乙肝抗病毒药品风险简报慢性乙型病毒性肝炎是由于感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的，乙型肝炎患者和HBV携带者是本病的主要传染源，HBV可通过母
婴、血和血液制品、破损的皮肤黏膜及性接触传播。目前没有任何药物或疗法可以治愈，慢性乙型肝炎的治疗目标是通过长期抗病毒治疗，以清除或
显著抑制乙肝病毒的复制，防止疾病进展为肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌，并最终降低死亡率或免于肝移植。全球已上市乙肝治疗药物主要包括：核
苷类和干扰素类抗病毒药物、预防性疫苗和免疫刺激剂三大类。我国约有一亿左右乙肝感染人群，需要治疗的慢性乙肝患者达2000万人。随着新
生儿乙肝疫苗接种率的提高，我国儿童乙肝感染率已经明显下降。从1992年我国开始实施新生儿接种乙肝疫苗政策，到2002年才纳入计划免
疫，不过直至2005年6月1日，乙肝疫苗接种才完全免费。根据2018年卫生统计年鉴数据，我国儿童病毒性肝炎发病率从1982年的
8%-15%降低至2015年的1%以下。我国常用的干扰素和核苷类药物主要有，普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、
替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。由于干扰素的副作用较大，临床上更倾向使用核苷类药物，是治疗乙
肝的主要用药。病毒活跃期的乙肝患者需要长期服药，乙肝患者需至少持续服药3-5年左右时间才能较稳定的控制病情。拉米夫定是第一代核苷类
抗病毒药物，上市时间最早，但其劣势在于病毒的耐药发生率较高；阿德福韦酯属于二代核苷类抗病药物，对大部分拉米夫定耐药的患者有效，但其
劣势在于起效慢且对肾脏的负担较大；恩替卡韦因其副作用小，不易耐药，是乙肝治疗得一线用药。新药TAF上市时间是2018年12月8日，
时间最近，其劣势在于价格贵，依然存在肾毒性。行业风险因素：新药未必市场反馈好TAF放量速度不及恩替卡韦，TAF与恩替卡韦在病毒耐药
方面相比，虽然TAF耐药率更低，但两者差异并不显著。其次，恩替卡韦早已纳入09版的医保目录，且仿药每盒售价约25元，TAF价格较贵
每盒售价1180元，且没有纳入医保目录。最后，恩替卡韦有原研企业和多家仿制药企业共同培育市场，目前TAF只有原研药企推广。乙肝药物
市场集中度较高，竞争激烈正大天晴、施贵宝、广生堂、在肝病领域经营多年，市场份额最大，并且与专家建立了良好的学术合作关系，且有较强的
品牌优势，新进入者的高门槛较高。目前国内相关生产企业还有，苏州信泰、上海清松、湖南华纳、海南中和、重庆凯林、连云港润众、苏州东瑞、
上海施贵宝、正大天晴、福建广生堂、湖南千金协力、浙江华圣生物、江西青峰、山东鲁抗、安徽贝克、四川海思科、北京贝丽莱斯、北京协和等。
随着进入企业得增多，相关药企竞争异常激烈，以该行业目前唯一的上市药企广生堂为例。图表1可以看出广生堂的净利润和扣非净利润在逐年走低
，2018年扣非净利润仅有900万元；同时该公司在第三季度报告中披露，截止2019年6月30日，营业总收入为1.08亿元，营业总成
本为1.05亿元，净利润仅为0.034亿元，其中销售费用为0.56亿元，占比高达53%，2016-2018年的销售费用，分别为1.
10亿元、1.39亿元和2.10亿元，占比35.44%、46.99%和52.18%，可见该公司的销售费用呈逐年增高趋势，财务状况却
愈来愈差。图表1：2016-2018年广生堂企业成本利润表（单位:亿元）资料来源：公开资料，SGRCR整理新药研发困难乙肝病毒是结
构更稳定、功能更复杂的DNA病毒，比丙肝病毒更难清除。慢性乙肝不容易被治愈，主要原因在于cccDNA，它是乙肝病毒生命周期中最为重
要的一环，是病毒复制扩增的模板。只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，实现乙肝的彻底治愈。目前测量c
ccDNA含量的方法欠准确，且容易被很多其他物质干扰。虽然国内外药企都投入巨大的资源用于新药的研发，目前主流新方法有，进入抑制剂（
EntryInhibitors）、核衣壳抑制剂（CapsidInhibitors）、SiRNA、表面抗原抑制剂（HBsAgI
nhibitors）、免疫调节剂（Immunodulators）、基因编辑（GeneEditing），至今为止仍然没有一款潜在药物能彻底治愈乙肝。 |
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