Lancet.2019J
un7.pii:S0140-6736(19)31149-3.利拉鲁肽的CVOT——LEADER研究主要入选标准成年2型糖尿病
患者:HbA1c?7.0%未使用过降糖药或使用1种或者更多的口服降糖药物或使用基础或者预混胰岛素(单独或者联合口服降糖药)心血
管疾病高风险研究目的：国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3b期临床研究旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标
准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生情况非劣效假设标准治疗+利拉鲁肽(0.6–1.8mg每日一次)N=9340安慰剂
导入期≥2周随访3.5–5年研究设计：随机化（1：1）标准治疗+安慰剂主要终点：MACE（主要心血管不良事件）：包括心血
管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中每日单盲皮下注射安慰剂；CVOT，心血管结局研究；CVD，心血管疾病MarsoSPeta
l.,NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22.利拉鲁肽组主要心血管事件风险显著下降13
%HR：0.8795%CI(0.78-0.97)p=0.01优效安慰剂发生主要心血管事件的患者比例(%)利拉鲁肽自随机后的
时间(月)主要心血管不良事件包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中超过54个月继续随访的患者比例不到10%，因此54个月时终止
分析。CI:置信区间;HR:风险比.有风险的患者利拉鲁肽46684593449644004280417240723982
1562424安慰剂467245884473435242374123401029141543407MarsoSPetal.,
NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22.利拉鲁肽组心血管死亡风险显著下降22%HR=0
.7895%CI(0.66;0.93)p=0.007安慰剂发生心血管死亡患者比例(%)利拉鲁肽自随机后的时间(月)有风险的
患者利拉鲁肽484466846414599455845054445438243221723安慰剂46724648460145464
4794407433842671709465超过54个月继续随访的患者比例不到10%，因此54个月时终止分析。CI:置信区间
;HR:风险比.MarsoSPetal.,NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-2
2.基于流行病学和CVOT证据，多国指南推荐利拉鲁肽用于ASCVD患者9月201611月201611月20167月20169月2
0161月2017意大利瑞士挪威加拿大德国美国CVOT，心血管结局研究；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病1.EnzoBon
ora,etal.LavitadellaSID,2017;1:18.;2.EmpfehlungenderSGE
D/SSED,Version17.10.2016.;3.https://helsedirektoratet.no/ret
ningslinjer/diabetes/seksjon?Tittel=blodsukkersenkende-behandling
-og-behandlingsmal-3295#二甲双胍formin-som-f?rstevalg-ved-diabetes-ty
pe-2sterk-anbefaling.;4.Boothetal.CDAGuidelinesCanJDiab
etes2016;40:484–6.;5.LandgrafRetal.Diabetologie2016;11(
Suppl2)S117–S129.;6.DiabetesCare2017;40(Suppl.1):S1-S135
..同时，2018年ADA指南亦将动脉粥样硬化性心血管疾病评估列入治疗路径，利拉鲁肽治疗地位显著提升确诊后，起始生活方式管理，设定
A1C目标并基于A1C起始药物治疗A1C<9%，考虑单药治疗A1C≥9%，考虑二联治疗A1C≥10%,血糖水平≥300mg/dL或
患者有明显症状，考虑联合注射治疗2018ADA指南成人2型糖尿病的降糖治疗单药治疗生活方式管理+二甲双胍如果无禁忌症二甲双
胍起始治疗单药治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑二联治疗否生活方式管理+二甲双胍+其他
药物二联治疗ASCVD?有添加经证明可减少主要心血管不良事件和/或心血管死亡率的药物无添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素
二联治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑三联治疗否三联治疗生活方式管理+二甲双胍+另外两种
药物添加第二种药物需考虑药物特异性效应和患者因素#三联联治疗3个月后A1C是否达标？是每3-6个月监测A1C评估服药行为考虑注射治
疗否联合注射治疗ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病利拉鲁肽GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ADA，美国糖尿病学会；A
SCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病ADA,DiabetesCare2018Jan;41(Supplement1):S
73-S852018ADA/EASD共识和2019ADA指南将ASCVD列为首先考虑的因素二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理
和体力活动)如果HbA1c不达标避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方案(3–6个月)诊断ASCVD或CKD未诊断ASCVD或
CKDASCVD主导无心力衰竭（HF）或CKD主导或迫切需要降低低血糖风险迫切需要减重可选已证明CVD获益的GLP-1RA已证
明CVD获益的SGLT-2i（eGFR允许时）DPP-4iGLP-1RASGLT-2i?TZD已证明减少HF/CKD进展的SGLT
-2i（eGFR允许时）或SGLT-2i?减重疗效好的GLP-1RA或如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c
仍高于目标如HbA1c仍高于目标如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允许则加用已证明CVD获益的GLP-1RA花费是主要
问题????如HbA1c仍高于目标GLP-1RASGLT-2i?如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标SGLT-2i?SGL
T-2i?或或减重疗效好的GLP-1RATZD??SGLT-2i?SU||或或DPP-4iDPP-4i如需要进一步强化治疗或患
者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物选择联合另一类已证明CV安全性的药物（GLP-1RA或SGL
T-2i）如不能使用GLP-1RA，则使用DPP-4i基础胰岛素TZDSU避免使用TZD选择具有CV安全性的药物考虑联合另一类已证
明CVD获益的药物如不能使用GLP-1RA，则使用DPP-4i（除沙格列汀外）基础胰岛素SU或或TZDTZDTZDGLP-1RA如
HbA1c仍高于目标如果需要三联治疗或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌则加用体重增加风险最低的药物可选对体重
影响中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标继续加用上述
药物TZD??SU||考虑加用SU||或基础胰岛素:选择新一代低血糖风险低的SU考虑低血糖风险低的胰岛素#如果DPP-4i不耐受
或存在禁忌或已经应用了GLP-1RA，小心加用:●SU||●TZD?●基础胰岛素如HbA1c仍高于目标胰岛素治疗：花费最
少的基础胰岛素或考虑DPP-4i或花费少的SGLT-2i??ASCVD已证明CVD获益：说明书中有减少CVD事件的适应症，对于G
LP-1RA，证据强度为利拉鲁肽>索马鲁肽>艾塞那肽周制剂，对于SGLT-2i证据强度为恩格列净>卡格列净;?注意SGLT-2i
在不同区域有不同的起始和持续应用的eGFR适用范围;?恩格列净和卡格列净都证实了减少HF和CKD进展;§德谷胰岛素或者甘精胰岛素
U100已经证实了CVD安全性;?低剂量可能耐受性更好尽管对CVD的作用研究结果不清楚;||选择新一代低血糖风险低的SU;#德
谷胰岛素/甘精胰岛素U300<甘精胰岛素U100/地特胰岛素利拉鲁肽>度拉糖肽>艾塞那肽>利司那肽
;??如果没有特殊合并症(如已诊断的CVD,低血糖风险低，减重需求不大，没有体重相关合并症);??考虑不同国家/区域各自的药物
花费，在一些国家，TZDs相对来说更加昂贵，DPP-4i相对便宜；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ASCVD，动脉粥样
硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会DaviesMJetal.,Di
abetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.DiabetesCare2019;42(Sup
pl.1):S90–S102并优先推荐证实具有CVD获益的GLP-1RA如利拉鲁肽用于ASCVD患者定期重新评估、调整治疗，以避
免临床惰性（3-6个月）以ASCVD为主伴确诊的ASCVD或CKD一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和运动）如果H
bA1c不达标或已证实具有CVD获益的GLP-1RA已证实具有CVD获益的SGLT-2i，如eGFR在适当水平以ASCVD为主或
已证实具有CVD获益的GLP-1RA已证实具有CVD获益的SGLT-2i，如eGFR在适当水平?如HbA1c不达标如HbA1
c不达标如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物:考虑联合另一类已证实具有CVD
获益的药物(GLP-1RA和/或SGLT-2i)如未使用GLP-1RA，选择DPP-4i基础胰岛素TZDSU如需进一步强化治疗
或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物:考虑联合另一类已证实具有CVD获益的药物(GLP-1RA
和/或SGLT-2i)如未使用GLP-1RA，选择DPP-4i基础胰岛素§TZD?SU||证据等级利拉鲁肽Semaglutid
e艾塞那肽周制剂利拉鲁肽具有CV获益的证据等级最强；其次是semaglutide；尚不确定艾塞那肽能否带来获益GLP-1RA，胰高
糖素样肽-1受体激动剂；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD，心血管疾病DaviesMJetal.,Diabete
sCare.2018Dec;41(12):2669-2701.DiabetesCare2019;42(Suppl.1
):S90–S102最新心血管领域指导性文件——ACC专家共识亦推荐利拉鲁肽用于ASCVD患者患者同时有T2DM和确诊的ASCVD
同时进行依据指南进行常规治疗，包括生活方式干预、抗血小板治疗、控制血压、血脂、血糖(二甲双胍)考虑加用具有心血管获益证据的GLP-
1RA利拉鲁肽GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病DasSRetal.,JA
mCollCardiol.2018Nov26.2019ACC/AHA指南推荐GLP-1RA用于T2DM患者CVD的一级
预防HbA1c>6.5%的T2DM患者患者是否有其他心血管危险因素？生活方式+二甲双胍治疗后HbA1c<7%?考虑将二甲双胍作为一
线治疗咨询制定有益心脏健康的饮食方案每周至少150min中高强度体力活动积极治疗其他CVD危险因素是是是“最近两种降糖药物被证实能
显著降低ASCVD高危的T2DM患者的心血管事件风险……与SGLT-2i以改善心衰为主的作用相反，GLP-1RA的心血管获益主要
源于ASCVD事件的降低……”增强饮食运动干预，继续当前治疗否否初级护理单位或内分泌科对糖尿病的进一步管理考虑加用SGLT-2i或
GLP-1RA以改善血糖控制并减少心血管疾病风险2019ACC/AHAGuidelineonthePrimaryPre
ventionofCardiovascularDiseaseJACC2019;https://doi.org/10.1
016/j.jacc.2019.03.010指南中关于GLP-1RA的心血管保护作用主要参考利拉鲁肽的LEADER研究，索马鲁肽
的SUSTAIN-6研究以及阿必鲁肽的HARMONY研究此外，2019ADA指南再次体现“以患者为中心”的治疗理念评估患者的主要
特征目前的生活方式合并症，如ASCVD,CKD,HF临床特征，如年龄，HbA1c,体重其它问题，如动机，抑郁文化和社会经济背
景ASSESSKEYPATIENTCHARACTERISTICS回顾管理计划、再次达成一致REVIEW&AGREEMA
NAGEMENTPLANREVIEW&AGREEMANAGEMENTPLAN治疗目标预防并发症提高生活质量考虑影响治疗选
择的特定因素个体化的HbA1c目标对体重和低血糖的影响药物的不良反应治疗方案的复杂性，如频率，用药方式选择能提高患者依从性和治疗
持久性的治疗方案药品的可及性和费用CONSIDERSPECIFICFACTORSWHICHIMPACTONCHOICE
OFTREATMENT持续监测和支持ONGOINGMONITORINGANDSUPPORT执行管理计划共同制定管理计划S
HAREDDECISIONMAKINGTOCREATEAMANAGEMENTPLANIMPLEMENTMANAGE
MENTPLANIMPLEMENTMANAGEMENTPLAN同意管理计划AGREEMANAGEMENTPLANADA，
美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；ASCVD,动脉粥样硬化性心脏病;CKD,慢性肾脏病;HF,心衰Diabe
tesCare2019;42(Suppl.1):S90–S1022019ADA指南推荐：未诊断ASCVD或CKD的患者应考
虑低血糖风险二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)如果HbA1c不达标避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方案(3–6个
月)诊断ASCVD或CKD未诊断ASCVD或CKDASCVD主导无心力衰竭（HF）或CKD主导或迫切需要降低低血糖风险迫切需
要减重可选已证明CVD获益的GLP-1RA已证明CVD获益的SGLT-2i（eGFR允许时）DPP-4iGLP-1RASGLT-
2iTZD已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i（eGFR允许时）或SGLT-2i减重疗效好的GLP-1RA或如HbA1c仍高
于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允许则加用已
证明CVD获益的GLP-1RA花费是主要问题如HbA1c仍高于目标GLP-1RASGLT-2i如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍
高于目标SGLT-2iSGLT-2i或或减重疗效好的GLP-1RATZDSGLT-2iSU或或DPP-4iDPP-4i如需要进一步
强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具有CV安全性的药物选择联合另一类已证明CV安全性的药物（GLP-1
RA或SGLT-2i）如不能使用GLP-1RA，则使用DPP-4i基础胰岛素TZDSU避免使用TZD选择具有CV安全性的药物考虑联
合另一类已证明CVD获益的药物如不能使用GLP-1RA，则使用DPP-4i（除沙格列汀外）基础胰岛素SU或或TZDTZDTZDGL
P-1RA如HbA1c仍高于目标如果需要三联治疗或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌则加用体重增加风险最低的药
物可选对体重影响中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标
继续加用上述药物TZDSU考虑加用SU或基础胰岛素:选择新一代低血糖风险低的SU考虑低血糖风险低的胰岛素如果DPP-4i不耐受或
存在禁忌或已经应用了GLP-1RA，小心加用:●SU●TZD●基础胰岛素如HbA1c仍高于目标胰岛素治疗：花费最少的基础
胰岛素或考虑DPP-4i或花费少的SGLT-2i低血糖GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ADA，美国糖尿病学会；EASD
，欧洲糖尿病研究协会；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；HF，心力衰竭；CKD，慢性肾脏病DiabetesCare2019
;42(Suppl.1):S90–S102对于迫切需要降低低血糖风险的患者，可选择GLP-1RA迫切需要降低低血糖风险DPP-4
iGLP-1RASGLT-2iTZD如HbA1c不达标如HbA1c不达标如HbA1c不达标如HbA1c不达标GLP-1RASGLT
-2iSGLT-2iSGLT-2i或或或或DPP-4iDPP-4i或或TZDTZDTZDGLP-1RA如HbA1c不达标如HbA1
c不达标继续联合上述其它药物考虑联合SU或基础胰岛素:选择低血糖风险低的新一代SU选择低血糖风险低的基础胰岛素GLP-1RA，胰
高糖素样肽-1受体激动剂；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i
，钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；TZD，噻唑烷二酮类药物；SU，磺脲类DiabetesCare2019;42(Suppl.1
):S90–S102共识推荐：未诊断ASCVD或CKD的患者应考虑体重增加风险二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)如果
HbA1c不达标避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方案(3–6个月)诊断ASCVD或CKD未诊断ASCVD或CKDASCVD
主导无心力衰竭（HF）或CKD主导或迫切需要降低低血糖风险迫切需要减重可选已证明CVD获益的GLP-1RA已证明CVD获益的S
GLT-2i（eGFR允许时）DPP-4iGLP-1RASGLT-2iTZD已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i（eGFR允
许时）或SGLT-2i减重疗效好的GLP-1RA或如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍
高于目标如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允许则加用已证明CVD获益的GLP-1RA花费是主要问题如HbA1c仍高于目
标GLP-1RASGLT-2i如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标SGLT-2iSGLT-2i或或减重疗效好的GLP-1R
ATZDSGLT-2iSU或或DPP-4iDPP-4i如需要进一步强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择具
有CV安全性的药物选择联合另一类已证明CV安全性的药物（GLP-1RA或SGLT-2i）如不能使用GLP-1RA，则使用DPP-4
i基础胰岛素TZDSU避免使用TZD选择具有CV安全性的药物考虑联合另一类已证明CVD获益的药物如不能使用GLP-1RA，则使用D
PP-4i（除沙格列汀外）基础胰岛素SU或或TZDTZDTZDGLP-1RA如HbA1c仍高于目标如果需要三联治疗或者SGLT-2
i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌则加用体重增加风险最低的药物可选对体重影响中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)
如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标如HbA1c仍高于目标继续加用上述药物TZDSU考虑加用SU或基础胰岛素:选择新一代低
血糖风险低的SU考虑低血糖风险低的胰岛素如果DPP-4i不耐受或存在禁忌或已经应用了GLP-1RA，小心加用:●SU●TZD
●基础胰岛素如HbA1c仍高于目标胰岛素治疗：花费最少的基础胰岛素或考虑DPP-4i或花费少的SGLT-2i体重GLP-1RA
，胰高糖素样肽-1受体激动剂；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；HF，心
力衰竭；CKD，慢性肾脏病DiabetesCare2019;42(Suppl.1):S90–S102对于迫切需要减重的患者，
可选择减重疗效好的GLP-1RA如利拉鲁肽证据等级迫切需要减重Semaglutide利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽利司那肽或SGLT-2
i减重疗效好的GLP-1RA如HbA1c不达标减重疗效好的GLP-1RASGLT-2i如HbA1c不达标如需三联治疗或SGLT-2
i和/或GLP-1RA不耐受或有禁忌症，选择体重增加风险最低的药物优选对体重影响中性的DPP-4i（如未使用GLP-1RA）如D
PP-4i不耐受或有禁忌症或患者已使用GLP-1RA治疗，谨慎联合:●SU●TZD●基础胰岛素GLP-1RA，胰高糖素样肽-
1受体激动剂DiabetesCare2019;42(Suppl.1):S90–S102总结循证证据的不断积累推动糖尿病指
南的变迁，治疗理念不断发展：强化降糖→个体化控制→多重因素管理→强调心血管结局+以患者为中心在此过程中，利拉鲁肽因其显著改善多
重危险因素、改善心血管结局、降低低血糖风险、显著减重等优势，在指南中的治疗地位不断提升CVOT研究还在不断进行中，未来更多的循证医
学证据将更好的推动指南共识的完善与发展……谢谢！谢谢！谢谢！糖尿病发现的历史悠久……而随着糖尿病患者越来越多，人们对糖尿病的
了解越来越多，认识也越来越深刻，所以临床治疗的规范性文件也不断出台，从1989年开始，糖尿病指南就在不断的发展和完善中：1940年
ADA成立，1989年出版第一个糖尿病指南，并且实时更新，目前达到了每年更新一次的频率；1965年EASD成立，2006年ADA/
EASD共识正式发布，此后大约每3年更新一次；1991年，AACE、CDS都在这一年成立，2002年AACE/ACE发布第一个指南
，此后基本上每年进行更新，而我们CDS指南在2004公布第一版，此后大概也是3年更新一次的频率所以糖尿病的指南是在不断的发展和完善
的而指南的更新、或者说糖尿病治疗规范的革新是在循证医学证据积累下而进行的，所以接下来我们就来看一下指南发展的几个不同阶段，来看一下
循证医学证据推动下糖尿病治疗的变革与见证首先是第一阶段，这个阶段强调强化降糖在这个阶段，很多大型临床研究像UKPDS、DCCT等结
果公布，让我们看到了强化降糖的必要性，在DCCT研究中，强化降糖可以使视网膜病变风险下降54%，大量白蛋白的发生风险下降54%，同
时能够使糖尿病神经病变的风险显著降低达到60%，而UKPDS研究中我们也能看到，强化降糖治疗显著降低微血管终点事件的发生风险和糖尿
病相关终点的发生风险，这两个大型临床试验提示了强化降糖的获益也正是基于这样的结果，国际和国内的指南随之发生了一些变化，在ADA指南
中，要求糖化低于7，但同时指南表示，更加严格的血糖控制，比如糖化低于6%的时候会有更多的获益，而在CDS指南中我们看到，当时糖化的
要求是在6.5%这样一个比较严格的标准，所以这个阶段，糖尿病患者的降糖治疗还是强调强化降糖的治疗方案而随后，越来越多的大型临床试验
像ADVANCE、ACCORD、VADT等逐一发表，又给了我们一些不一样的结果其中，有一些仍然是强调强化降糖的获益的，但另外一些比
如我们都知道的ACCORD研究却发现强化降糖治疗可能导致死亡风险的增加，所以有人做了这项荟萃分析，纳入UKPDS,ADVANCE,
ACCORD,VADT四项大型随机对照研究,共纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要血管事
件，结果表明,平均随访4.4年,与标准降糖组相比,强化讲题并不能降低全因死亡或心血管死亡的风险，反而会显著增加低血糖的风险也正是基
于这些研究的证据，指南进一步更新，多个指南都提出了患者降糖目标需要遵循个体化的治疗原则随着研究的不断深入和进展，在这个阶段，更多的
研究数据出台，其中包括非常重要的一项研究，也就是STENO-2研究Steno-2研究是一项随机对照研究，随机选择了160名持续微量
白蛋白尿的T2DM患者，随机分为两组，一组接受多因素干预，包括生活方式干预、严格控糖、降压、降脂治疗，另一组则接受常规治疗，经过5
.5年的随访，来看两组之间的心血管结局的差异，结果显示，多因素干预不仅能显著降低心血管事件风险、心血管死亡风险，也能显著降低全因死
亡风险，提示多因素干预的重要性所以在这个阶段，基于Steno-2的研究证据，多个国际和国内指南进行了明确推荐，推荐T2DM患者进行
多重心血管危险因素的管理同样，也正是在这个阶段，随着GLP-1RA不断上市，GLP-1RA的临床证据越来越多，它的综合获益不断显现
，包括降糖、减重、降压、降脂，从图中利拉鲁肽的3期临床研究LEAD系列研究中我们可以看到，GLP-1RA可以显著改善上述心血管危险
因素同时也因为GLP-1RA对多重心血管危险因素都有改善，所以在多个国际指南中，GLP-1RA的治疗地位也得到了不断的提高……上面
一行是ADA/EASD共识的演变，可以看到从一开始的未被纳入治疗路径，逐渐提升为二线治疗的选择之一，下面一行是ADA指南，一开始也
仅列入推荐，后逐渐提升至二线治疗的选择之一同时，在国内CDS指南的高血糖治疗路径中，GLP-1RA的治疗地位亦逐渐提升，由三线治疗
药物逐渐提升至二联治疗的选择之一，所以这也是一个巨大的进步，这就是这个阶段的更新情况在上一个阶段指南更新的同时，更多循证医学证据逐
渐出台，主要是CVOT证据，这些证据给我们带来了新的思考，也决定了这一阶段的指南的治疗理念和方向，那就是对心血管结局的强调为什么要
强调心血管结局呢？因为糖尿病本身就是心血管疾病的重要危险因素，糖尿病患者的心血管疾病发生率显著高于非糖尿病患者同时，尽管指南不断完
善，糖尿病治疗已经得到了不断的发展，但心血管疾病仍然是T2DM患者最重要的死亡原因。这是2017年我国的一项为期7年的前瞻性研究，
共纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例
及原因,这项大规模流调数据显示，我国糖尿病患者以心血管疾病死亡为主而在T2DM人群的心血管疾病分布中，ASCVD是最常见的一种，从
英国的一项流行病学调查中我们可以看到，2型糖尿病患者是经常合并各种心血管疾病的，包括外周动脉疾病、心衰、稳定性心绞痛等等，而根据2
013年ACC/AHA对于ASCVD的定义，我们会发现这里面的大部分疾病都属于ASCVD，经过计算在T2DM患者合并的心血管疾病中
，81.7%为ASCVD，而心衰只有14.1%，所以ASCVD是T2DM患者最常合并的心血管疾病在最近的这些年，应药物监管部门要求
，降糖药物的心血管结局研究（CVOT）在不断的开展，随着研究结果的不断公布，我们会发现有一些药物的CVOT研究呈现出心血管获益的结
果，所以人们对降糖药物的期待，由仅要求心血管安全性逐渐转变为心血管获益，所以接下来我们就来看一下几种主要药物的CVOT结果在SGL
T-2i中，不论是恩格列净、卡格列净还是达格列净，都能显著降低心衰住院的风险，这跟SGLT-2i这类药物的减少容量负荷的作用是密切
相关的，但是回过头来看MACE，主要终点的结果，却发现恩格列净和卡格列净都能显著的降低MACE风险，但是达格列净的CVOT——DE
CLARE研究却没有发现MACE风险的显著降低，提示SGLT-2i的主要作用是减少容量负荷和心衰，而对于ASCVD是否有作用，有待
进一步探讨PurposeToreviewthedesignsandpatientpopulationsofEXAM
INE,SAVOR-TIMI,andTECOSCVsafetytrials.TakeawayEXAMINE,SAVO
R-TIMI,andTECOSweredesignedtoassesstheCVriskassociated
withDPP-4inhibitorsinpatientswithdiabetesandhighriskof
CVevents.1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.
SciricaBMetal.NEnglJMed2013;369:1317–1326.3.GreenJBe
tal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.4.BethelMAetal.Diabet
esObesMetab.2015;10.1111/dom.12441.而在GLP-1RA的CVOT中，我们也看到了不一致的
结果，目前国内已经上市的GLP-1RA中，三个药物的CVOT已经公布了，其中在利司那肽和艾塞那肽周制剂的的CVOT都显示了中性结果，证实了心血管安全性，但没有证实心血管获益，但利拉鲁肽的CVOTLEADER研究中，我们发现了获益，那就是利拉鲁肽能显著降低MACE风险PurposeToreviewthedesignsandpatientpopulationsofEXAMINE,SAVOR-TIMI,andTECOSCVsafetytrials.TakeawayEXAMINE,SAVOR-TIMI,andTECOSweredesignedtoassesstheCVriskassociatedwithDPP-4inhibitorsinpatientswithdiabetesandhighriskofCVevents.1.WhiteWBetal.NEnglJMed.2013;369:1327–1335.2.SciricaBMetal.NEnglJMed2013;369:1317–1326.3.GreenJBetal.AmHeartJ.2013;166:983–989.e7.4.BethelMAetal.DiabetesObesMetab.2015;10.1111/dom.12441.所以我们来看一下LEADER研究，它是一项旨国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究，旨在评估在心血管并发症风险增加的成年糖尿病患者中,利拉鲁肽联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗的心血管事件的发生率情况。在该研究中，共纳入9340例心血管并发症高风险的成人2型糖尿病患者，在安慰剂导入2周后，随机分入利拉鲁肽组或安慰剂组，两组患者在标准治疗(常规降糖和降压)基础上分别应用利拉鲁肽（皮下注射，最大剂量1.8mg/日，4468例）或安慰剂治疗。随访3.5-5年。我们会发现，治疗54个月时，与安慰剂相比，利拉鲁肽使主要终点——复合心血管事件（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中）风险显著降低13%（95%CI：0.78,0.97；p=0.01）。同时，利拉鲁肽组心血管死亡风险显著下降22%基于这些CVOT研究的证据，多国指南都对ASCVD患者用药进行了相应推荐，即利拉鲁肽和恩格列净，但是这些推荐并不在治疗路径当中真正的革新从2018年ADA指南开始，在ADA指南当中，对心血管疾病的重视直接体现在了高血糖的降糖治疗路径当中，在生活方式干预的基础上，在考虑联合第二种药物的时候，优先评估患者ASCVD情况，如果患者有ASCVD，则添加具有心血管获益证据的降糖药物如利拉鲁肽同时，在今年EASD上公布的ADA/EASD共识更是将ASCVD列为选择降糖药物时首先需要考虑的患者因素在以ASCVD为主的患者中，优先考虑已证实具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT-2i，其中在GLP-1RA中，推荐等级最高的就是利拉鲁肽，所以这个阶段的指南变化非常明显，注重心血管结局，利拉鲁肽也因为心血管结局研究获得非常好的结果而得到治疗地位的不断提升而在这一阶段，除了强调心血管方面的获益之外，指南共识里也开始强调践行以患者为中心，这一点在最新版的2018ADA/EASD共识中得到了充分体现，为什么这么说呢？因为共识中除了对心血管疾病的情况要首先进行评估之外，对于不伴有确诊的ASCVD或者CKD的患者，是需要进一步考虑其他患者因素的，比如低血糖在迫切需要降低低血糖风险的这部分患者中，推荐低血糖风险低的四种药物，其中就包括GLP-1RA此外，对于不伴有确诊的ASCVD或者CKD，也应该需要考虑体重增加的风险对于迫切需要减重的患者，优先选择减重疗效好的GLP-1RA或SGLT-2i，其中，GLP-1RA的证据等级中，索马鲁肽和利拉鲁肽分别是第一位和第二位，所以总体上来看，在2018ADA/EASD新版指南中，利拉鲁肽的治疗地位得到进一步的提升，是新版共识中糖尿病治疗的优选药物所以总结一下今天的内容 |
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