糖尿病周围神经病变（DPN）诊疗新进展DPN流行病学现状目录CONTENTSDPN的诊断与筛查DPN治疗进展糖尿病危害严重：患病人数巨大，患
者受多种并发症困扰随病程进展，糖尿病患者可发生多种慢性并发症中国糖尿病患者高速增长，已超过1亿大血管病变心血管疾病脑血管疾病下肢血
管疾病微血管病变糖尿病肾脏并发症糖尿病视网膜并发症神经病变糖尿病足患病率(%)中国2型糖尿病防治指南2017年版.糖尿病神经病变是
糖尿病慢性并发症最常见的类型为了解我国住院2型糖尿病患者慢性并发症的患病状况，选取北京、上海、天津、重庆四地10家医院3469例2
型糖尿病住院患者。结果显示：糖尿病合并神经病变比例最高，达51.1%；高血压41.8%，糖尿病肾脏并发症39.7%，糖尿病视网膜并
发症31.5%，冠状动脉粥样硬化性心脏病17.3%，脑血管疾病21.5%，下肢血管疾病9.3%患病率(%)张斌,等.中国医学科学
院学报.2002;24(5):452-6.在神经病变并发症中，糖尿病周围神经病变（DPN）更常见糖尿病神经病变可累及中枢神经和周
围神经，以后者多见大脑糖尿病中枢神经病变：是指大脑、小脑、脑干、脊髓1级运动神经元及其神经纤维的损伤，另外还包括在脊髓内上行的感觉
神经纤维的损伤糖尿病周围神经病变（DPN）：是指周围神经功能障碍，包含脊神经、颅神经及植物神经病变，其中以远端对称性多发性神经病变
（DSPN）最具代表性感觉神经元感觉感受器运动神经元骨骼肌其他运动神经元平滑肌心肌腺体中枢神经系统周围神经系统中国2型糖尿病防治指
南2017年版.最新中国多中心流调数据显示：DPN患病率为34.86%为调查北京DPN的流行情况和相关危险因素，研究纳入北京13个
中心2048例I型和2型糖尿病患者，通过问卷和体格检查进行评估。结果显示，DPN的患病率为34.86%，疑似DPN患者比例为26.
22%。其中1型糖尿病DPN的患病率为21.92%，2型糖尿病DPN的患病率更高，为35.34%1型/2型糖尿病35.34%21
.92%2型糖尿病1型糖尿病DPN患病率34.86%PanQ,etal.FrontEndocrinol(Lausann
e).2018;9:617.doi:10.3389.DPN发病率流调资料非常有限最新流行病学显示：2型糖尿病患者DPN的4年
发病率为28.4%为调查2型糖尿病患者的发病率及危险因素，研究者在基线时纳入了1175例印度2型糖尿病患者，随访4年后有713例糖
尿病患者进行了DPN评估，评估手段采用震动觉阈值（VPT）结果显示，2型糖尿病患者DPN的4年发病率为28.4%，绝大多数为轻度（
13.8%）和中度（12.7%）SrinivasanS,etal.JAssocPhysiciansIndia.20
19;67(7):34-37.DPN的独立危险因素：患者年龄、糖尿病病程和糖尿病视网膜病变为调查北京DPN的流行情况和相关危险因素
，研究纳入北京13个中心2048例I型和2型糖尿病患者，通过问卷和体格检查进行评估。logistic回归分析显示，患者年龄、糖尿病
病程和糖尿病视网膜病变是2型糖尿病DPN的独立危险因素变量1型糖尿病2型糖尿病OR（95%CI）P值OR（95%CI）P值年龄1
.240（0.677–2.257）0.4901.439（1.282–1.616）<0.001性别（男性vs.女性）0.971（0
.299–3.153）0.9611.055（0.871–1.278）0.586糖尿病病程2.241（0.997–5.035）0.
0511.297（1.151–1.462）<0.001糖尿病肾病（有vs.无）--0.795（0.564–1.121）0.19
1糖尿病视网膜病变（有vs.无）--0.637（0.506–0.802）<0.001是连续变量PanQ,etal.F
rontEndocrinol(Lausanne).2018;9:617.doi:10.3389.血糖波动同样是DPN的独
立危险因素一项横断面研究纳入982例2型糖尿病患者，在2011-2017期间接受DPN筛查，并通过连续血糖监测系统进行血糖监测，从
而评估血糖波动对DPN发生的风险。结果显示，相对于非DPN患者，伴DPN的DM患者血糖波动更大。血糖波动的平均幅度（MAGE）是D
PN的独立危险因素（OR：4.57，95%CI3.48-6.01）P＜0.001P＜0.001P＜0.001mmol/L胡玉明.
动态血糖监测系统评估的血糖波动与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究.《南京医科大学》2018年.DPN危害严重：易引发糖尿病足
，导致患者致残/致死1跌倒和关节创伤2神经痛及其迸一步导致的焦虑、抑郁症3糖尿病足DPN是糖尿病足、溃疡、感染和截肢发生的主要原因
之一，50%-75%的非创伤性截肢由DPN引起68.1%糖尿病患者截肢后5年内死亡李伟,等.中华全科医师杂志.2019;18
(6):507-10.张贺成,等.中国医药导报.2017;14(2):45-7.VinikAI,etal.Clin
Cornerstone.2003;5(2):38-55.SchofieldCJ,etal.DiabetesCare.
2006;29(10):2252-6.DPN发病机制复杂：长期高血糖引起机体多种代谢异常，最终导致神经组织结构异常2型糖尿病1型糖
尿病早期可逆性代谢异常阶段多元醇途径使山梨醇和果糖生成，导致肌醇消耗，从而使Na+/K+-ATP酶活性降低，导致神经传导速度降低甚
至障碍1型糖尿病中胰岛素和C-肽缺乏进一步加剧Na+/K+-ATP酶和内皮eNOS的缺乏最早发生的神经纤维异常是无髓鞘C纤维，从而
导致对热的痛觉过敏和超敏不可逆进行性结构异常阶段Na+/K+-ATP酶活性降低及轴突内Na升高使有髓纤维神经结/结周围区轴突肿胀，
伴随细胞骨架的合成和组装异常，这些变化导致轴突运输异常和进行性萎缩，最终导致远端轴突的脱髓鞘和纤维丢失神经生长因子以及胰岛素本身对
痛觉神经结细胞的神经营养作用减弱SimaAA.CNSDrugs.2007;21Suppl1,13-23.DPN流行病学
现状目录CONTENTSDPN的诊断与筛查DPN治疗进展诊断DPN的体征检查常用10g尼龙丝进行检查反映下肢深感觉的功能情况测定足
部对针刺所引起的疼痛的不同反应0204踝反射压力觉痛觉温度觉震动觉010305根据不同温度变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性常用
128Hz音叉进行检查10g尼龙丝压力觉128Hz音叉振动觉纪立农主编.糖尿病周围神经病变体检标准化教程.北京大学医学出版社.
2018.糖尿病患者筛查DPN的适宜方法：踝反射/温度觉/震动觉踝反射/温度觉/震动觉是1型和2型糖尿病患者筛查DPN的适宜方法
，其约登指数分别为62.2%和69.8%（约登指数是评价筛查试验真实性的方法，指数越大说明筛查实验的效果越好，真实性越大）1型糖尿
病2型糖尿病敏感度特异度约登指数敏感度特异度约登指数踝反射62.571.534.455.287.242.4针刺痛觉–––12.09
8.710.7温度觉43.796.540.250.792.543.2震动觉37.596.534.044.794.739.4压力觉2
5.094.719.727.297.363.4踝反射/温度觉81.268.449.783.579.963.4踝反射/震动觉81.2
70.251.478.182.360.4温度觉/震动觉62.594.757.273.887.561.3踝反射/温度觉/震动觉93.
768.462.294.175.669.8PanQ,etal.FrontEndocrinol(Lausanne).2
018Nov5;9:617.doi:10.3389.DPN的诊断标准：应满足以下条件DPN诊断缺乏特异性，诊断应排除以下情
况：其他病因所致如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋
巴管炎）等；药物，尤其是化疗药物引起的神经毒性作用，以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤；明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后
出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；有临床症状（疼痛，麻木，感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力
觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。中国糖尿病足防治指南.中华糖尿病杂志.2019
;11(2):92-107.DPN诊断流程DPN的诊断主要根据临床症状和体征进行检查和诊断。临床诊断有疑问时，可做肌电图进行神经传
导功能等检查糖尿病联系相关专科会诊或转科无有是其他类似疾病鉴别神经病变症状否无无神经病变体征神经病变体征1项神经电生理疑诊DPN≥
1项≥2项临床诊断DPN阳性神经电生理亚临床DPN确诊DPN中国糖尿病足防治指南.中华糖尿病杂志.2019;11(2):92-
107.纵观国际指南，关于DPN的诊断标准略有差异指南诊断标准美国糖尿病协会标准1（ADA2018）标准1a：压力觉的改变，通过
10g单丝检测（在足部的四个区域进行评估：第一脚趾的足底部分，以及第1、3和5跖骨头的足底部分）标准1b：压力觉的改变，通过10g
单丝检测，再加上以下任一种：标准1b1：痛觉（通过针刺试验检测）标准1b2：震动觉（通过128Hz音叉检测）标准1b3：踝反射糖尿
病足国际工作组标准2（IWGDF2016）标准2a：压力觉的改变，通过10g单丝检测（在足部的三个区域进行评估：第一脚趾的足底部
分，第1和第5跖骨头的足底部分），再加上以下任一种：标准2a1：触觉（通过棉束检测）标准2a2：震动觉（通过128Hz音叉检测）标
准2a3：触觉和震动觉国际糖尿病联盟标准3（IDF2012）标准3a：压力觉的改变，通过10g单丝检测（在足部的四个区域进行评估
：第一脚趾的足底部分，以及第1、3和5跖骨头的足底部分）。标准3b：震动觉（通过128Hz音叉检测）标准3c：压力觉的改变（通过1
0g单丝检测）和痛觉（通过针刺试验检测）标准3d：震动觉（通过128Hz音叉检测），和痛觉（通过针刺试验检测）国家下肢溃疡共识会议
标准4（CONUEI2018）标准4：压力觉的改变，通过10g单丝检测（在足部的十个区域进行评估：足跟的足底侧，足底弓（外侧和内
侧），第一、第三和第五跖骨头，第一、第三和第五脚趾以及在第一和第二脚趾之间的足部背侧）Chicharro-LunaE,eta
l.PrimCareDiabetes.2019Jun14.pii:S1751-9918(19)30146-9.对
以上12种诊断标准进行对比，通过单丝/棉束/音叉检测的IWGDF标准与其他标准的一致性最高对以上12种诊断标准进行对比，采用Coh
en’sκ系数评估各诊断标准一致性的程度，κ值越大，说明一致性越好。结果显示，通过单丝/棉束/音叉检测压力觉/触觉/震动觉的I
WGDF标准与其他标准的一致性最高（κ＞0.8，P＜0.001）Chicharro-LunaE,etal.PrimCa
reDiabetes.2019Jun14.pii:S1751-9918(19)30146-9.DPN流行病学现状目录
CONTENTSDPN的诊断与筛查DPN治疗进展DPN的治疗原则：尽早启动DPN防控根据《糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见
(2019年)》，一旦考虑DPN的临床诊断，即可启动DPN的治疗糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见(2019年)李伟,等.
中华全科医师杂志.2019,18(6):507-10DPN目前的治疗方案血糖控制1、病因治疗目前治疗方案抗氧化应激：α硫辛酸改善微
循环：前列腺素类改善代谢紊乱：依帕司他神经修复：甲钴胺3、临床症状2、发病机制疼痛管理中国糖尿病足防治指南.中华糖尿病杂志.2
019;11(2):92-107.1、病因治疗：DPN治疗的基础代谢控制是DPN治疗的基础针对病因的治疗应包括综合代谢控制：控制血
糖、血压、调节血脂、戒烟（吸烟是DPN重要的风险因素，鼓励患者戒烟）、运动［长时间有氧运动可延缓DPN发生和延缓进展，但有足部皮肤
破损和（或）溃疡时，受累肢体需要制动］中国糖尿病足防治指南.中华糖尿病杂志.2019;11(2):92-107.2、针对发病机
制的治疗措施有了“全新选择”：乙酰左卡尼汀是国内新上市的3.1类新药乙酰左卡尼汀，国内上市的商品名为斯考特?，是左卡尼汀的乙酰化产
物，在机体内广泛存在，作为游离长链脂肪酸进入线粒体内β-氧化供能的转运载体，对细胞能量代谢起着重要的作用FerreiraGC,
etal.NeurochemRes.2017Jun;42(6):1661-1675.乙酰左卡尼汀国内外循证医学证据概况1
、意大利多中心RCT3、国内多中心RCT2、国际多中心RCT4、Meta分析国内外RCT及荟萃分析一致证实：乙酰左卡尼汀具有临床的
有效性及安全性研究研究国家期刊及IF研究人群样本量持续时间研究方案药物剂量观察指标主要结论意大利多中心RCT意大利：20个中心Dr
ugsRD2002（1.707）DPNN=333用药12mon乙酰左卡尼汀vs安慰剂乙酰左卡尼汀500mgbidi.
m.10d+1000mgbidp.o.355dNCV和波幅，疼痛VAS评分乙酰左卡尼汀在改善神经电生理和疼痛上有效国际多中
心RCT北美、欧洲：UCS28个中心，UCES34个中心DiabetesCare.2005（15.27）DPNN=1436用
药12mon乙酰左卡尼汀vs安慰剂乙酰左卡尼汀500mg或1000mg，tid腓肠神经形态学、NCV、振动觉阈值、临床症状评分
、视觉模拟量表对自觉最明显症状的评估乙酰左卡尼汀治疗可有效缓解患者的症状，特别是疼痛，并可改善神经纤维再生和震动觉国内多中心RCT
中国：8个中心JDiabetesInvestig.2016（3.902）DPNN=232用药6mon乙酰左卡尼汀vs甲钴
胺乙酰左卡尼汀500mg，tid神经症状评分（NSS）和神经缺陷评分（NDS）自基线的改变、神经电生理乙酰左卡尼汀与甲钴胺在改善症
状和神经电生理参数上同样有效荟萃分析-PLoSOne.2015（2.776）周围神经痛患者4项研究-乙酰左卡尼汀vs安慰剂
-VAS评分在减轻VAS衡量的周围神经痛患者疼痛方面，乙酰左卡尼汀具有缓解效果，且安全性良好荟萃分析-EuropeanGeria
tricMedicine2017（1.233）DPN6项研究-乙酰左卡尼汀vs安慰剂vs甲钴胺-疼痛和肌电图参数乙酰左卡尼
汀可有效减轻糖尿病神经病变引起的疼痛，并改善患者的肌电图参数DeGrandisD,etal.DrugsRD.200
2;3(4):223-31.SimaAA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):89-94.Li
S,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.N.Veronese,et
al.EuropeanGeriatricMedicine.2017;8(2):117-122.LiS,etal.P
LoSOne.2015;10(9):e0139292.乙酰左卡尼汀对DPN的疗效源于其全新机制：作用涵盖DPN代谢异常到结构异
常阶段，且具有减轻痛觉过敏的独特机制乙酰左卡尼汀作为游离长链脂肪酸进入线粒体内β-氧化供能的转运载体，对细胞能量代谢起着重要的作用
。其作用涵盖DPN代谢异常到结构异常阶段，且具有减轻痛觉过敏的独特机制SimaAA.CNSDrugs.2007;21Su
ppl1:13-23.FerreiraGC,etal.NeurochemRes.2017;42(6):1661-75
.ChiechioS,etal.CNSDrugs.2007;21Suppl1:31-8.乙酰左卡尼汀独特的镇痛机制
：上调mGlu2受体表达乙酰左卡尼汀提供的乙酰基可通过上调mGlu2受体表达，减轻痛觉过敏的独特机制在临床上发挥镇痛作用乙酰左卡尼
汀镇痛作用机制模式图乙酰左卡尼汀mGlu2乙酰左卡尼汀提供乙酰基上调mGlu2受体表达乙酰基谷氨酸正常的疼痛传递P50P65GRM
2P300神经损伤疼痛刺激痛觉过敏mGlu2神经损伤转录增加减轻痛觉过敏乙酰左卡尼汀治疗（增加mGlu2表达）mGlu2受体（代谢
型谷氨酸受体2）是G蛋白偶联受体，主要表达在脊髓背角薄片II层内侧，受体激活可抑制背角神经元兴奋性突触反应。在实验大鼠中给予乙酰左
卡尼汀可显著提高背根神经节、脊髓背角mGlu2受体表达，抑制谷氨酸释放，降低初级传入纤维和脊髓背角神经元突触间的兴奋性传递Chie
chioS,etal.CNSDrugs.2007;21Suppl1:31-8.3、对症治疗：主要针对疼痛症状的治疗
作用机制代表药推荐用法安全性抗抑郁药三环类（TCAs）提高疼痛阈值阿米替林起始剂量为12.5~25.0mg/d，根据病情变化逐渐增
至有效剂量或患者最大耐受剂量100mg/d。每天只需服用一次，6~8周起效常见不良反应有口干、瞳孔散大、直立性低血压、心率增快、尿
潴留和便秘，嗜睡、体重增加等。禁用于癫痫和眼内压升高者、有跌倒病史者。有缺血性心脏病、心室传导阻滞者也应谨慎使用选择性5-羟色胺和
去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）抑制疼痛冲动传导通路度洛西汀起始剂量为60mg/d，餐时服用，逐渐增加至有效剂量或最大耐受
剂量（不超过120mg/d），7~14d起效，疗程12周恶心、嗜睡、头晕、食欲下降和便秘，可导致血压轻度升高，高血压患者应慎用抗惊
厥药物使受损神经元的动作电位放电频率减慢普瑞巴林自50mg每日3次（150mg/d）起，根据效果逐渐将剂量加至最大剂量600mg/
d头晕、嗜睡和外周水肿，停药时应缓慢减量，突然撤药容易诱发脑水肿和脑病加巴喷丁起始剂量为900mg/d，可逐渐增加剂量至3600
mg/d头晕、下肢乏力、走路不稳等阿片类镇痛药阿片类镇痛药曲马多起始剂量为200mg/d，分剂量使用，根据效果逐渐增加至有效剂量
或最大耐受剂量400mg/d便秘、恶心和头晕；重要副作用包括耐受性、撤药综合征、情绪变化及滥用风险局部止痛治疗药物-辣椒素贴膏每
天4次，局部外敷皮肤烧伤、红斑和打喷嚏中国糖尿病足防治指南.中华糖尿病杂志.2019;11(2):92-107.小结DPN具有
患病率高、危害严重的特点，且与患者年龄、糖尿病病程和糖尿病视网膜病变等多种因素相关DPN治疗原则：尽早启动DPN防控；针对作用机制
的“全新选择”：乙酰左卡尼汀，临床的有效性及安全性已被国内外RCT及荟萃分析证实临床中要重视DPN的诊断和筛查谢谢！长期高血
糖引发多元醇途径活性增加、Na+/K+-ATP酶活性降低导致神经细胞内钠运作失调。这些异常导致氧化应激发生，功能和结构蛋白非酶糖基
化、脂质运作异常等代谢异常进展为结构异常，导致轴突萎缩、退化、丢失以及胞体丢失CAT对维持细胞代谢适应性具有关键作用，它能在乙酰C
oA和乙酰左卡尼汀之间转移2个碳原子基团，从而调节碳原子在线粒体和细胞质之间的运输，在成人大脑中，来自乙酰基的碳原子可以用来合成脂
肪酸，优先于β氧化而进入脂类细胞结构中，而在发育中的大脑中，乙酰基可能被β氧化以提供能量或合成神经递质和脂类。乙酰左卡尼汀对神经保
护的作用机制包括：提供左卡尼汀和乙酰基用于能量代谢，合成乙酰胆碱、氨基酸类神经递质和脂类。乙酰左卡尼汀还具有抗炎作用，维持膜稳定性，抗氧化应激作用，提高神经生长因子作用，增强能量代谢，拟胆碱能作用。由于ALC可转化为乙酰CoA，可以使组蛋白乙酰化从而调节基因表达，还能乙酰化蛋白和酶从而产生更大的调节作用。ALC可以迅速透过血脑屏障进入脑内，在线粒体内代谢成游离左卡尼汀和乙酰CoA，因此ALC可同时提供转移脂肪酸进入线粒体内膜的左卡尼汀和可合成脂类以及进入TCA氧化提供能量以及合成神经递质的乙酰CoA。乙酰CoA可用于合成谷氨酸、谷氨酰胺或GABA，另外由乙酰CoA和草酸乙酸合成的柠檬酸同样可以进入线粒体外而被柠檬酸裂解酶分解从而为细胞质提供草酸乙酸和乙酰CoA，后者可用于合成脂类和乙酰胆碱。线粒体内的游离左卡尼汀可以用来与长链酯酰CoA作用生成酯酰左卡尼汀，从而降低在这些物质聚集过多时所产生的毒性作用（如脂肪酸氧化障碍）mGlu2受体是G蛋白偶联受体，在各种炎症和慢性疼痛模型中发挥着重要的镇痛作用。在脊髓背角，mGlu2受体主要表达在薄片II层内侧，该受体激活可以抑制背角神经元兴奋性突触反应。在实验大鼠中给予ALC可显著提高背根神经节、脊髓背角mGlu2受体的表达，通过抑制谷氨酸释放降低初级传入纤维和脊髓背角神经元突触间的兴奋性传递 |
|
