微谱医药｜浅谈基因毒性杂质研究2007年，欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)发现部分批次的抗艾滋病
药物Viracept（nelfinavirmesylate），即奈非那韦甲磺酸盐中含有高剂量的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(ethyl
methanesulfonate;EMS)，遂决定召回。2018年，先后在两款缬沙坦制剂中检出含有基因毒性杂质N,N-二甲基
亚硝胺（NDMA），这使得对基因毒性控制的要求提高，相关法规内容也在逐步提升。什么是基因毒性杂质？基因毒性杂质，也称遗传毒性杂质，
通常是指能够引起DNA突变、染色体撕裂或者DNA重组的物质。其对DNA的损害作用包括染色体断裂、DNA重组及复制过程中共价键的
插入和修饰，也包括在细胞水平上产生基因毒性物质而产生的突变。从2000年到2006年EMA研究如何制定一个安全的阈值；2014年I
CHM7历史18个月颁布，2017年再次更新QSAR和毒理学关注阈值评估；2018年NMPA更新《药物遗传毒性毒性研究技术指导原则
》，药典委也根据ICHM7在修订指导原则。基于杂质对药品质量有着显著影响，无论进行任何药品注册申报都对杂质分析和控制有相应的法规要
求，目的是确保药品的功效、质量与安全。对于目前公认为的具有基因毒性警示结构或已知致癌性的化合物，如磺酸酯类、卤代烷烃类、黄曲霉素、
N-亚硝基化合物、偶氮氧化物等，应进行研究并定入质量标准进行控制。研究基因毒性杂质的难点在哪里？基因毒性杂质的研究，是一件富有挑战
性的工作，它涉及到工艺化学、毒理学数据采集和处理评估以及化学分析方法的建立和使用，需要多领域专家的共同努力。1.工艺评估难点基因毒
性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、试剂、中间体、催化剂和反应副产物等，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解
而产生基因毒性杂质，是一个极其复杂的过程问题。对潜在遗传毒性杂质进行风险评估的策略就是利用质量源于设计(qualitybyde
sign，QbD)提供更详尽的对工艺和分析的理解，最终确定杂质产生的临界区域。2.初步毒理难点完成工艺评估后，从无到有找到这些可
能的基因毒性杂质，要如何确定这些基因毒性杂质的毒性情况，需要控制在何种限度呢？需要通过专业的数据文献以及计算机模拟系统最终定出安全
阈值，如何判定安全阈值是准确的，则需通过风险评估和风险管理进行反复校准。参考法规中的警示机构，结合数据库与生物学信息，杂质按照五类
法分类，根据分类建立不同的杂质认证策略。对于药品中潜在的基因毒性杂质，建立基于每日允许摄入量（AI）和TTC概念的允许指标限量。3
.分析难点基因毒性杂质能改变人体DNA，自身反应性强，对其控制限度比较低，基质干扰大，对仪器的灵敏度高，如何保证检测结果的准确性也
成了分析时需要解决的问题。总结：全面参与基因毒性杂质研究的质量控制，需要做到充分工艺评估，专业毒理评估和精准分析技术。 |
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