糖尿病早期血糖严格控制的心血管获益PP-HI-CN-2891目录一血糖控制与心血管结局的“时差”现象二三代谢记忆效应对血管并发症的影响早期
积极血糖控制的策略选择高血糖在心血管事件进展/死亡链条中扮演重要角色心肌梗死冠状动脉血栓形成心律失常和肌肉损耗猝死心肌缺血(无痛性
、心绞痛、心肌冬眠)心室重构心室扩张心血管疾病动脉粥样硬化、左心室肥厚充血性心力衰竭高血糖风险因素(胆固醇、血压升高、糖尿病、胰岛
素抵抗)血小板等终末期心脏病DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263
.目前已知T2DM患者与多种心脑血管疾病发病风险增加相关心血管疾病事件数T2DMVS.非T2DM风险比(95%CI)P值无糖尿
病T2DM稳定型心绞痛122327281.62(1.49-1.77)＜0.0001不稳定型心绞痛52862451.53(1.32-
1.76)＜0.0001非致死性心肌梗死151917061.54(1.42-1.67)＜0.0001无预兆的冠心病死亡510125
51.43(1.23-1.65)＜0.0001心力衰竭130728661.56(1.45-1.69)＜0.0001心律失常或猝死3
2181000.95(0.76-1.19)0.65短暂性脑缺血发作109905131.45(1.31-1.60)＜0.0001缺血
性卒中56433161.72(1.52-1.95)＜0.0001蛛网膜下出血1260110.48(0.26-0.89)0.020脑
出血2265841.28(1.02-1.62)0.035外周动脉疾病100749922.98(2.76-3.22)＜0.0001腹
主动脉瘤3051620.46(0.35-0.59)＜0.000110.540.252风险比纳入1921260例样本，其中18870
62例无糖尿病，34198例为2型糖尿病患者，观察糖尿病患者和非糖尿病患者的12种心脑血管疾病的发病风险ShahAD,eta
l.TheLancetDiabetes&Endocrinology,2014.近年来，探讨降糖治疗对心血管结局影响的相
关研究不断丰富20世纪80年代?…?…?今天SAVORSTOP-NIDDMORIGINORIGINUGDPVADTMeRIA7
UKPDSACCORDDCCTUKPDSELIXAHEART2DACCORDTECOSACCORDMeRIA7EXAMINEVAD
TELIXAVADTORIGINUKPDSUKPDSDCCTDCCTMeRIA7EMPA-REGOUTCOMEDCCTADVAN
CEMeRIA7PROactiveSTOP-NIDDMVADTACCORDTECOSACCORDORIGINcvoutcomeV
ADTTECOSMeRIA7UKPDSTECOSPROactiveVADTUGDPNAVIGATORORIGINSAVOREXAM
INEACCORDUKPDSORIGINADVANCEEMPA-REGOUTCOMEPROactiveDCCTACCORDDCC
TNAVIGATOREXAMINEUKPDSADVANCEMeRIA7UKPDSELIXATECOSSTOP-NIDDMVADTU
GDPDCCTMeRIA7SAVORDCCTDCCT研究：强化降糖显著降低T1DM微血管事件风险一项多中心，随机临床研究，常规治疗
组(n=730)VS.强化治疗组(n=711),随访6.5年平均T1DM病程2.6年，平均年龄27岁，强化血糖控制目标：Hb
A1c＜6.05%强化治疗组降低视网膜病变首发风险76%强化治疗组微量蛋白尿下降34%常规治疗组强化治疗组常规治疗组P＜0.04微
量蛋白尿≥40mg/24h大量蛋白尿≥300mg/24h首发视网膜病变患者百分比患者百分比P<0.001强化治疗组时间(年)P=0
.4时间(年)NEnglJMed.1993Sep30;329(14):977-86.DCCT研究30年随访：强化降糖降低
T1DM心血管事件和死亡发生风险心血管事件非致死性或致死性心梗、卒中风险降低42%P=0.016风险降低57%P=0.018累积发
生率强化治疗组累积发生率常规治疗组时间(年)时间(年)常规治疗组强化治疗组LachinJM,etal.DiabetesCar
e.2014;37(1):39-43.UKPDS研究HbA1c每降低1%，相关终点减少的相对风险UKPDS研究
风险降低（%）与基线相比，p<0.0001；p=0.035；p=0.0211.StrattonI
M,etal.BMJ.2000;321(7258):405-2StrattonIM,etal.BmjClini
calResearch,2000,321(7258):405-12.UKDPS10年随访：随治疗时间延长，强化治疗组与常规治
疗组HbA1c水平已无明显差异干预试验结束1年后，强化治疗组与常规治疗组的平均基线HbA1c水平已无区别，且所有组患者的HbA1c
改善均一致二甲双胍强化治疗组二甲双胍组常规治疗组HbA1c(%)HbA1c(%)HbA1c(%)HbA1c(%)常规治疗组常规治疗
组磺脲-胰岛素强化治疗组随访年份随访年份HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(
15):1577-89.UKPDS10年随访：强化降糖可显著降低T2DM心肌梗死及全因死亡风险心肌梗死全因死亡常规治疗发生事件的比
例发生事件的比例常规治疗磺脲-胰岛素强化治疗磺脲-胰岛素强化治疗常规治疗发生事件的比例发生事件的比例常规治疗二甲双胍强化治疗二甲双
胍强化治疗自随访开始的时间(年)自随访开始的时间(年)HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct
9;359(15):1577-89.研究随访时间(年)患者类型药物干预研究终点RRRUGDP12.5糖尿病胰岛素心血管死亡9%D
CCT6.51型糖尿病胰岛素心血管事件42%UKPDS10糖尿病磺脲类/胰岛素心肌梗死16%UKPDS10.7糖尿病二甲双胍心肌梗
死39%Kumamoto8糖尿病胰岛素心血管事件44%VACSDM2.3糖尿病磺脲类/胰岛素心血管事件40%DIGAMI1糖尿病合
并急性心肌梗塞胰岛素死亡29%PROactive4糖尿病合并心血管疾病吡格列酮复合终点10%RRR：相对风险比2008年之前，以心
血管事件为主要终点的降糖研究：RRR不同程度的下降ACCORD/ADVANCE/VADT研究：强化降糖并无心血管获益心血管死亡的相
对风险强化治疗组：0.88(95%CI0.74-1.04)P=0.282008年ADVANCE研究2主要大血管事件的相对风险强化
治疗组：0.94(95%CI0.84-1.06)P=0.322008年ACCORD研究12009年VADT研究3首次发生的非致死
性心肌梗死、非致死性卒中或心血管原因的死亡的发生率首次发生主要心血管事件的相对风险强化治疗组：0.88(95%CI0.74-1.
05)P=0.14强化治疗组：2.11%常规治疗组：2.29%P=0.161.ActiontoControlCardiova
scularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed.?2008?Jun12;35
8(24):2545-59.2.ADVANCEcollaborativegroup.NEnglJMed2008;3
58(24):2560-72.3.DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009Jan8;360
(2):129-39.上述三项研究的后续随访显示：干预时机时机过晚可能是心血管结局未能显著改善的重要原因VADT病程10年18年2
11.5年3后续随访时间8.8年15.4年29.8年3强化降糖策略多种降糖药物联合1格列齐特联合多种降糖药物2格列美脲联合多种降糖
药物3研究结果CV死亡的相对风险增加1：强化组：1.20，P=0.02与此前结果一致，与常规治疗组相比，强化治疗组的主要大血管事件
相对风险为1.00，P=0.932心血管死亡的相对风险3：强化治疗组：0.88，P=0.42主要大血管事件的相对风险与此前一致1：
强化组：0.95，P=0.271.ACCORDStudyGroupWritingCommittee.Diabetes
Care.2016Jan28.pii:dc152283.2.ZoungasS,etal.NEnglJMed
.2014Oct9;371(15):1392-406.3.HaywardRA,etal.NEnglJMed
.2015;372:2197-2206.干预需趁早：糖尿病并发症进程启示，见“微”而知著微血管并发症患病情况预测未来大血管并发症
风险，微血管并发症与大血管并发症风险显著相关，微血管并发症数量越多，大血管风险越大微血管病变HR95%CI视网膜病变1.391.0
9-1.76外周神经病变1.401.19-1.66肾脏病变1.351.15-1.58、未发生主要终点事件相比未发生微血管疾病，以下
情况的HRHR95%CI发生1项微血管疾病1.321.16-1.50发生2项微血管疾病1.621.42-1.85发生3项微血管疾病
1.991.70-2.34发生3项微血管疾病发生2项微血管疾病发生1项微血管疾病无微血管疾病发生年UKPDS研究纳入49027例T
2DM患者，多重回归模型分析与累积的微血管病变相关的主要终点的风险比主要终点：首次发生主要心血管事件的时间，心血管事件复合终点包括
心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中BrownriggJR,etal.LancetDiabetesEndocri
nol.2016;4:588–97干预需趁早：强化治疗时机延迟，显著增加部分大血管并发症风险相比在24-36个月进行强化治疗
的患者，12-24个月进行强化治疗的患者充血性心力衰竭和MACE风险更低在24-36个月进行强化治疗的患者，卒中、充血性心力衰竭和
MACE发生率最高(N=5113)(N=3153)(N=10219)P=0.003P=0.004HR心血管事件的发生率（/千患者
-年）从英国临床实践研究数据库中入选2001年1月~2014年12月接受二甲双胍或磺脲类药物治疗≥3个月后首次记录的HbA1c仍
≥7%的18~79岁T2DM患者。若患者在二甲双胍或磺脲类药物基础上启用了≥1种非胰岛素类降糖药，即视为接受了强化治疗，评估强化治
疗起始时间对大血管并发症风险的影响MACE：主要不良心血管事件2016EASDOP#55目录一血糖控制与心血管结局的“时差
”现象二三代谢记忆效应对血管并发症的影响早期积极血糖控制的策略选择高血糖与血管并发症高血糖高血糖可激活多条复杂的代谢通路，炎症反应
可使微血管基底膜增厚及血管周围纤维化，导致敏感器官出现微血管和大血管病变诊断代谢相关因素↑山梨醇通路↑己糖胺通路↑氧化应激↑AG
Es↑游离脂肪酸↑炎症反应↑胶原合成↑毛细血管密度↓细胞外基质↑5年微血管并发症氧化应激和代谢通路激活与“代谢记忆”是否存在相关性
？JaxTW.CardiovascularDiabetology,2010,9(6):51-51.血糖“记忆效应”的累
积增加并发症风险形成“坏的血糖累积”HbA1c（%）确诊后时间（年）长期高血糖引发的代谢记忆效应可增加并发症的发生风险，并可将血糖
正常化后应取得的获益抵消DelPratoS.Diabetologia.2009;52:1219–26.代谢记忆效应与血管并
发症相关机制多元醇通路活性增加PKC途经活化己糖胺途经活性增加细胞内生成过多AGEs代谢通路改变ROS糖尿病血管并发症高血糖DN
A甲基化组蛋白翻译后修饰非编码RNAs表观遗传学改变ROS：机体活性氧簇；PKC：蛋白激酶C；AGEs：晚期糖基化终末产物Bia
nchiC,etal.CurrentDiabetesReports,2013,13(3):403-410.高血糖引
起线粒体生成过量过氧化物造成机体损伤的四条途径高血糖环境下，线粒体中糖氧化增加，多元醇通路，己糖胺通路激活，蛋白激酶C活化，AGE
s大量生成，导致机体产生大量自由基，加剧氧化应激，诱发糖尿病并发症BrownleeM.Nature,2001,414(68
65):813-820.代谢记忆效应的表观遗传学机制糖尿病引发的代谢紊乱可激发多种代谢通路，转录因子（TFs），使表观遗传网络产生
交联反应上述表观遗传学变化将导致染色体重构，改变靶组织细胞中关键病理基因的转录调节，引起糖尿病相关并发症AT1R：AngII1
型受体；MI：心肌梗塞；oxLDL,过氧化低密度脂蛋白；RAGE：AGEs受体；TBR,TGF-β受体ReddyMA,
etal.Diabetologia,2015,58(3):443-455.早期改善血糖水平有利于延缓血管并发症的病程遗传
特征及基因多态性炎症反应糖毒性氧化/硝化应激PKC-β血管粘附因子IL-6TNFNFκB脂毒性载脂蛋白E4醛糖还原酶Z-2血
管紧张素转化酶Toll受体表观遗传学因素自身易感性始发事件功能性改变病理性改变血管病变的发展贯穿整个疾病进程，越早的血糖控制，尤
其是在疾病进程早期，越有利于缓解炎症反应，减少由氧化应激引发的代谢通路改变，减少AGE形成，避免机体产生“代谢记忆效应”，进而延缓
血管并发症的病程时间进程LeRoithD,etal.DiabetesMetabResRev.?2005Mar-Ap
r;21(2):85-90.UKPDS研究提示：早期强化降糖可产生良好的“代谢记忆效应”9常规治疗二甲双胍8HbA1c中位数(%)
7遗留效应60UKPDS研究1UKPDS研究10年随访219972002治疗1年后，两组间的HbA1c的差异消失，但起始强化治疗组
并发症发生率较低2任何糖尿病相关终点降低21%糖尿病相关死亡降低30%全因死亡风险降低27%心肌梗死降低33%1.UKPDS33
.Lancet.1998;352:837-853.2.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359:
1577–1589.目录一血糖控制与心血管结局的“时差”现象二三代谢记忆效应对血管并发症的影响早期积极血糖控制的策略选择2017A
ACE指南推荐——新诊断2型糖尿病患者起始胰岛素治疗的时机为HbA1c＞9%且有相关症状2017AACE指南认为：对新诊断2型糖尿
病患者HbA1c>9％且有相关症状，可给予胰岛素治疗AACE/ACEComprehensiveDiabetesManagem
entAlgorithm,EndocrPract.2015;21(4)2017CDS指南：胰岛素短期强化治疗路径新诊断2型
糖尿病患者HbA1c≥9.0%或FPG≥11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素每日2
~3次注射持续皮下胰岛素输注(CSII)或或治疗时间：2周-3个月治疗目标：FPG4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖<10.
0mmol/L治疗达标且临床缓解者，定期(如3个月)随访监测当血糖再次升高者(FPG≥7.0mmol/L或2hPPG≥10.0mm
ol/L)，重新起始药物治疗中国2型糖尿病防治指南（2017年版）新诊断2型糖尿病患者尽早起始胰岛素治疗，长期血糖达标更高，临床获
益更多新诊断2型糖尿病患者血糖达标的比例治疗HbA1c＜7.0%FPG＜7.8mmol/L3年6年9年3年6年9年正常体重和超重患
者饮食控制25(24-27)12(11-13)9(8-10)19(18-20)11(10-12)8(7-9)胰岛素47(46-49
)37(35-38)28(26-29)52(50-54)48(46-50)42(40-44)磺脲50(48-52)34
(33-36)24(22-26)46(44-47)33(31-34)24(23-26)UKPDS491UKPDS10
年随访2新诊断2型糖尿病患者，强化组相对于常规治疗组的减少风险减少风险(%)P=0.04P=0.007P=0.01P=0.0011
.UKPDS.JAMA.1999;281:2005-2012.2.UKPDS.NEnglJMed2008;3
59:1577-892018ADA指南指出根据不同患者血糖水平为其选择相应治疗方案，使其血糖尽早达标DiabetesCare.
2018Jan;41(Suppl1):S1-S2.对比三大研究发现起始胰岛素治疗，尽早达标，获益明显EARLY研究1,2A
DVANCE研究3ACCORD研究3一种口服药失效，即起始胰岛素基线HbA1c8.1%，病程10年，强化治疗基线病程8年，强化治疗
血糖控制好不良事件少未明显改善临床结局较高的心血管死亡1.HanefeldM,etal.DiabetesStoffwHe
rz2012;21:91–97.2.HanefeldM.DiabetesMetab.2014Dec;40(6
):391-9.3.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;35
82560-72.4.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed2008;358:2545-59.20
17CDS指南：单药控糖3个月不达标即可启用预混胰岛素每日1-2针口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%胰岛素起始治疗方案基
础胰岛素(中效/长效胰岛素类似物)预混人胰岛素或预混胰岛素类似物胰岛素多次注射方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射持续皮下胰岛素
输注(CSII)预混胰岛素每日2-3次注射中国2型糖尿病防治指南（2017年版）与基础胰岛素相比，LM25可显著降低餐后血糖LM2
5治疗前空腹血糖餐后血糖LM25治疗后甘精治疗前甘精治疗后AUC(mmol.L-1.h)AUC(mmol.L-1.h)HbA1cH
bA1cLM25组治疗后空腹血糖的下降稍低于甘精组治疗后空腹血糖的下降LM25组治疗后餐后血糖的下降优于甘精组治疗后餐后血糖的
下降ScheenAJ,etal.DiabetesMetab.2015Jun;41(3):216-22.与基础胰岛素相比
，中国人群接受预混胰岛素治疗后达标率更高达标患者百分比（%）IGL=甘精胰岛素+餐时赖脯胰岛素；LM25=25%赖脯胰岛素，75%
赖脯胰岛素鱼精蛋白悬浮液东亚人群中，两种治疗方案的达标率相差约10%；高加索人中未表现出这一差异对此结果的可能解释是：与IGL相比
，LM25可更好的控制餐后血糖漂移HbA1c≤6.5%HbA1c≤7%Jeongetal.JDiabetesInve
st(underreview)LM25起始治疗方案，达标更持久P=0.004自达标测试起至达标维持失败中位时间（月）Buse
JB,etal.DiabetesCare.2011Feb;34(2):249-55.中国人群接受预混胰岛素治疗低血糖
发生率更低低血糖发作次数≥1次的患者百分比(%)总体低血糖夜间低血糖IGL=甘精胰岛素+餐时赖脯胰岛素；LM25=25%赖脯胰岛
素，75%赖脯胰岛素鱼精蛋白悬浮液Jeongetal.JDiabetesInvest(underreview)THA
NKYOU高血糖在心血管事件进展/死亡链条中扮演重要角色心血管研究的发展增进了人们对引起晚期冠状动脉疾病事件链的认识，同时也改进
了相关的治疗方法，使得对晚期心脏疾病每个发展阶段的干预成为可能。冠状动脉疾病通过连锁事件不断发展，糖尿病是冠状动脉疾病发展的一个主
要风险因素，糖尿病患者都会倾向于产生病理性的微血管病变和加速大动脉粥样硬化病变。在一项与预防和治疗冠状动脉疾病相关的研究中，对冠状
动脉疾病所涉及的心血管事件链条以及与高血糖之间的关系进行了介绍，如图所示。可以看出，在冠状动脉疾病所涉及的心血管事件链条中，绝大部
分事件均与高血糖存在着联系，如动脉粥样硬化/左心室肥厚、心血管疾病、心肌缺血(无痛性、心绞痛、心肌冬眠)、心肌梗死、心律失常/肌肉
损耗(易引发猝死)、心室重构和充血性心力衰竭。2014年最新调查数据显示，T2DM与12种心脑血管疾病发病风险多存在相关性在高血糖
引起的血管并发症中，氧化应激和过多AGEs生成起到关键作用是否上述两种病理变化和代谢记忆也存在一定相关性？血管病变的发展贯穿整个疾
病进程，患者自身遗传特征可决定其易感性，多种炎症因子可直接造成细胞损伤，进而产生功能性及病理性改变，随疾病进展，累积的糖毒性、脂
毒性及表观遗传学改变，进一步加重微血管病变的发展因此，越早的血糖控制，尤其是在疾病进程早期，越有利于缓解炎症反应，减少由氧化应激引
发的代谢通路改变，减少AGE形成，进而延缓血管并发症的病程UKPDS49研究，在随机化后3年、6年、9年时，每隔3个月对4075
例新诊断2型糖尿病患者进行随访观察，所有患者经过3个月的低脂肪、高碳水化合物、高纤维饮食后随机接受单独饮食控制、胰岛素、磺脲类或二
甲双胍治疗，评估每种治疗方案需要多久才能达到美国糖尿病协会(ADA)设定的血糖控制目标。研究提示，胰岛素治疗维持血糖达标可长达9年
，即使9年后胰岛素治疗患者HbA1c＜7.0%和FPG＜7.8mmol/L的比例仍高达28%和42%，相比其他治疗方案，长期血糖达
标比例更高。UKPDS10年随访纳入4209例新诊断2型糖尿病患者随机接受常规治疗(饮食控制)或强化治疗(磺脲或胰岛素，或对超重
患者使用二甲双胍)以控制血糖，旨在确定这些治疗方案是否可以改善血糖控制以及对大血管结局是否具有长期影响。研究结果表明，与常规治疗组
相比，磺脲/胰岛素治疗组显著降低任意糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死以及微血管病变风险。EARLY研究是一项开放式、多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，纳入1438例二甲双胍失效的T2DM患者,基线HbA1c8.69%，联合胰岛素治疗，随访6个月，评估早期联合胰岛素治疗的疗效、实用性和安全性。治疗24周后，HbA1c从8.69%降至7.39%，同时低血糖发生率低。ADVANCE研究纳入11,140例2型糖尿病患者，随机接受强化治疗或标准治疗，随访5年，观察强化血糖控制对2型糖尿病患者大血管及微血管并发症的作用，两组基线中位HbA1c均为7.2%，病程8年，随访5年后强化治疗组HbA1c6.5%，标准治疗组HbA1c7.3%。病程较长（8年）的患者，即使强化治疗控制Hb1Ac6.5%，并未能显著改善大血管事件和全因死亡。ACCORD研究纳入10251例基线HbA1c水平8.1%(中位)的患者分为强化治疗组(HbA1c目标＜6.0%)和常规治疗组(HbA1c目标7.0-7.9%))，旨在确定强化治疗使HbA1c达标是否可降低合并确诊心血管疾病或其他心血管风险因素的2型糖尿病患者的心血管事件。中位随访3.5年，经4年治疗，强化组平均HbA1c达6.4%，标准组为7.5%。主要终点（心梗、中风或心血管死亡）在强化组有所下降，但该结果在研究结束时并没有显著意义，且强化治疗组较标准治疗组的死亡率显著增加。对患者基线及研究结果的分析提示，较高的死亡率可能与基线HbA1C水平（中位8.1%）高、病程长（平均10年）等因素有关，这提示HbA1c8.1%起始胰岛素治疗较晚 |
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