基因检测案例7|BBS综合征?疾病简介Bardet-Biedl综合症(Bardet-BiedlSyndrome;BBS)是一种常染
色体隐性遗传病。临床典型特征包括视网膜色素变性、先天性肥胖、多指趾畸形、性腺功能障碍、智力发育迟缓及肾脏异常等。该病发病率位于1:
59000至1:60000之间。BBS的诊断主要依据上述6个典型的临床表现。此外还有11个次要特征，包括语言表达能力缺陷、斜视或散
光或白内障、短指趾或并指趾畸形、发育迟缓、多尿或多饮、共济失调或协调平衡能力差、下肢痉挛、糖尿病、牙齿排列过挤或缺齿或高弓形腭、右
心室肥大或先天性心脏病、肝纤维化。具有以上6个主要特征中4项或具有3个主要特征加2个次要特征者即可诊断为BBS。经典的BBS呈常染
色体隐性遗传，但近年的研究发现BBS还以三等位基因遗传及复杂的非孟德尔方式遗传。?BBS综合征的发病原因随着遗传学技术的发展，目前
研究发现至少18个致病基因(BBS1-BBS18)与BBS发病有关，BBS基因编码的蛋白参与了机体细胞纤毛的形成和信号传导功能
.BBS基因发生突变或缺失都将导致纤毛相关性疾病如智力低下、多指(趾)、视网膜细胞萎缩、性器官发育不全等.BBS基因突变或缺失
导致了原生纤毛功能缺失。原生纤毛在人体多数细胞中存在，可通过调控目的基因的表达而左右多种组织和器官的发育。BBS患者中膜联蛋白A1
(nnexiaA1，ANXA1)表达显著下降.而ANXA1可能参与了精子的钙依赖事件。因此BBS性器官发育不良可能与ANXA1
下降有关。有学者利用基因芯片筛选BBS患者差异基因发现细胞因子诱导的含SH2结构蛋白作为负性调控因子参与了瘦素信号系统，通过抑制
STAT3磷酸化使瘦素受体不能接受信号而产生瘦素抵抗，导致患者出现肥胖。纤毛还具有调控细胞分裂的作用，当其功能受损后细胞分裂出现
失控可发生发育畸形。?BBS综合征的表型视网膜退化是BBS患者的典型表型。且患者随年龄增长而呈现视力丧失.现有的研究表明BBS蛋白
体对视色素蛋白在纤毛机体内转运及定位有重要作用，一旦基因变异将导致视色素蛋白定位错误。光感受体是特异的纤毛结构，为唯一的连接视网膜
内外层的通道。由于蛋白的合成主要在外层，因此视紫红质等视蛋白的合成需经光感受体进行运送。作为纤毛基体组分，BBS蛋白异常将使视紫红
质及其它视蛋白定位异常并导致锥感受体凋亡，从而产生视网膜退化这一表型。?BBS综合征与其他疾病的鉴别BBS主要需与以下几种疾病相鉴
别：(1)Lanrence．Moon综合征(LMS)，LMS为一种更少见的常染色体隐形遗传病性疾病除视网膜色素变性、智力低下、性腺
发育不全、肥胖外，还伴有进行性痉挛性截瘫，远端肌张力减弱，但常无多指(趾)畸形。既往两者曾合称为Lanrence．Moon．Bar
det．Biedlsyndrome(LMBB)，1970年Anmann指出两者是不同的疾病。(2)Alstrom综合征，其为常染
色体隐性遗传病，表现为先天性视力减退、心肌病、进行性感音神经性耳聋、肥胖、2型糖尿病、身材矮小、男性性腺功能减退等，但无智力障碍及
多指(趾)畸形。?案例分享临床症状?先证者，男，11岁，临床诊断为BBS综合征，先证者亲属无相关症状，为散发病例。?检测项目?眼科
遗传病基因检测（441个基因）。?检测方法?从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子
及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。?检测
结果?检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异
分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likelypathogenic表示可能致病的变异；Benign表示良
性的变异；Likelybenign表示可能良性的变异；Uncertainsignificance表示意义不明确的变异。AD
表示常染色体显性遗传；AR表示常染色体隐性遗传；X-linked表示X连锁遗传。?遗传解析?1.BBS7(OMIM6075
90)基因突变常引起BBS综合征，以常染色体隐性的方式遗传。2.被检先证者样本BBS7基因发现两个复合杂合突变：(1).c.100
2delT;?p.Asn335IIEfs45，此突变位点已被HGMD数据库收录，已有文献报道【参考文献1】认为是致病性突变，可导
致BBS综合征；(2).c.288-289delAG;?p.Gly97Lysfs5,此突变未见文献报道，但是单碱基缺失导致移码突
变并产生截短蛋白，导致蛋白质翻译提前终止，理论上具有致病性。3.受检者基因诊断与临床表型相符，为致病变异。?遗传咨询建议?(1)?
受检母亲未进行该变异位点的验证。建议家系遗传咨询。(2)?受检者及家系内其他患者将来生育，与携带BBS7基因变异的配偶与不携带BB
S7基因变异的配偶进行婚配，后代携带该基因的情况不一致，建议进行遗传咨询。?金标准验证?参考文献?1.?Chen(2013)I
nvestOphthalmolVisSci54,21862.Bravo-Gil(2016)SciRep6:23
910[Additionalphenotype]2.沈涛,寿涛,严新民,等.因芯片筛选Bardet—Biedl综合症患者外周血
差异表达基因[J]中华医学遗传学杂志,2009,26(6):648.652．3.?Alvarez·sattaM，Castro—SanchezS,ValverdeD.Alstrrmsyndrome：currentperspectives[J]．ApplClinGenet，2015，21(7)：171—179．? |
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