C:结状神经节A孤束核B:背侧迷走神经运动神经元延髓MOActivationoflongvago-vagalr
eflexesbyGLP-1beforeitgetsdegradedbydDPP-4intheintesti
nalcapillariesandtheportalcirculation.Schematicdrawingof
avilluswithanL-cellsecretingGLP-1intheintactform(black
dots)whichmayinteractwithGLP-1receptorsonsensoryvagala
fferentsintheintestine(f),theportalvein(e),ortheliver
(d),originatinginthenodoseganglion(c)andprojectingtothe
nucleusofthesolitarytract(a)inthebrainstem.Hereactiva
tedneuronsmaysignaltothedorsalvagalmotorcomplex(b)ort
othehypothalamus.Activatedefferentvagalneuronsmaysignalt
othestomach(g)andthepancreas(h).ThepercentagesofGLP-1
survivingintheintactformareindicated.FromHolst&Deacon[
94]withpermission.Representativesectionsofadrenalcortex,
paraventricularnucleus(PVN),andnucleusofthesolitarytract
(NTS)fromratstreatedwith120minutesofICVsalineorGLP-1
andstainedforFos-immunoreactivity(experiment2).(b)Numbers
ofcellsstainingforFosintheadrenalmedulla,PVN,orNTS.Te
nratspergroup;dataaremean±standarderrorofthemean.P
<0.05.9名健康受试者接受每分钟0.8pmol/kgGLP-1或安慰剂的持续静脉注射8.5h，每4h进食一顿液体混
合膳食，测定GLP-1引起的胃排空速率是否收到快速耐受的影响。试验结果：外源性GLP-1输注引起体内GLP-1水平的快速上升并达到
稳定水平（50–55pmol/L，（P<0.0001vs.placebo)）。比较两餐间的胃排空速率（0~240min和24
0~480min），周期与时间具有显著交互作用（p=0.010），并且第一餐餐后2h时（试验第120min）的胃体积显著大于第二餐
餐后2h（试验第360min），p<0.0001，这充分说明试验第二阶段的胃排空速率远高于第一阶段。比较两阶段GLP-1与安慰剂的
差异，第一阶段中，餐后2小时内，GLP-1组的胃体积都大于安慰剂组，说明GLP-1发挥了餐后延缓胃排空的作用。第二阶段中，虽然餐后
120min和180min时刻的胃体积GLP-1组大于安慰剂组，但是从进餐到餐后2小时内，两组间无差异，说明第二次进餐到餐后2小时
间，GLP-1未发挥延缓胃排空的作用。（安慰剂组两个阶段各时刻的胃体积之间无差异）H80-MC-GWCKRmwgta11_
overall这张图概括了GLP-1RA的作用机制。GLP-1RA可以激活GLP-1受体、增强GLP-1活性，GLP-1受体在身
体多个系统存在，因此GLP-1RA可通过多种不同的靶器官或组织发挥作用。作用于胰腺可促进新β细胞形成和胰岛素合成，减少β细胞调亡，
作用于肝脏可增加肝糖原贮存，作用于骨骼肌增加葡萄糖摄入，作用于脂肪细胞可增加葡萄糖摄入并促进脂肪溶解，作用于心脏可增强心肌收缩力、
增加心肌葡萄糖摄入，减少缺血性心肌损伤。GLP-1RA作用于血管可增加内皮依赖性血管舒张功能，此外还具有神经保护等功能。动脉
粥样硬化是怎么形成的呢？它是一个逐渐进展的病变，我们也都知道，多种机制参与其中，包括内皮功能障碍，LDL-c在内皮下沉积，内皮表达
黏附分子，单核细胞黏附聚集到内皮下，变成巨噬细胞，吞噬LDL-c而形成泡沫细胞，同时平滑肌细胞在炎症刺激下也会进行增殖和迁移、聚集
，也会吞噬LDL-c，而形成泡沫细胞，泡沫西部逐渐堆积，并分泌纤维蛋白，逐渐形成斑块，而斑块逐渐增大后由于血流动力学的不稳定和炎症
刺激，会发生破裂，血栓形成，而造成急性冠脉综合征，包括心梗，甚至影响心功能，造成不良后果Thecardioprotecti
veeffectsofglucagon-likepeptide-1(GLP-1)wereevidentinmic
elackingtheGLP-1receptor(p<0.05),whereasthesalutaryeffec
tsofexendinwerereducedinthesemice(p<0.05vs.GLP-1-treate
dknockoutGLP-1receptor).Thissuggeststhatsomeofthecardio
protectiveeffectsaremediatedthroughanotherpathway;independ
entoftheGLP-1receptor.ThestudyexaminedwhetherGLP-1(9–36
),generatedfromGLP-1(7–36)byDPP-4,mightplayaroleinsom
eofthesecardiovascularactions.Thisstudydemonstratedthatt
headministrationofGLP-1(9–36)duringreperfusion(post-treatm
ent)improvedfunctionalrecoveryinwildtypeandGLP-1receptor
knockoutmice.GLP-1(9–36)affordssignificantprotectionagain
stischaemia/reperfusioninjuryandinducesvasodilatationviaa
nitricoxide/cyclicguanosinemonophosphate(cGMP)pathway-associ
atedmechanismthatdoesnotrequireafunctionalGLP-1receptor.
ReferenceBanetal.Circulation2008;117:2340–50.GLP-1作为
肠促胰素的一种，不仅会刺激胰岛素的分泌，还会激活抗细胞凋亡的信号通路，例如胰腺和胰岛素瘤内的磷酸肌醇酯3-激酶（PI3激酶）和胞外
信号调节激酶通路；由于这些激酶具有拮抗心肌损伤的作用，因此我们假想GLP-1可以通过这些信号通路来保护受损的心肌Glucag
on-likepeptide-1(GLP-1),agutincretinhormonethatstimulates
insulinsecretion,alsoactivatesanti-apoptoticsignallingpath
wayssuchasphosphoinositide3-kinase(PI3kinase)andmitogen-a
ctivatedproteinkinaseinpancreaticandinsulinomacells.Since
thesekinaseshavebeenshowntoprotectagainstmyocardialinju
ry,wehypothesisedthatGLP-1coulddirectlyprotectthehearta
gainstsuchinjuryviathesepro-survivalsignallingpathways.Bo
thisolatedperfusedratheartandwholeanimalmodelsofischaem
ia/reperfusionwereused,withinfarctsizemeasuredastheendp
ointofinjury.Inbothstudies,GLP-1addedbeforeischaemiadem
onstratedasignificantreductionininfarctioncomparedwiththe
valinepyrrolidide(aninhibitorofitsbreakdown)orsalinegro
ups.Thisprotectionwasabolishedintheinvitroheartsbythe
GLP-1receptorantagonistexendin(9–39),thecyclicadenosinemo
nophosphate(cAMP)inhibitorRp-cAMP,thePI3kinaseinhibitorLY
294002,andthep42/44mitogen-activatedproteinkinaseinhibitor
UO126.Westernblotanalysisdemonstratedthephosphorylationof
thepro-apoptoticpeptideBADintheGLP-1-treatedgroups.Wesh
owforthefirsttimethatGLP-1protectsagainstmyocardialinfa
rctionintheisolatedandintactratheart.Thisprotectionappe
arstoinvolveactivatingmultiplepro-survivalkinases.Thisfin
dingmayrepresentanewtherapeuticpotentialforthisclassof
drugcurrentlyundergoingclinicaltrialsinthetreatmentoftyp
e2diabetes.ReferenceBoseetal.Diabetes2005;54:146–51.
而这项意大利的真实世界研究中,我们可以看到利拉鲁肽的治疗不仅短期有效，长期应用cIMT持续下降，提示动脉粥样硬化病变的持续改善
Inthisstudy,thesafetyandefficacyofa72-hinfusionofgl
ucagon-likepeptide-1(GLP-1)(1.5pmol/kgpermin)addedtoback
groundtherapywasinvestigatedin10patientswithacutemyocard
ialinfarction(AMI)andleftventricularejectionfraction(LVEF
)<40%aftersuccessfulprimaryangioplastycomparedwith11cont
rolpatients.GLP-1significantlyimprovedLVEF(from29±2%to
39±2%,p<0.01)comparedwithcontrolsubjects.Thebenefitsof
GLP-1wereindependentofAMIlocationorhistoryofdiabetes.GL
P-1waswelltolerated,withonlytransientgastrointestinaleffe
cts.Conclusions:Whenaddedtostandardtherapy,GLP-1infusion
improvedregionalandgloballeftventricularfunctioninpatien
tswithAMIandseveresystolicdysfunctionaftersuccessfulprim
aryangioplasty.LVEFandwallmotionscoreindexarepowerfulp
rognostictoolsafterAMI.ReferencesNikolaidisLetal.Circul
ation2004;109:962–5.Molleretal.AmHeartJ2006;151:419–25.
GLP-1生物活性的发挥主要通过其受体GLP-1R（GLP-1receptor）介导。GLP-1R属于G蛋白耦联7次跨膜
受体家族，广泛分布于胰腺、胃、十二指肠、脑干、丘脑、下丘脑、海马、心脏、肺、以及胰岛中。脂肪细胞和肝脏中GLP-1受体是否存在仍有
争议。经过治疗3.5-5年的随访我们会发现，即使是在他汀、阿司匹林等药物治疗的基础上，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗仍然能使主
要终点——复合心血管事件（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中）风险显著降低13%（95%CI：0.78,0.97；
p=0.01），也提示我们利拉鲁肽可能在他汀治疗和他汀获益的基础上进一步降低心血管不良事件的风险自随机后的时间(月)HR：
0.8795%CI(0.78-0.97)p=0.01优效发生MACE患者比例(%)安慰剂利拉鲁肽超过54个月继续随
访的患者比例不到10%，因此54个月时终止分析主要心血管不良事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中利拉鲁肽466
845934496440042804172407239821562424安慰剂467245884473
435242374123401029141543407CVOT研究人源利拉鲁肽显著降低主要心血管不良事件风险达13
%MarsoSPetal.,NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22.CI:
置信区间;HR:风险比；MACE，主要心血管不良事件有风险的患者109SUSTAIN6人源Semaglutide
显著减少主要心血管不良事件26%Marsoetal.NEJMSep.16DOI:10.1056/NEJMoa1
607141风险人群Semaglutide16481619160115841568154315241513安
慰剂16491616158615671534150814791466Semaglutide,6.6%安慰剂,
8.9%HR,0.74(95%CI,0.58;0.95)事件数:108例在Semaglutide组;146例在
安慰剂组P<0.001非劣效检验P=0.02优效检验全分析集患者中第一次判定委员会证实的心血管死亡、非致死性心梗和非致
死性卒中的KaplanMeier曲线.未预先设定的.CI,置信区间;CV,心血管;HR,风险比;MI,心肌
梗死.9901例31%已有CVD病史基线A1c7.3%平均随访5.4年A1c下降0.61%体重下降0.5
kg收缩压下降1.7mmHg LDL下降1.9mg/dlMACEHR0.88P=0.026 主要来
自于非致死卒中微血管事件显著下降主要是大量蛋白尿减少主要研究终点：首次发生心血管死亡，非致死性心梗或非致死性卒中或
因不稳定心绞痛引起的住院ELIXA:exendin-4动物源性利司那肽CVOT结果为中性--不增加MACE风险CV,
cardiovascular;MI,myocardialinfarctionPfefferMAetal.NEn
glJMed2015;373:2247–2257发生心血管事件的患者(%)00122436510152
0Lixisenatide: 406/3034=13.4%Placebo: 399/3034=13.2%HR=1.
02(0.89,1.17)随访时间(月)303430342759278515661558476484患者数
安慰剂利司那肽EXSCEL:exendin-4源性艾塞那肽周制剂MACE结果中性ITTanalysisfor
non-inferiorityandsuperiorityCI,confidenceinterval;CV,car
diovascular;HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;MI,myoca
rdialinfarctionHolmanRRetal.NEnglJMed2017;377:1228–1239
PatientsatriskExenatide735671016893658059124475359530
5322811417727Placebo73967120689765655908446835652961
22091366687HR:0.9195%CI:0.83;1.00p<0.001fornon-inferi
orityp=0.061forsuperiorityExenatide(839/7356)Placebo(905/7
396)FrequencyofoutcomeExenatide:11.4%(839/7356)Placebo:12
.2%(905/7396)Patientswithanevent(%)Yearsfromrandomisat
ion基于人结构的GLP-1RA有心血管保护作用短效和长效GLP-1RA的常见不良反应：LEAD-6BuseJB,et
al.Lancet.2009;374(9683):39-47短效与长效GLP-1RA各有所长短效GLP-1受体激动剂
长效GLP-1受体激动剂化合物艾塞那肽、利司那肽阿必鲁肽、Dulaglutide、Exenatide-LAR、利拉鲁肽
半衰期2-5h12h-几天空腹血糖水平中度降低强效降低餐后高血糖强效降低中度降低空腹胰岛素分泌中度升高强效升
高餐后胰岛素分泌降低中度升高胰高血糖素分泌降低降低胃排空速率延缓无影响血压降低降低心率无影响或轻微增加
(0-2bpm)中度增加(2-5bpm)体重减轻1-5kg2-5kg恶心20-50%，缓慢减弱(数周到数月)20-4
0%，快速减弱（4-8周）MeierJJ.NatRevEndocrinol.2012;8(12):728-742.只有艾
塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市2018ADA/EASD共识（二线选择有无ASCVD)一线治疗是二甲双胍和生活方
式干预（包括体重管理和运动）如果HbA1c不达标以ASCVD为主如HbA1c不达标已证实具有CVD获益的GLP-1R
A已证实具有CVD获益的SGLT-2i，如eGFR在适当水平?或以HF或CKD为主如HbA1c不达标在CVOT
中具有降低HF风险和/或延缓CKD进展证据的SGLT-2i，如eGFR在适当水平?如不耐受SGLT-2i或有禁忌症，或eGFR低
于适当水平?，联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA或优选伴确诊的ASCVD或CKD无定期重新评估、调整治疗，以避
免临床惰性（3-6个月）SGLT-2i?减重疗效好的GLP-1RA迫切需要减少体重增加或减重或如HbA1c不
达标如HbA1c不达标SGLT-2i?减重疗效好的GLP-1RA如DPP-4i不耐受或有禁忌症或患者已使用GLP-1
RA治疗，谨慎联合:●SU||●TZD?●基础胰岛素TZD??SU||TZD??SU||费用是主要问题???
?如HbA1c不达标如HbA1c不达标不伴确诊的ASCVD或CKD考虑联合SU||或基础胰岛素:选择低血糖风险低的新一
代SU选择低血糖风险低的基础胰岛素#如HbA1c不达标如HbA1c不达标如HbA1c不达标GLP-1RATZDDPP
-4i或或SGLT-2i?DPP-4iGLP-1RA或或SGLT-2i?TZD或SGLT-2i?TZD或
如HbA1c不达标SGLT-2i?TZDGLP-1RADPP-4i迫切需要降低低血糖风险继续联合上述其它药物如Hb
A1c不达标如HbA1c不达标如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择已证实CV安全性的药物:
考虑联合另一类已证实具有CVD获益的药物(GLP-1RA和/或SGLT-2i)如未使用GLP-1RA，选择DPP-4i基
础胰岛素§TZD?SU||在HF时避免使用TZD选择已证实CV安全性的药物:考虑联合另一类已证实具有CVD获益的药物
在HF时选择DPP-4i(除沙格列汀外)(如未使用GLP-1RA)基础胰岛素§SU||如需三联治疗或SGLT-2i和/
或GLP-1RA不耐受或有禁忌症，选择体重增加风险最低的药物优选对体重影响中性的DPP-4i(如未使用GLP-1RA)胰
岛素治疗花费最少的基础胰岛素或考虑花费最少的DPP-4i或SGLT-2i??2019ESCEASD共识五
短效、全同源GLP-1RA贝那鲁肽Phe736LysHisAlaThrThrSerPheGluG
lyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAl
aTrpLeuValGlyArg2634贝那鲁肽736LysHisAlaThrThrSerGlu
GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle
AlaTrpLeuValGlyArg2634人体GLP-1(7-36)中文名：贝那鲁肽注射液商品名：谊生泰?
英文名：Beinaglutide活性成分：GLP-1(7-36)用法用量：起始剂量为每次0.1mg（50μl）tid，餐前5m
in皮下注射。2周后，剂量增至每次0.2mg（100μl）tid餐前注射，模拟生理性GLP-1作用模式与人体生理性GLP-1的
氨基酸序列完全一致贝那鲁肽药代动力学稳定，模拟餐时天然分泌BritishJournalofNutrition(2013
),110,1429–1433内部资料时间（分钟）浓度（ng/L）时间（分钟）浓度（pmol/L）内源性GLP-1
血浆浓度不同剂量谊生泰注射给药后血浆浓度空白对照组饮食干预组贝那鲁肽模拟生理性GLP-1作用模式时间(h)血清GL
P-1浓度(pmol/L)50403091322240192010进食进食进食1.Orskov
etal.ScandJGastroenterol1996;31:665–70.2.贝那鲁肽药品说明书生理性GLP-
1分泌模式贝那鲁肽药物浓度跟内源性GLP-1分泌三个”高峰”同步。4:008:0012:0016:0020:0024
:00血药浓度贝那鲁肽TID药时曲线重/肥胖T2DM患者单用谊生泰?治疗3个月后减重效果显著P<0.0001体重(k
g)基线治疗后P<0.0001腰围(cm)基线治疗后一项上市后真实世界研究共纳入314例在2017年-20
18年期间使用谊生泰?治疗的T2DM患者（其中单用谊生泰?215例，谊生泰?联合甘精胰岛素96例），观察治疗3月后的疗效和安全性
单用谊生泰?显著降低T2DM患者体重和腰围数值，分别减少9.9Kg和11cmY.Zhang,etal.ObesityS
cience&Practice.2019；10.1002/osp4.342贝那鲁肽:同源性高，不易产生抗体贝那鲁肽同源性
为100%，同时在长期毒性实验中，也未发现明显的抗药抗体出现；以Exendin-4为骨架的药物同源性差在人体易产生抗体；抗体
的出现可能会增加注射部分皮肤反应、过敏反应、药物效价降低的发生风险。艾塞那肽（BID,QW）利司那肽（QD）利拉鲁肽
（QD）度拉糖肽(QW)与内源性GLP-1氨基酸序列相似性53%50%97%90%抗体形成抗体形成比较普遍，而长
效的（QW）产生抗体的滴度高于短效的（BID）一天20ug，约56-60%患者出现抗体；一天10ug约43%患者出现抗体从临
床三期结果看，26周试验后，1.2mg和1.8mg产生低滴度抗体的比例分别为8.7%和8.3%约1%患者出现抗药抗体（ADA）
;约1%患者出现中和抗体DiabetesObesMetab.?2016,18(4):317-32总结1G
LP-1RA，改善糖尿病多重心血管危险因素包括血糖依赖降低血糖降低体重和内脏脂肪
降低收缩压改善血脂降低心血管风险标志物2寸有所长：短效GLP-1RA更符合生理作用利于餐后血糖控制、
减少血糖波动、减少对胰岛过度刺激；减重更为明显。3人同源GLP-1RA减少DM2患者具有ASCVD或ASCV
D高风险人群的心血管事件4谊生肽：与人GLP-1完全同源，短效更利于减重、降餐后血糖糖减少血糖波动、很少产生抗体
我国原研将为临床提供更好的选择医学幻灯片，仅供学术交流使用Diabetes.2009;5:840–846.谢
小剂量、间断给药降低食欲和减肥优于持续给药减少食物摄入--GLP-1CARTMSH(黑色素细胞刺激素）
瘦素胰岛素下丘脑腹侧正中部增加食物摄入--NPYMCH（黑色素浓集激素）Ghreli
n下丘脑侧部间断多次-GLP-1中枢作用更强减重：NTS（脑干孤束核）+下
丘脑弓状核（有瘦素受体）---抑制NPY（饱食信号抑制基因）--食欲抑制
抑制胃排空-食欲抑制降低餐后血糖IntJObesRelatMetabDisord.1999;23:30
4–311.Hazardratios(HRs)forvascularoutcomesinpeoplew
ithversusthosewithoutdiabetesatbaselineAnalyseswerebased
on530083participants.HRswereadjustedforage,smokingstat
us,bodymassindex,andsystolicbloodpressure,and,whereappr
opriate,stratifiedbysexandtrialarm.208coronaryheartdise
aseoutcomesthatcontributedtothegrandtotalcouldnotcontri
butetothesubtotalsofcoronarydeathornon-fatalmyocardiali
nfarctionbecausetherewerefewerthan11casesofthesecoronar
ydiseasesubtypesinsomestudies.Includesbothfatalandnonf
atalevents.Diabetesmellitus,fastingbloodglucoseconcentrat
ion,andriskofvasculardisease:acollaborativemeta-analysis
of102prospectivestudiesBackground:Uncertaintiespersistabo
utthemagnitudeofassociationsofdiabetesmellitusandfasting
glucoseconcentrationwithriskofcoronaryheartdiseaseandma
jorstrokesubtypes.Weaimedtoquantifytheseassociationsfor
awiderangeofcircumstances.Methods:Weundertookameta-analy
sisofindividualrecordsofdiabetes,fastingbloodglucoseconc
entration,andotherriskfactorsinpeoplewithoutinitialvascu
lardiseasefromstudiesintheEmergingRiskFactorsCollaborati
on.Wecombinedwithin-studyregressionsthatwereadjustedfora
ge,sex,smoking,systolicbloodpressure,andbody-massindexto
calculatehazardratios(HRs)forvasculardisease.Findings:A
nalysesincludeddatafor698782people(52765non-fatalorfat
alvascularoutcomes;8·49millionperson-yearsatrisk)from102
prospectivestudies.AdjustedHRswithdiabeteswere:2·00(95%
CI1·83-2·19)forcoronaryheartdisease;2·27(1·95-2·65)foris
chaemicstroke;1·56(1·19-2·05)forhaemorrhagicstroke;1·84(1
·59-2·13)forunclassifiedstroke;and1·73(1·51-1·98)forthea
ggregateofothervasculardeaths.HRsdidnotchangeappreciably
afterfurtheradjustmentforlipid,inflammatory,orrenalmarke
rs.HRsforcoronaryheartdiseasewerehigherinwomenthaninm
en,at40-59yearsthanat70yearsandolder,andwithfataltha
nwithnon-fataldisease.Atanadultpopulation-wideprevalence
of10%,diabeteswasestimatedtoaccountfor11%(10-12%)ofvas
culardeaths.Fastingbloodglucoseconcentrationwasnon-linearl
yrelatedtovascularrisk,withnosignificantassociationsbetw
een3·90mmol/Land5·59mmol/L.Comparedwithfastingbloodgluc
oseconcentrationsof3·90-5·59mmol/L,HRsforcoronaryheartdi
seasewere:1·07(0·97-1·18)forlowerthan3·90mmol/L;1·11(1·
04-1·18)for5·60-6·09mmol/L;and1·17(1·08-1·26)for6·10-6·99
mmol/L.Inpeoplewithoutahistoryofdiabetes,informationabo
utfastingbloodglucoseconcentrationorimpairedfastingglucos
estatusdidnotsignificantlyimprovemetricsofvasculardiseas
epredictionwhenaddedtoinformationaboutseveralconventional
riskfactors.Interpretation:Diabetesconfersaboutatwo-fold
excessriskforawiderangeofvasculardiseases,independently
fromotherconventionalriskfactors.Inpeoplewithoutdiabetes
,fastingbloodglucoseconcentrationismodestlyandnon-linearl
yassociatedwithriskofvasculardisease.Funding:BritishHea
rtFoundation,UKMedicalResearchCouncil,andPfizer.根据我国201
7年的流行病学调查可以发现，心血管疾病目前仍然是T2DM患者最主要的死亡原因研究共纳入512869例成人30-79岁中国10个地
区(5城市,5农村)的受试者,评估糖尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因,这项大规模流调数据显示，我国糖尿病患者以
心血管疾病死亡为主而在T2DM人群的心血管疾病分布中，ASCVD是最重要的疾病因素，从英国的一项流行病学调查中我们可以看到，
2型糖尿病患者是经常合并各种心血管疾病的，包括外周动脉疾病、心衰、稳定性心绞痛等等，而根据2013年ACC/AHA对于ASCVD的
定义，我们会发现这里面的大部分疾病都属于ASCVD，经过计算在T2DM患者合并的心血管疾病中，81.7%为ASCVD，而心衰只有1
4.1%，所以ASCVD是T2DM患者最常合并的心血管疾病，这也是为什么目前在各项研究中强调心梗、卒中这些心血管疾病，并构成MAC
E的重要组分，这也是为什么在我们后面即将看到的几个指南中，都强调ASCVD的重要性其中，有一些仍然是强调强化降糖的获益的，但
另外一些比如我们都知道的ACCORD研究却发现强化降糖治疗可能导致死亡风险的增加，所以有人做了这项荟萃分析，纳入UKPDS,ADV
ANCE,ACCORD,VADT四项大型随机对照研究,共纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次
主要血管事件，结果表明,平均随访4.4年,与标准降糖组相比,强化讲题并不能降低全因死亡或心血管死亡的风险，反而会显著增加低血糖的风
险DPP4:丝氨酸外肽酶而不同种类的降糖药物针对不同的病理生理缺陷达到降低血糖的疗效；可以看到新型的Increti
n类药物可以作用于多条病理生理机制，其中GLP-1RA通过5条通路协同发挥强效的降糖作用。9名健康受试者(2564y
earsold,BMI:24.664.7kg/m2)接受GLP-1持续静脉输注(0.8pmol$kg21.
min21)或安慰剂输注，超过8.5h.期间给予2顿液体混合餐，相隔4小时。检测了胃排空速度、血样。短效的利司那肽和
长效的利拉鲁肽的头对头研究，148名二甲双胍控制不佳患者入组，平均病程6.7年。短效GLP-1利司那肽对餐后漂移的控制明显优于长
效GLP-1利拉鲁肽，另外餐后胰岛素及胰高糖素的影响也不相同，短效GLP-1对餐后胰高糖素的抑制明显优于长效GLP-1。而因为短效
GLP-1对胃排空的影响，餐后糖负荷减少，因此胰岛素的分泌量少于长效GLP-1。DURATION-1：exenatideQ
WvsexenatideBID头对头研究试验周期：30周总例数：252DURATION-1：exenatide
QWvsexenatideBID头对头研究试验周期：30周总例数：252生理性的GLP-1通过3个对靶点的
作用，来达到降糖的效果。GLP-1RA在2型糖尿病治疗中的地位北京大学第一医院内分泌科高妍20191118本
稿原作者北大医院内分泌科副主任袁戈恒教授本文有适当增减特此致谢102项荟萃分析：糖尿病患者心血管事件风险远高于非糖尿病
患者(总分析人群849万，其中既往无CVD病史n=698,782；致死或非致死性CVDn=52,765)一一般介绍
糖尿病患者心血管疾病发生风险明显增高ERFC.Lancet,2010;375:2215–2222HR调整因素包括年龄
、性别、吸烟、体重指数和收缩压中国流行病学调查：心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因死亡原因死亡率/10万人中国糖尿
病患者死亡率BraggF,etal.JAMA.2017Jan17;317(3):280-289.T2DM患者最
常合并的心血管疾病为ASCVDShahADetal.,LancetDiabetesEndocrinol.2015
Feb;3(2):105-13.StoneNJetal.,JAmCollCardiol.2014Jul1;
63(25PtB):2889-934.T2DM患者最常合并的心血管疾病为ASCVD英国的一项流行病学调查：研究人群来自C
ALIBER研究，收集了英国四大电子医疗系统中的数据，共纳入30岁以上没有心血管疾病的1,921,260人，其中34,198人(1
.2%)患2型糖尿病，根据电子医疗系统的记录对人群进行随访，中位随访时间5.5年，记录首次出现心血管疾病的时间2013ACC/A
HA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的
卒中或TIA外周动脉疾病或血管重建术ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病T2DM患者合并ASCVD的比例占所有心血管疾病的8
1.7%多项经典研究的荟萃分析中，未观察到强化降糖对死亡风险的降低，反而看到低血糖风险的增加ControlGroup,e
tal.Diabetologia.2009Nov;52(11):2288-98.终点事件患者事件数心血管事
件风险比(95%CI)强化治疗常规治疗主要心血管事件119411760.91(0.84,0.99)全因死亡980
8841.04(0.90,1.20)心血管死亡4974411.10(0.84,1.42)主要低血糖事件10713
722.48(1.91,3.21)强化组更优常规组更优0.51.03.0纳入UKPDS,ADVANCE,ACCO
RD,VADT四项大型RCT研究27,049例采用强化或常规降糖治疗的T2DM患者,,平均随访4.4年主要心血管事件定义为心
血管死亡(包括猝死)、非致死性心梗和非致死性卒中；主要低血糖事件定义为具有典型低血糖症状和体征、没有其他明显诱因、不能自救的低血糖
事件GLP-1的24小时分泌模式：基础+餐时R.M.Elliott,etal.JournalofEndocrin
ology(1993)138,159-166GLP-1的1级结构和重要性T2DM-肠促胰素作用明显减弱0204
060800306090120150180时间(min)0204060
800306090120150180时间(min)2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄
糖与口服后的相应值相比p≤.05;T2DM患者与正常人比较，肠促胰岛素作用差异p<0.051.NauckM,etal
.Diabetologia.1986;29:46-52.2.S.Calanna,etal.Diabetologi
a.2013May;56(5):965–972NauckM等在14例T2DM及8例健康受试者中，测定口服及静脉注射
葡萄糖后的分泌情况NatRevEndocrinol.2018Jul;14(7):390-403.GLP-1受体激动剂
二GLP-1的降糖作用肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DP
P-4抑制剂DPP-4葡萄糖依赖的胰岛素分泌增加肌肉和脂肪组织利用葡萄糖减少肝糖输出葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制β-
细胞α-细胞胰腺AdaptedfromDruckerDJ.Therapeuticpotentialofdipe
ptidylpeptidaseIVinhibitorsforthetreatmentoftype2diabet
es.ExpertOpin.InvestDrugs.2003;12(1):87–100AhrénB.Gutpep
tidesandtype2diabetesmellitustreatment.Curr.DiabRep.200
3;3:365–372GLP-1针对2型糖尿病多种病生理异常FerraninniEandDeFronzoRA.Eur
HeartJ2015;36:2288–96.葡萄糖重吸收增加神经传导异常肝糖生成增加胰岛素分泌减少肠促胰素功
能受损葡萄糖摄取减少脂解作用增加胰高糖素分泌增多血糖升高GLP-1RAGLP-1RAGLP-1RAGLP-1RA
GLP-1RAGLP-1RA间断与持续GLP-1刺激持续GLP-1刺激使机体快速耐受，第2餐后血糖明显上升，胰高糖素分泌增
多。胰岛素需求量增加。NauckMA,etal.Diabetes.2011;60(5):1561-5.GLP-1
安慰剂p<0.05vs安慰剂╂p<0.05vs第1餐后相同时刻血糖胰高糖素胰岛素KapitzaC,
etal.IDF2011-D-0740短效与长效GLP-1RA对餐后血糖、胰岛素和胰高糖素的效果不同只有艾塞那肽BI
D(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市胰岛素短效与长效GLP-1RA降低餐后血糖的结果：DURATION-1DruckerD
J,etal.Lancet2008;372:1240-50艾塞那肽QW和艾塞那肽BID治疗14周后，餐后2小时血糖水
平分别相较基线值下降5.3mmoL/L和6.9mmoL/L，p=0.0124。用餐用餐只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽
在中国批准上市短效与长效GLP-1RA对血糖漂移的影响：DURATION-1DruckerDJ,etal.Lance
t2008;372:1240-50短效GLP-1RA减少早晚餐餐后血糖漂移只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批
准上市亚组研究数量患者例数HbA1cWMD差异，%(95%CI)I2，%WMD(95%CI)，%治疗组对照组非
亚洲人群为主的研究1114131207-0.83(-0.97;-0.70)60.1亚洲人群为主的研究44313
95-1.16(-1.48;-0.85)82.7差异-0.32(-0.64;-0.01)p=0.044GLP-1R
A在亚洲患者降糖疗效更优-1.5-1.0-0.500.5治疗组更优对照组更
优WMD，加权均数差1.KimYG,etal.DiabetesObesMetab.2014Oct;16(
10):900-9..三减重作用生理性GLP-1的作用覆盖胃、胰腺与中枢MeierJJ.NatRevEndocr
inol.2012;8(12):728-742.生理性GLP-1由小肠L细胞分泌，直接作用于胰腺促进胰岛素释放，抑制胰高糖素的分
泌。生理性GLP-1抑制胃蠕动，延缓胃排空，并且通过对中枢神经系统的作用来减轻食欲。GLP-1-迷走神经-脑干NTS(孤束核）促
进胰岛素分泌和抑制胃排空neuroincretineffects神经肠促胰素作用(神经递质)NTS脑干孤束核PV
N室旁核瘦素胰岛素等作用在下丘脑弓状核胃肠道CCKGhrelin通过迷走神经
对孤束核作用间断多次中枢作用更强包括GLP-1GLP-1药理-CNS作用(
能量调节）不同GLP-1-RA中枢作用存在差异现有研究证明--长效人源GLP-1RA利拉鲁肽，不能模拟脑内源性GLP-1
不直接作用NTS而是直接促进弓状核中的减少食物摄入POMC间接抑制弓状核中的增加食物摄入NPY等降低
食欲动物源性短效艾塞那肽与人源GLP-1对脑内GLP-1受体作用也不同（2）大分子结构的GLP-1不能透过血脑屏障。小分子GL
P-1减重更明显（2014Lancet384,1349–1357；2014LancetDiabetesEndocrin
ol.2,289–297；）1.JClinInvest2014;124:4473–4488；2.Diabete
s2009;58:2820–2827持续GLP-1刺激导致胃排空减慢的快速耐受在健康个体中持续GLP-1刺激后可导
致胃排空减速的快速耐受NauckMA,etal.Diabetes.2011;60(5):1561-5.9名健康受试者
接受每分钟0.8pmol/kgGLP-1或安慰剂的持续静脉注射8.5h，每4h进食液体混合膳食，。结果显示：第二次进食至餐后
2h内，GLP-1组食物体积与安慰剂组无差异。第二次进食胃排空有所加快。p<0.05vs安慰剂持续GLP-1刺激使机
体快速耐受，第2餐后延缓胃排空作用减弱短效GLP-1RA减轻体重作用更显著-2.45±0.16-1.63±
0.160.82±0.22,P<0.001GWCKDatabaseLock(26weeks)Deri
vedfromMMRManalysisofITTsample.JDiabetesInvestig.2013J
an29;4(1):53-61GLP-1的多重药理作用及获益GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)针对糖尿病多个发病机制，通
过作用于多种不同的靶器官或组织，带来多重获益。肝脏糖原贮存量大脑食欲饱腹感脂肪细胞葡萄糖摄入脂肪分解肾脏尿钠排
泄血管内皮依赖性血管舒张功能骨骼肌糖原合成葡萄糖氧化胰腺新β细胞形成β细胞凋亡胰岛素合成心肌收缩力心率心肌
葡萄糖摄入缺血性心肌损伤GLP-1MeierJJ.NatRevEndocrinol,2012,8(12):72
8-742.2.NatRevEndocrinol.2018Jul;14(7):390-403.心脏JA
therosclerThromb,2017;24:227-239.斑块逐渐形成、破裂、引起心肌梗死四心血管获益
改善血糖减重降压显著降低血LDL-c水平改善内皮细胞功能，包括改善内皮舒张功能及减少黏附分子表达减少单核/巨噬细胞黏附和
聚集抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移GLP-1通过多种作用机制抑制动脉粥样硬化斑块形成GLP-1GLP-1受体依赖
非GLP-1受体依赖肌肉收缩葡萄糖摄取缺血预适应轻度扩血管作用GLP-1(7–36)GLP-1(9–36)GL
P-1(7–36)无肌肉收缩作用适度摄取葡萄糖通过NO/cGMP通路扩张血管DDP-4Banetal.Circ
ulation2008;117:2340–50.GLP-1对心脏的作用可通过受体依赖／非依赖通路介导cGMP,环磷酸鸟苷
;DPP-4,二肽基肽酶-4;NO,一氧化氮GLP-1代谢组分：9-36a减重降糖在心肌梗塞大鼠模型中，GLP-1可
减小梗塞面积离体心肌梗塞风险比（n=91）在体心肌梗塞风险比（n=25）01020304050600
10203040506070?梗塞面积与血管闭塞后有梗塞风险的部位面积的比值;p<0.001vs.对照
和vp;数据用均数±标准误表示Vp：缬氨酸吡咯烷（DPP4酶抑制剂的一种，阻止GLP-1降解）Boseeta
l.Diabetes2005;54:146–51.对照VPGLP-1+VP对照VPGLP-1+VP
意大利一项前瞻性真实世界研究,纳入121名二甲双胍单药治疗效果不佳、未使用过肠促胰素类药物的T2DM合并代谢综合征患者,观察加用利
拉鲁肽1.2mg/天治疗18个月期间cIMT的变化情况RizzoM,etal.Cardiovasculardiabe
tology.2016;15(1):162.cIMT:颈动脉内膜中层厚度1.000.950.900.850.80
0.750.70061218cIMT(mm)P＜0.0001真实世界研究显示，利拉鲁肽长期治疗持续降低T2DM合
并代谢综合征患者的cIMT时间(月)静脉输注GLP-172小时后;LVEF：左室心脏射血分数GLP-1改善高危心脏病
患者的左室功能对照GLP-1LVEF(%)01020304050基线静脉输注GLP-1后p<0.01
60急性心梗和心梗后心衰高危患者经成功再灌注治疗后输注GLP-172小时的效果Nikolaidisetal.Circu
lation2004;109:962–5;Molleretal.AmHeartJ2006;151:419–25.
GLP-1生理和药理作用GLP-1R广泛分布于胰腺、胃、十二指肠、脑干、丘脑、下丘脑、海马、心脏、肺、以及胰岛中脂肪细胞和肝脏
中GLP-1受体是否存在仍有争议A.Andersen,A.Lund,F.K.Knop,T.Vilsboll,
Glucagon-likepeptide1inhealthanddisease,Naturereviews.E
ndocrinology,14(2018)390-403.PP-DG-CN-0018CompanyConfident
ial?2014EliLillyandCompanyCompanyConfidential?2014E
liLillyandCompanyCompanyConfidential?2014EliLillyand
CompanyPresentationtitleForinternaluseonlyPresentationti
tlePresentationtitlePresentationtitlePresentationtitleFo
rinternaluseonly.Strictlyconfidential.Donotcopyordistri
bute.PresentationtitleCompanyConfidential?2014EliLillya
ndCompanyCompanyConfidential?2014EliLillyandCompany
Forinternaluseonly.Strictlyconfidential.Donotcopyordis
tribute.PresentationtitlePresentationtitlePresentationtitle
PresentationtitlePresentationtitlePP-DG-CN-0018CompanyConf
idential?2014EliLillyandCompanyCompanyConfidential?2
014EliLillyandCompanyCompanyConfidential?2014EliLilly
andCompanyPresentationtitleForinternaluseonlyHazard
ratios(HRs)forvascularoutcomesinpeoplewithversusthosew
ithoutdiabetesatbaselineAnalyseswerebasedon530083partic
ipants.HRswereadjustedforage,smokingstatus,bodymassinde
x,andsystolicbloodpressure,and,whereappropriate,stratifie
dbysexandtrialarm.208coronaryheartdiseaseoutcomesthat
contributedtothegrandtotalcouldnotcontributetothesubtot
alsofcoronarydeathornon-fatalmyocardialinfarctionbecause
therewerefewerthan11casesofthesecoronarydiseasesubtypes
insomestudies.Includesbothfatalandnonfatalevents.Diab
etesmellitus,fastingbloodglucoseconcentration,andriskofv
asculardisease:acollaborativemeta-analysisof102prospective
studiesBackground:Uncertaintiespersistaboutthemagnitudeo
fassociationsofdiabetesmellitusandfastingglucoseconcentra
tionwithriskofcoronaryheartdiseaseandmajorstrokesubtype
s.Weaimedtoquantifytheseassociationsforawiderangeofci
rcumstances.Methods:Weundertookameta-analysisofindividual
recordsofdiabetes,fastingbloodglucoseconcentration,andoth
erriskfactorsinpeoplewithoutinitialvasculardiseasefroms
tudiesintheEmergingRiskFactorsCollaboration.Wecombinedwi
thin-studyregressionsthatwereadjustedforage,sex,smoking,
systolicbloodpressure,andbody-massindextocalculatehazard
ratios(HRs)forvasculardisease.Findings:Analysesincludedd
atafor698782people(52765non-fatalorfatalvascularoutcom
es;8·49millionperson-yearsatrisk)from102prospectivestudi
es.AdjustedHRswithdiabeteswere:2·00(95%CI1·83-2·19)for
coronaryheartdisease;2·27(1·95-2·65)forischaemicstroke;1·
56(1·19-2·05)forhaemorrhagicstroke;1·84(1·59-2·13)foruncl
assifiedstroke;and1·73(1·51-1·98)fortheaggregateofother
vasculardeaths.HRsdidnotchangeappreciablyafterfurtheradj
ustmentforlipid,inflammatory,orrenalmarkers.HRsforcorona
ryheartdiseasewerehigherinwomenthaninmen,at40-59years
thanat70yearsandolder,andwithfatalthanwithnon-fatald
isease.Atanadultpopulation-wideprevalenceof10%,diabetesw
asestimatedtoaccountfor11%(10-12%)ofvasculardeaths.Fast
ingbloodglucoseconcentrationwasnon-linearlyrelatedtovascu
larrisk,withnosignificantassociationsbetween3·90mmol/Lan
d5·59mmol/L.Comparedwithfastingbloodglucoseconcentrations
of3·90-5·59mmol/L,HRsforcoronaryheartdiseasewere:1·07(
0·97-1·18)forlowerthan3·90mmol/L;1·11(1·04-1·18)for5·60-
6·09mmol/L;and1·17(1·08-1·26)for6·10-6·99mmol/L.Inpeople
withoutahistoryofdiabetes,informationaboutfastingbloodg
lucoseconcentrationorimpairedfastingglucosestatusdidnots
ignificantlyimprovemetricsofvasculardiseasepredictionwhen
addedtoinformationaboutseveralconventionalriskfactors.In
terpretation:Diabetesconfersaboutatwo-foldexcessriskfora
widerangeofvasculardiseases,independentlyfromotherconven
tionalriskfactors.Inpeoplewithoutdiabetes,fastingbloodgl
ucoseconcentrationismodestlyandnon-linearlyassociatedwith
riskofvasculardisease.Funding:BritishHeartFoundation,UK
MedicalResearchCouncil,andPfizer.根据我国2017年的流行病学调查可以发现，心血管疾
病目前仍然是T2DM患者最主要的死亡原因研究共纳入512869例成人30-79岁中国10个地区(5城市,5农村)的受试者,评估糖
尿病相关死亡以及城市和农村地区糖尿病死亡的比例及原因,这项大规模流调数据显示，我国糖尿病患者以心血管疾病死亡为主而在T2DM
人群的心血管疾病分布中，ASCVD是最重要的疾病因素，从英国的一项流行病学调查中我们可以看到，2型糖尿病患者是经常合并各种心血管疾
病的，包括外周动脉疾病、心衰、稳定性心绞痛等等，而根据2013年ACC/AHA对于ASCVD的定义，我们会发现这里面的大部分疾病都
属于ASCVD，经过计算在T2DM患者合并的心血管疾病中，81.7%为ASCVD，而心衰只有14.1%，所以ASCVD是T2DM患
者最常合并的心血管疾病，这也是为什么目前在各项研究中强调心梗、卒中这些心血管疾病，并构成MACE的重要组分，这也是为什么在我们后面
即将看到的几个指南中，都强调ASCVD的重要性其中，有一些仍然是强调强化降糖的获益的，但另外一些比如我们都知道的ACCORD
研究却发现强化降糖治疗可能导致死亡风险的增加，所以有人做了这项荟萃分析，纳入UKPDS,ADVANCE,ACCORD,VADT四项
大型随机对照研究,共纳入27,049例采用强化或标准降糖治疗2型糖尿病患者,共计发生2370次主要血管事件，结果表明,平均随访4.
4年,与标准降糖组相比,强化讲题并不能降低全因死亡或心血管死亡的风险，反而会显著增加低血糖的风险DPP4:丝氨酸外肽酶
而不同种类的降糖药物针对不同的病理生理缺陷达到降低血糖的疗效；可以看到新型的Incretin类药物可以作用于多条病理生理机制，
其中GLP-1RA通过5条通路协同发挥强效的降糖作用。9名健康受试者(2564yearsold,BMI:24.
664.7kg/m2)接受GLP-1持续静脉输注(0.8pmol$kg21.min21)或安慰剂输注，超过8
.5h.期间给予2顿液体混合餐，相隔4小时。检测了胃排空速度、血样。短效的利司那肽和长效的利拉鲁肽的头对头研究，148名
二甲双胍控制不佳患者入组，平均病程6.7年。短效GLP-1利司那肽对餐后漂移的控制明显优于长效GLP-1利拉鲁肽，另外餐后胰岛素
及胰高糖素的影响也不相同，短效GLP-1对餐后胰高糖素的抑制明显优于长效GLP-1。而因为短效GLP-1对胃排空的影响，餐后糖负荷
减少，因此胰岛素的分泌量少于长效GLP-1。DURATION-1：exenatideQWvsexenatideBID
头对头研究试验周期：30周总例数：252DURATION-1：exenatideQWvsexenatideB
ID头对头研究试验周期：30周总例数：252生理性的GLP-1通过3个对靶点的作用，来达到降糖的效果。C:结
状神经节A孤束核B:背侧迷走神经运动神经元延髓MOActivationoflongvago-vagal
reflexesbyGLP-1beforeitgetsdegradedbydDPP-4intheintes
tinalcapillariesandtheportalcirculation.Schematicdrawingo
favilluswithanL-cellsecretingGLP-1intheintactform(bla
ckdots)whichmayinteractwithGLP-1receptorsonsensoryvagal
afferentsintheintestine(f),theportalvein(e),orthelive
r(d),originatinginthenodoseganglion(c)andprojectingtot
henucleusofthesolitarytract(a)inthebrainstem.Hereacti
vatedneuronsmaysignaltothedorsalvagalmotorcomplex(b)or
tothehypothalamus.Activatedefferentvagalneuronsmaysignal
tothestomach(g)andthepancreas(h).ThepercentagesofGLP-
1survivingintheintactformareindicated.FromHolst&Deacon
[94]withpermission.Representativesectionsofadrenalcorte
x,paraventricularnucleus(PVN),andnucleusofthesolitarytra
ct(NTS)fromratstreatedwith120minutesofICVsalineorGLP-
1andstainedforFos-immunoreactivity(experiment2).(b)Number
sofcellsstainingforFosintheadrenalmedulla,PVN,orNTS.
Tenratspergroup;dataaremean±standarderrorofthemean.
P<0.05.9名健康受试者接受每分钟0.8pmol/kgGLP-1或安慰剂的持续静脉注射8.5h，每4h进食一顿液
体混合膳食，测定GLP-1引起的胃排空速率是否收到快速耐受的影响。试验结果：外源性GLP-1输注引起体内GLP-1水平的快速上升并
达到稳定水平（50–55pmol/L，（P<0.0001vs.placebo)）。比较两餐间的胃排空速率（0~240min和
240~480min），周期与时间具有显著交互作用（p=0.010），并且第一餐餐后2h时（试验第120min）的胃体积显著大于第
二餐餐后2h（试验第360min），p<0.0001，这充分说明试验第二阶段的胃排空速率远高于第一阶段。比较两阶段GLP-1与安慰
剂的差异，第一阶段中，餐后2小时内，GLP-1组的胃体积都大于安慰剂组，说明GLP-1发挥了餐后延缓胃排空的作用。第二阶段中，虽然
餐后120min和180min时刻的胃体积GLP-1组大于安慰剂组，但是从进餐到餐后2小时内，两组间无差异，说明第二次进餐到餐后2
小时间，GLP-1未发挥延缓胃排空的作用。（安慰剂组两个阶段各时刻的胃体积之间无差异）H80-MC-GWCKRmwgta1
1_overall这张图概括了GLP-1RA的作用机制。GLP-1RA可以激活GLP-1受体、增强GLP-1活性，GLP-1受体
在身体多个系统存在，因此GLP-1RA可通过多种不同的靶器官或组织发挥作用。作用于胰腺可促进新β细胞形成和胰岛素合成，减少β细胞调
亡，作用于肝脏可增加肝糖原贮存，作用于骨骼肌增加葡萄糖摄入，作用于脂肪细胞可增加葡萄糖摄入并促进脂肪溶解，作用于心脏可增强心肌收缩
力、增加心肌葡萄糖摄入，减少缺血性心肌损伤。GLP-1RA作用于血管可增加内皮依赖性血管舒张功能，此外还具有神经保护等功能。
动脉粥样硬化是怎么形成的呢？它是一个逐渐进展的病变，我们也都知道，多种机制参与其中，包括内皮功能障碍，LDL-c在内皮下沉积，内皮
表达黏附分子，单核细胞黏附聚集到内皮下，变成巨噬细胞，吞噬LDL-c而形成泡沫细胞，同时平滑肌细胞在炎症刺激下也会进行增殖和迁移、
聚集，也会吞噬LDL-c，而形成泡沫细胞，泡沫西部逐渐堆积，并分泌纤维蛋白，逐渐形成斑块，而斑块逐渐增大后由于血流动力学的不稳定和
炎症刺激，会发生破裂，血栓形成，而造成急性冠脉综合征，包括心梗，甚至影响心功能，造成不良后果Thecardioprotec
tiveeffectsofglucagon-likepeptide-1(GLP-1)wereevidentinm
icelackingtheGLP-1receptor(p<0.05),whereasthesalutaryeff
ectsofexendinwerereducedinthesemice(p<0.05vs.GLP-1-trea
tedknockoutGLP-1receptor).Thissuggeststhatsomeofthecard
ioprotectiveeffectsaremediatedthroughanotherpathway;indepe
ndentoftheGLP-1receptor.ThestudyexaminedwhetherGLP-1(9–
36),generatedfromGLP-1(7–36)byDPP-4,mightplayaroleins
omeofthesecardiovascularactions.Thisstudydemonstratedthat
theadministrationofGLP-1(9–36)duringreperfusion(post-trea
tment)improvedfunctionalrecoveryinwildtypeandGLP-1recept
orknockoutmice.GLP-1(9–36)affordssignificantprotectionaga
instischaemia/reperfusioninjuryandinducesvasodilatationvia
anitricoxide/cyclicguanosinemonophosphate(cGMP)pathway-asso
ciatedmechanismthatdoesnotrequireafunctionalGLP-1recepto
r.ReferenceBanetal.Circulation2008;117:2340–50.GLP-1
作为肠促胰素的一种，不仅会刺激胰岛素的分泌，还会激活抗细胞凋亡的信号通路，例如胰腺和胰岛素瘤内的磷酸肌醇酯3-激酶（PI3激酶）和
胞外信号调节激酶通路；由于这些激酶具有拮抗心肌损伤的作用，因此我们假想GLP-1可以通过这些信号通路来保护受损的心肌Gluc
agon-likepeptide-1(GLP-1),agutincretinhormonethatstimulat
esinsulinsecretion,alsoactivatesanti-apoptoticsignallingpa
thwayssuchasphosphoinositide3-kinase(PI3kinase)andmitogen
-activatedproteinkinaseinpancreaticandinsulinomacells.Sin
cethesekinaseshavebeenshowntoprotectagainstmyocardialin
jury,wehypothesisedthatGLP-1coulddirectlyprotecttheheart
againstsuchinjuryviathesepro-survivalsignallingpathways.
Bothisolatedperfusedratheartandwholeanimalmodelsofischa
emia/reperfusionwereused,withinfarctsizemeasuredastheend
pointofinjury.Inbothstudies,GLP-1addedbeforeischaemiad
emonstratedasignificantreductionininfarctioncomparedwitht
hevalinepyrrolidide(aninhibitorofitsbreakdown)orsalineg
roups.Thisprotectionwasabolishedintheinvitroheartsbyth
eGLP-1receptorantagonistexendin(9–39),thecyclicadenosine
monophosphate(cAMP)inhibitorRp-cAMP,thePI3kinaseinhibitor
LY294002,andthep42/44mitogen-activatedproteinkinaseinhibitorUO126.Westernblotanalysisdemonstratedthephosphorylationofthepro-apoptoticpeptideBADintheGLP-1-treatedgroups.WeshowforthefirsttimethatGLP-1protectsagainstmyocardialinfarctionintheisolatedandintactratheart.Thisprotectionappearstoinvolveactivatingmultiplepro-survivalkinases.Thisfindingmayrepresentanewtherapeuticpotentialforthisclassofdrugcurrentlyundergoingclinicaltrialsinthetreatmentoftype2diabetes.ReferenceBoseetal.Diabetes2005;54:146–51.而这项意大利的真实世界研究中,我们可以看到利拉鲁肽的治疗不仅短期有效，长期应用cIMT持续下降，提示动脉粥样硬化病变的持续改善Inthisstudy,thesafetyandefficacyofa72-hinfusionofglucagon-likepeptide-1(GLP-1)(1.5pmol/kgpermin)addedtobackgroundtherapywasinvestigatedin10patientswithacutemyocardialinfarction(AMI)andleftventricularejectionfraction(LVEF)<40%aftersuccessfulprimaryangioplastycomparedwith11controlpatients.GLP-1significantlyimprovedLVEF(from29±2%to39±2%,p<0.01)comparedwithcontrolsubjects.ThebenefitsofGLP-1wereindependentofAMIlocationorhistoryofdiabetes.GLP-1waswelltolerated,withonlytransientgastrointestinaleffects.Conclusions:Whenaddedtostandardtherapy,GLP-1infusionimprovedregionalandgloballeftventricularfunctioninpatientswithAMIandseveresystolicdysfunctionaftersuccessfulprimaryangioplasty.LVEFandwallmotionscoreindexarepowerfulprognostictoolsafterAMI.ReferencesNikolaidisLetal.Circulation2004;109:962–5.Molleretal.AmHeartJ2006;151:419–25.GLP-1生物活性的发挥主要通过其受体GLP-1R（GLP-1receptor）介导。GLP-1R属于G蛋白耦联7次跨膜受体家族，广泛分布于胰腺、胃、十二指肠、脑干、丘脑、下丘脑、海马、心脏、肺、以及胰岛中。脂肪细胞和肝脏中GLP-1受体是否存在仍有争议。经过治疗3.5-5年的随访我们会发现，即使是在他汀、阿司匹林等药物治疗的基础上，与安慰剂相比，利拉鲁肽治疗仍然能使主要终点——复合心血管事件（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中）风险显著降低13%（95%CI：0.78,0.97；p=0.01），也提示我们利拉鲁肽可能在他汀治疗和他汀获益的基础上进一步降低心血管不良事件的风险Box/EXSCELDTU-DCRI-AZ/TopLineResults_stats/ManuscriptFigures/Figuresrevisedbygraphics/EXSCEL-manuscript-Fig2_29jun2017-rev1-outline.pdf–PANELAStrictlyConfidential短效GLP-1和长效GLP-1在常见不良反应方面的表现，短效GLP-1胃肠道副作用略高于长效GLP-1。其他常见不良反应类似。LEAD-6：liraglutideQDvsexenatideBID头对头研究时间：26周例数：464百泌达作为短效的GLP-1RA，在对患者的餐后状态控制上更好，在副作用方面各有特点。在一线治疗之后，也就是二甲双胍之后，应该如何选择治疗方案呢？考虑到新证据显示某些降糖药能带来临床获益，降低死亡率、心衰住院风险，延缓CKD进展。因此，指南推荐应在治疗早期即首先考虑患者是否伴ASCVD、HF或CKD病史贝-02从这个研究可以看出，胃排空速度与体重有显著的相关性，肥胖的患者胃排空速度明显加快。Tachyphylaxis:快速耐受（药物）：长效 |
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