追本溯源解析达格列净药物特点与临床优势降糖药物不断发展，SGLT2i作为新型口服降糖药物横空问世151050SGLT2i溴麦角环肽考来维仑DPP4i吸入式胰岛素普兰林肽GLP1RA格列奈类TZD降糖药物类别胰岛素类似物AGI人胰岛素二甲双胍磺脲类动物胰岛素01920193019401950196019701980199020002010年AGI：α糖苷酶抑制剂；TZD：噻唑烷二酮；DPP4i：二肽基肽酶4抑制剂；GLP1RA：胰高糖素样肽1受体激动剂；SGLT2i：钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂；考来维仑：胆汁酸螯合剂；普兰林肽:人工合成的胰淀粉样多肽类似物；溴麦角环肽：多肽类麦角生物碱KahnSE,etal.Lancet.2014Mar22;383(9922):1068-83.以达格列净为代表的SGLT2i被国内外各大指南一致推荐优选2019ADA糖尿病诊疗标准12019AACE/ACE2型糖尿病综合管理指南2中国2型糖尿病防治指南3国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南42019中国成人2型糖尿病OAD联合治疗专家共识51.ADA.?Diabetes?Care?2019;42(Suppl.?1):S1–S187.2.?Garber?AJ,?et?al.?Endocr?Pract.?2019?Jan;25(1):69-100.3.?2017中国2型糖尿病防治指南.ChinJDiabetesMellitus,2018Jan;Vol.10(1):4-67.4.?2019?国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南.ChinJEndocrinolMetab,2019Nov;Vol35(11):907-926.5.?2019?中国成人2型糖尿病OAD联合治疗专家共识.ChinJEndocrinolMetab,2019March;;Vol.35(3):190-199.AACE/ACE2型糖尿病综合管理指南推荐SGLT2i为治疗优选HbA1c≤6.5%对于无严重并发症和低血糖风险低的患者HbA1c>6.5%对于有严重并发症和低血糖风险的患者个体化目标血糖管理策略生活方式干预（包括医学辅助减重）就诊时HbA1c≥7.5%就诊时HbA1c<7.5%就诊时HbA1c>9%症状单药治疗1双药治疗1无有三药治疗1双药治疗胰岛素±其他药物二甲双胍或其他一线药物二甲双胍或或其他一线药物+二线药物三药治疗基础胰岛素基础胰岛素考来维仑考来维仑溴隐亭速释剂加用或强化胰岛素治疗转入胰岛素治疗流程溴隐亭速释剂若3个月内未达标，开始双药治疗说明若3个月内未达标，开始三药治疗几乎无不良反应和/或可能获益药物顺序代表建议使用等级；线条长度代表推荐等级若3个月内未达标，加用或强化胰岛素治疗谨慎使用疾病进程Garber?AJ,?et?al.?Endocr?Pract.?2019?Jan;25(1):69-100血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗二甲双胍α糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预基础胰岛素+餐时胰岛素上述不同作用机制的两种药物二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+胰岛素促泌剂/α糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶4抑制剂/噻唑烷二酮类/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂胰岛素（1-2次/d）/胰高血糖素样肽1受体激动剂口服类注射类单药治疗三联治疗二联治疗胰岛素多次注射每日多次预混胰岛素中国2型糖尿病防治指南推荐SGLT2i为治疗优选HbA1c：糖化血红蛋白；二甲双胍为单药治疗的首选，在胰岛素多次注射时，对于肥胖患者可考虑加用二甲双胍；本图是根据药物疗效和安全性、卫生经济学等方面的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径2017中国2型糖尿病防治指南.ChinJDiabetesMellitus,2018Jan;Vol.10(1):4-67.2019国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南推荐SGLT2i为治疗优选生活方式干预若血糖控制不达标(7.0%≤HbA1c＜7.5%)单药治疗：二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂若血糖控制不达标(7.0%≤HbA1c＜7.5%)若3个月内未达标或若血糖控制不达标(HbA1c≥9.0%)双药治疗：二甲双胍+GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、TZDs、基础胰岛素、α-糖苷酶抑制剂、SUs、格列奈类若3个月内未达标三药治疗：二甲双胍+上述两种作用机制不同的药物继续或强化胰岛素治疗若3个月内未达标2019?国家标准化代谢性疾病管理中心建设规范及管理指南.ChinJEndocrinolMetab,2019Nov;Vol35(11):907-926.为何SGLT2i能获得国内外临床医生的认可？传统降糖药多为“保糖型”机制，不能根本上缓解体内高糖状态葡萄糖摄入增多能量过剩过多葡萄糖、脂肪酸进入细胞胰岛素抵抗、β细胞衰竭》》》》入＞出传统降糖药物“保糖型”促进葡萄糖进入细胞/组织蛋白糖基化氧化应激脂代谢中间产物堆积炎症因子……葡萄糖利用减少葡萄糖重吸收胰岛素磺脲、格列奈类噻唑烷二酮葡萄糖蓄积于细胞内α-糖苷酶抑制剂2延缓葡萄糖吸收2血糖控制不佳心血管疾病肾脏疾病1..NolanCJ,etal.Diabetes2015;64:673–686.2.JoshiSRetal.ExpertOpinPharmacother.2015;16(13):1959-81.以达格列净为代表的SGLT2抑制剂是唯一促进葡萄糖排出的口服降糖药肾小球近曲小管远曲小管集合管S1葡萄糖滤过SGLT2S3SGLT1选择性抑制肾脏葡萄糖重吸收以达格列净为代表的SGLT2抑制剂葡萄糖和Na+排泄增加SGLT-2,钠-葡萄糖协同转运蛋白-2截止2019年12月上市的各类口服降糖药VivianEM.DrugsContext.2014Dec19;3212264体外研究显示，达格列净对SGLT2抑制作用强3种SGLT2i的SGLT2IC50(nmol/L)一项研究，在过度表达人SGLT-2蛋白的细胞中进行14C-α-甲基吡喃葡萄糖苷(AMG)摄取实验。实验流程：将细胞在特定的缓冲液中培养一段时间，在开始摄取实验前15分钟加入10μM待测定的实验药物(达格列净、恩格列净、卡格列净)，同时加入0.1mM的AMG(部分14C标记)，37℃开始摄取反应，一段时间后通过TopCountNXT(微孔板闪烁荧光计数仪)计算放射性，旨在评估不同SGLT2抑制剂对SGLT2的抑制情况IC50:半数抑制浓度，值越小，抑制率越强GremplerR,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):83-90.动物研究显示，达格列净肾脏药物浓度更高AUC0-24h(ng,h/mL)(ng,h/g组织)一项动物研究，在夜间19:00对正常小鼠进行给药(伊格列净和达格列净：0.3-3mg/kg；托格列净、卡格列净、恩格列净和鲁格列净：1-10mg/kg)，在给药后的24小时内每隔6小时收集一次小鼠尿液，在测定尿液体积后，通过葡萄糖CII试剂盒测定尿液中的葡萄糖浓度，评估不同SGLT2抑制剂对尿糖的影响TaharaAetal.JPharmacolSci.2016Mar;130(3)_159-69.动物研究显示，达格列净排糖强效持久达格列净尿糖排泄量(mg/6h)恩格列净卡格列净尿糖排泄量(mg/6h)尿糖排泄量(mg/6h)一项动物研究，在夜间19:00对正常小鼠进行给药(伊格列净和达格列净：0.3-3mg/kg；托格列净、卡格列净、恩格列净和鲁格列净：1-10mg/kg)，在给药后的24小时内每隔6小时收集一次小鼠尿液，在测定尿液体积后，通过葡萄糖CII试剂盒测定尿液中的葡萄糖浓度，评估不同SGLT2抑制剂对尿糖的影响TaharaAetal.JPharmacolSci.2016Mar;130(3)_159-69.达格列净口服生物利用度高，支持每日一次给药达格列净恩格列净卡格列净口服生物利用度(%)78≥60≈65Tmax(h)1-211-2T1/2(h)12.912.411-13血浆蛋白结合率(%)918698生物利用度：指经过肝脏首关消除过程后被吸收进入人体循环的药物相对量和速度Tmax（达峰时间）：从给药至达到峰值浓度的时间T1/2（消除半衰期）：血药浓度下降一半所需的时间AUC（药-时曲线下面积）：是血药浓度随时间变化的积分值，与吸收入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量血浆蛋白结合率：指药物吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量的药物与血浆蛋白结合的百分率。蛋白结合率高的药物在体内消除较慢，作用时间较长ScheenAJ,etal.Drugs.2015Jan;75(1)33-59.张庆柱主编.基础药理学（第二版）:14-21.2.5mg(n=6)10mg(n=6)20mg(n=6)50mg(n=6)100mg(n=6)达格列净每日一次给药即可，多日连续给药无蓄积剂量递增研究显示，达格列净的平均(SD)血药浓度-时间曲线KomoroskiBJ,etal.ClinPharmacolTher2009;85:520–6.达格列净快速达峰，不受进餐影响达格列净10mg–空腹受试者（n=14）达格列净10mg–摄食受试者（n=14）达格列净的浓度(ng/mL)给药后时间(小时)一项开放性、随机、两周期、交叉研究，研究对象为14名健康受试者，在隔夜禁食≥10小时后，分别在禁食状态下或在一顿高脂餐后5分钟内口服达格列净10mg，两个治疗组间的洗脱期至少4天。评估高脂饮食对达格列净药代动力学的影响详见达格列净说明书1.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Aug;13(8):770-3.2.达格列净说明书.达格列净在不同肾功能患者中，口服吸收速度和蛋白结合率无改变肾功能损伤情况没有改变达格列净的口服吸收速度及蛋白结合率肾功能分级指标研究天数肾功能正常(n=4)轻度肾功能不全(n=4)中度肾功能不全?(n=6)重度肾功能不全(n=3)Cmax(ng/ml)平均?(CV%)4249(21)410(23)466(21)330(6)10310(22)358(25)512(23)338(16)AUC(0,τ)(ngml/h)平均?(CV%)4846(11)1428(38)1807(31)1920(26)10853(8)1443(21)2467(37)2207(27)tmax(h)中值(范围)41.0(0.5-1.5)1.0(1.0-6.0)1.0(0.5-1.0)1.0(0.5-2.0)101.0(0.5-1.0)1.0(1.0-1.5)1.0(0.5-1.5)1.0(0.5-1.0)肾脏功能正常定义为未经过透析的患者肌酐清除率>80ml/min；轻度,中度和重度肾功能不全定义为血清肌酐清除率为51–80ml/min,30–50ml/min和<30ml/min上表显示数据为达格列净20mg的数据?几何平均透过率，?第十天的所有药代动力学参数n=5CV：变异系数，可以消除单位和(或)平均数不同对两个或多个资料变异程度比较的影响。变异系数的计算公式为：变异系数C·V=（标准偏差SD/平均值Mean）×100%口服吸收速度由Cmax和tmax测量KasichayanulaS,etal.Britishjournalofclinicalpharmacology,2013,76(3):432-444.达格列净在轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量开放性、平行组研究，共纳入24例轻、中、重度肝功能不全的患者及健康受试者，探讨达格列净在不同肝功能人群中的药代动力学，所有患者口服单剂量达格列净10mg研究显示，达格列净在轻度肝功能不全患者的平均最大血药浓度(Cmax)较健康人低12%，而中、重度肝功能不全患者的Cmax较健康人高12%和40%(图A)详见达格列净说明书KasichayanulaS,etal.ClinTher.2011Nov;33(11):1798-808.达格列净经UGT1A9代谢，药物相互作用少达格列净与其他降糖药物的相互作用数据药物受试人群样本例数DAPA剂量药代动力学参数DAPA单药与DAPA联用几何比临床意义伏格列波糖1T2DM2210mg单剂量Cmax(ng/mL)1801871.040(0.899,1.204)无AUC0-inf(ngh/mL)5395541.009(0.954,1.067)吡格列酮2健康受试者2450mg单剂量Cmax(ng/mL)5515991.09(1.00–1.18)无AUC0-inf(ngh/mL)230323731.03(0.98–1.08)二甲双胍2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1341250.93(0.85–1.02)无AUC0-inf(ngh/mL)9479431.00(0.94–1.05)格列美脲2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1511521.01(0.92–1.10)无AUC0-inf(ngh/mL)113911260.99(0.96–1.02)西格列汀2健康受试者1820mg单剂量Cmax(ng/mL)1511471.08(1.03–1.13)无AUC0-inf(ngh/mL)113912351.08(1.03–1.13)1.ImamuraA,etal.DiabetesTher.2013Jun;4(1):41-9.2.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):47-54.达格列净经UGT1A9代谢，药物相互作用少药物受试人群样本例数DAPA剂量药代动力学参数DAPA单药与DAPA联用几何比临床意义辛伐他汀1健康受试者2420mg单剂量Cmax(ng/mL)2512450.98(0.89-1.08)无AUC0-τ(ngh/mL)9289060.98(0.95-1.01)缬沙坦1健康受试者2420mg单剂量Cmax(ng/mL)2512210.88(0.80-0.98)无AUC0-τ(ngh/mL)9289471.02(1.00-1.05)R-华法林1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)143815201.06(1.00-1.15)无AUC0-τ(ngh/mL)68,00673,1951.08(1.03-1.12)S-华法林1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)153015751.03(0.99-1.12)无AUC0-τ(ngh/mL)50,32654,0011.07(1.01-1.14)地高辛1健康受试者3020mg单剂量Cmax(ng/mL)0.8460.8380.99(0.84-1.16)无AUC0-τ(ngh/mL)9.4799.4961.00(0.86-1.17)利福平2健康受试者1410mg单剂量Cmax(ng/mL)160.0(34)164.4(17)0.93(0.78,1.11)无AUC0-inf(ngh/mL)635.0(25)556.6(15)0.78(0.73,0.83)甲芬那酸2健康受试者1610mg单剂量Cmax(ng/mL)193(34)114(28)1.13(1.03,1.24)无AUC0-inf(ngh/mL)905(28)709(28)1.51(1.44,1.58)调脂药抗凝药降压药抗结核药抗炎药联用药物单独使用时的药代学参数1.KasichayanulaS,etal.AdvTher.2012Feb;29(2):163-77.2.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2013Mar;15(3):280-3.如此卓越的药物，临床优势如何？以达格列净为代表的SGLT2抑制剂和传统口服降糖药相比可实现强效降糖联合二甲双胍基础上，各类药物降低HbA1c疗效范围胰岛素SGLT2抑制剂GLP-1受体激动剂DPP4抑制剂、磺脲类、格列奈类噻唑烷二酮类MET：二甲双胍，TZD：噻唑烷二酮类，SU：磺脲类，DPP4i：二肽基肽酶4抑制剂，SGLT2i：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂，AGI：α糖苷酶抑制剂，GLP-1RA：胰高糖素样肽-1受体激动剂AGIDasguptaK,etal.CanJDiabetes.?2018?Apr;42?Suppl1:S88-S103.达格列净强效控糖心肾双护达格列净创新排糖强效降糖心肾双护1生心肾双护5第1季降低HbA1c4第1周降低FPG2第1月降低PPG3第1月降低FPG2第1天排糖1约1.5%约1.5mmol/L约2.8mmol/L约1.9mmol/L70g达格列净尚未获批改善心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症，肾脏安全性数据仅是临床研究的次要终点备注：以上降低FPG、HbA1c的数据是达格列净单药治疗的数据1.KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Apr;13(4):357-65.2JiL,etal.ClinTher.2014Jan1;36(1):84-100.3.HenryRR,etal.DiabetesTechnolTher.2018Nov;20(11):715-724.4.RRHenry.IntJClinPract.2012;66(5):446–456.5.S.D.Wiviott,etal.NEnglJMed.2018;11(10).达格列净治疗第1天快速排糖70g，相当于少吃4两白米饭临床研究表明，达格列净10mg用于T2DM患者治疗，每天排糖68g，约等于280大卡热量(1g葡萄糖释放热量4.0kcal)达格列净治疗1天，快速排糖近70g达格列净治疗1天，相当于每日排出约280大卡热量7168累计尿中葡萄糖排泄量(g/天)971天一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，纳入36例日本糖尿病患者，随机分组，分别接受安慰剂或达格列净2.5mg/d、10mg/d、20mg/d治疗14天，旨在评估达格列净的药代动力学及药效学适应症剂量：推荐起始剂量为5mg,每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次KasichayanulaS,etal.DiabetesObesMetab.2011Apr;13(4):357-65.达格列净治疗第1周降低FPG约1.5mmol/L达格列净10mg(n=110)基线8.99mmol/L安慰剂(n=110)基线9.25mmol/L0.551.5mmol/l0.11(-0.16，0.38)0-0.55FPG变化(mmol/L)-1.11-1.671周-1.83(-2.10，-1.55)-2.220124812162024时间(周)FPG:空腹血糖由纪立农教授牵头的一项为期24周、随机、双盲、多中心、平行组设计、安慰剂对照研究(中国临床注册研究)，纳入393例未经药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1c7.0-10.5%)，旨在评估达格列净单药用于亚洲未经药物治疗的T2DM患者的疗效JiL,etal.ClinTher.2014Jan1;36(1):84-100.达格列净治疗第1个月降低FPG约1.9mmol/L达格列净10mg(n=110)基线8.99mmol/L安慰剂(n=110)基线9.25mmol/L0.551.9mmol/l0.11(-0.16，0.38)0-0.551.9mmol/lFPG变化(mmol/L)-1.111月-1.67-1.83(-2.10，-1.55)-2.220124812162024时间(周)FPG:空腹血糖由纪立农教授牵头的一项为期24周、随机、双盲、多中心、平行组设计、安慰剂对照研究(中国临床注册研究)，纳入393例未经药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1c7.0-10.5%)，旨在评估达格列净单药用于亚洲未经药物治疗的T2DM患者的疗效JiL,etal.ClinTher.2014Jan1;36(1):84-100.达格列净治疗第1个月降低PPG约2.8mmol/L达格列净治疗4周降低PPG约2.8mmol/L12.86基线平均PPG(mmol/L)12.412h-PPG-2.8mmol/lP＜0.0012h-PPG自基线的变化(mmol/L)1月PPG:餐后血压一项为期4周的随机、双盲、安慰剂对照多中心平行设计的研究，纳入二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，随机接受达格列净(10mg/d;n=50)和安慰剂(n=50)治疗，使用CGM检测治疗前7天和治疗第4周的24小时血糖谱，旨在评估达格列净治疗的24小时血糖谱HenryRR,etal.DiabetesTechnolTher.2018Nov;20(11):715-724.达格列净治疗第1季降低HbA1c约1.5%达格列净10mg(N=219)二甲双胍(N=208)9.039.03基线HbA1c(%)0HbA1c自基线的变化(%)-0.5-1.0二甲双胍2000mg/d：-1.44#vsMET组非劣效性P=0.9144-1.5达格列净10mg：-1.45#-2.01季-2.504812162024HbA1c:糖化血红蛋白时间(周)一项为期24周、随机、双盲、多中心、平行组设计研究，纳入638例2型糖尿病患者，基线HbA1c7.5%~12%，分为3个治疗组：二甲双胍XR2000mg、达格列净组和达格列净+二甲双胍组，旨在评估二甲双胍、达格列净、达格列净+二甲双胍对于T2DM患者的疗效。RRHenry.IntJClinPract.2012;66(5):446–456.达格列净强效降糖，降低FPG超越二甲双胍2000mg达格列净降低HbA1c和二甲双胍2000mg相当达格列净降低FPG显著优于二甲双胍2000mg2h-PPG非劣效性：差值-0.01（-0.22,0.20）优效性：P=0.0012基线平均HbA1c(%)基线平均FPG(mmol/L)10.9910.579.039.03(mmol/l)一项为期24周、随机、双盲、多中心、平行组设计研究，纳入638例2型糖尿病患者，基线HbA1c7.5%~12%，分为3个治疗组：二甲双胍2000mg、达格列净组和达格列净+二甲双胍组，旨在评估二甲双胍、达格列净、达格列净+二甲双胍对于T2DM患者的疗效。RRHenry.IntJClinPract.2012;66(5):446–456.SGLT2i创新排糖机制实现强效降糖的同时，安全性如何？达格列净尚未获批改善心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症DECLARE研究：唯一涵盖更广泛早期人群实现心肾双护DECLARE-TIMI58多中心随机双盲安慰剂对照III期心血管结局研究DECLARE-TIMI58研究入选患者基线特征入选患者~60%仅合并心血管危险因素DECLARE(n=17160）CANVAS(n=10142）EMPA-REGOUTCOME(n=7020）1:1随机双盲纳入标准17160例2型糖尿病患者(≥40岁)6.5%≤HbA1c＜12%肌酐清除率≥60ml/min伴有至少1项ASCVD多重危险因素的患者[≥55岁(男性)，≥60岁(女性)]或已确诊ASCVD患者达格列净10mg每天ASCVD多重危险因素2中位随访时间:4.2年1安慰剂每天主要终点1MACE：心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中心血管死亡或心衰住院的复合终点确诊ASCVD2次要终点1肾脏相关复合终点：eGFR持续降低40%或下降至60ml/(min·1.73㎡)；新发终末期肾病；因肾脏或心血管疾病导致的死亡全因死亡eGFR(≥60ml/min/1.73m2)2达格列净尚未获批改善心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症，肾脏安全性数据仅是临床研究的次要终点MACE：主要心血管不良事件ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病唯一，截止2019年12月≥1项以下心血管疾病危险因素：高血压、高血脂、吸烟S.D.Wiviott,etal.NEngJMed.2018;11(10):347-357ThomasAZelniker,etal.Lancet.2019;393:31–39达格列净总体安全性与安慰剂相当，不增加低血糖发生率达格列净不增加低血糖发生率达格列净不增加尿路感染发生率P=0.54P=0.02尿路感染(%)严重低血糖事件发生率(%)安慰剂（N=8569）达格列净10mg（N=8574）安慰剂（N=8569）达格列净10mg（N=8574）DECLARE研究是一项随机、双盲、多国、安慰剂对照3期临床研究，纳入17160例已有心血管疾病或多重危险因素的T2DM患者，旨在评估达格列净对心血管的影响。ECLARE证实达格列净心肾安全性达格列净尚未获批改善心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症，肾脏安全性数据仅是临床研究的次要终点S.D.Wiviott,etal.NEngJMed.2018;11(10):347-357达格列净安全性良好，不增加骨折和截肢风险DECLARE研究中位随访4.2年力证达格列净总体安全性与安慰剂相当1USFDA不良事件报告系统达格列净不增加骨折和截肢风险2事件达格列净(N=8574)安慰剂(N=8569)风险比(95%Cl)P值no.(%)严重不良事件2925(34.1)3100(36.2)0.91(0.87-0.96)＜0.001严重低血糖事件58(0.7)83(1.0)0.68(0.49-0.95)0.02膀胱癌26(0.3)45(0.5)0.57(0.35-0.93)0.02截肢123(1.4)113(1.3)1.09(0.84-1.40)0.53骨折457(5.3)440(5.1)1.04(0.91-1.18)0.59尿路感染127(1.5)133(1.6)0.93(0.73-1.18)0.54生殖器感染76(0.9)9(0.1)8.36(4.19-16.68)＜0.001任何截肢事件/1000报告截肢报告数,n0219不增加低血糖、尿路感染、膀胱癌、截肢、骨折风险USFDAAE报告：分析美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)中的8,864,346份报告，旨在评估使用SGLT2i和未使用SGLT2i者出现任何截肢、脚趾截肢以及糖尿病足部不良事件的情况一项随机、双盲、多国、安慰剂对照3期临床研究，纳入17160例已有心血管疾病或多重危险因素的T2DM患者，评估达格列净对心血管的影响DECLARE证实达格列净心肾安全性1.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2019Jan24;380(4):347-357.2.FadiniGP,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Sep;5(9):680-681.FDA不良事件报告系统中，SGLT2i安全性略有不同1说明书提示卡格列净有相关警示语3,4达格列净骨折/截肢发生报告数为0例1卡格列净每1000人中骨折/截肢发生报告数为2.4例1FDA药品安全通讯2“卡格列净”增加腿部/足部截肢风险卡格列净说明书警示语3恩格列净每1000人中骨折/截肢发生报告数为1.2例1FadiniGP,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2017Sep;5(9):680-681.https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/fda-drug-safety-podcast-fda-confirms-increased-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine.(AccessDate:2019/12/5)卡格列净说明书(中国)4.卡格列净说明书(美国)达格列净(达格列净Dapagliflozin)中国获批适应症单药治疗联合二甲双胍唯一在中国获批联合胰岛素适应症的SGLT2i截止2019年12月上市的各类口服降糖药达格列净唯一同时列入最新国家医保目录和基药目录的SGLT2i2018年基药目录##2019年国家医保目录#序号品种名称剂型、规格285达格列净Dapagliflozin片剂：10mg药品代码分类药品分类编号药品名称剂型医保支付标准XA10BK钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂乙8达格列净口服常释剂型4.36元（10mg/片）截止2019年12月#《2019国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》详见http://wx.nhsa.gov.cn/Mobile/Article/Index/5738?isPreview=Truehttp://wx.nhsa.gov.cn/Mobile/Article/Index/5738?isPreview=True(AccessDate:2019/11/28)##《2018国家基本药物目录》详见http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025183346942.pdf以达格列净为代表的SGLT2抑制剂唯一促进葡萄糖排出的口服降糖药心肾双护创新排糖指南推荐唯一基药##唯一同时列入最新国家医保目录#和基药目录##国内外各大指南一致推荐优选唯一涵盖更广泛早期人群实现心肾双护达格列净尚未获批改善心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症，肾脏安全性数据仅是临床研究的次要终点截止2019年12月#《2019国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》详见http://wx.nhsa.gov.cn/Mobile/Article/Index/5738?isPreview=Truehttp://wx.nhsa.gov.cn/Mobile/Article/Index/5738?isPreview=True(AccessDate:2019/11/28)##《2018国家基本药物目录》详见http://www.nhc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2018/10/20181025183346942.pdfTHANKS谢谢聆听Day14
Day14_C
Timeafterdose(h)
Mean
SD
2.5mg(n=6)
100mg(n=6)
50mg(n=6)
20mg(n=6)
10mg(n=6)
.00
1.59
.29
6.02
1.60
8.69
2.43
21.19
6.50
62.44
14.00
.25
1.73
.24
6.46
1.50
11.12
5.47
29.35
13.64
59.83
11.08
.50
10.19
11.18
52.63
46.51
98.81
83.21
358.07
334.32
589.27
314.53
1.00
30.68
4.90
106.75
47.31
206.07
44.18
643.25
131.21
1239.42
336.02
1.50
21.01
4.52
86.55
23.24
162.20
35.69
532.52
148.27
1010.44
211.18
2.00
16.17
1.84
70.81
23.67
138.20
34.47
364.29
75.16
762.10
118.84
4.00
8.74
1.66
35.62
10.27
66.13
10.67
192.76
37.00
426.17
76.44
6.00
6.28
1.43
25.58
6.56
46.75
7.56
120.15
23.92
282.50
37.70
8.00
4.93
1.23
20.84
5.91
34.46
7.05
101.39
19.59
223.50
32.00
10.00
3.95
.93
16.37
4.73
27.31
6.65
67.33
19.74
163.80
35.30
12.00
3.61
1.11
13.39
2.36
22.49
7.90
58.82
14.58
143.60
16.81
14.00
2.76
.55
10.75
2.43
17.65
4.34
42.42
14.61
116.73
17.80
18.00
1.95
.44
8.11
1.65
11.85
2.20
32.39
13.21
72.30
8.01
22.00
1.84
.54
6.53
1.80
11.05
2.86
21.59
6.36
63.70
11.80
24.00
1.43
.19
6.15
1.79
9.00
2.83
21.78
7.63
60.98
11.56
2.5mg(n=6)
10mg(n=6)
20mg(n=6)
50mg(n=6)
100mg(n=6)
Timeafterdose(h)
Day14
.00
.00
.00
.00
.00
.25
.25
.25
.25
.25
.50
.50
.50
.50
.50
1.00
1.00
1.00
1.00
1.00
1.50
1.50
1.50
1.50
1.50
2.00
2.00
2.00
2.00
2.00
4.00
4.00
4.00
4.00
4.00
6.00
6.00
6.00
6.00
6.00
8.00
8.00
8.00
8.00
8.00
10.00
10.00
10.00
10.00
10.00
12.00
12.00
12.00
12.00
12.00
14.00
14.00
14.00
14.00
14.00
18.00
18.00
18.00
18.00
18.00
22.00
22.00
22.00
22.00
22.00
24.00
24.00
24.00
24.00
24.00
1.59
6.02
8.69
21.19
62.44
.29
1.60
2.43
6.50
14.00
1.73
6.46
11.12
29.35
59.83
.24
1.50
5.47
13.64
11.08
10.19
52.63
98.81
358.07
589.27
11.18
46.51
83.21
334.32
314.53
30.68
106.75
206.07
643.25
1239.42
4.90
47.31
44.18
131.21
336.02
21.01
86.55
162.20
532.52
1010.44
4.52
23.24
35.69
148.27
211.18
16.17
70.81
138.20
364.29
762.10
1.84
23.67
34.47
75.16
118.84
8.74
35.62
66.13
192.76
426.17
1.66
10.27
10.67
37.00
76.44
6.28
25.58
46.75
120.15
282.50
1.43
6.56
7.56
23.92
37.70
4.93
20.84
34.46
101.39
223.50
1.23
5.91
7.05
19.59
32.00
3.95
16.37
27.31
67.33
163.80
.93
4.73
6.65
19.74
35.30
3.61
13.39
22.49
58.82
143.60
1.11
2.36
7.90
14.58
16.81
2.76
10.75
17.65
42.42
116.73
.55
2.43
4.34
14.61
17.80
1.95
8.11
11.85
32.39
72.30
.44
1.65
2.20
13.21
8.01
1.84
6.53
11.05
21.59
63.70
.54
1.80
2.86
6.36
11.80
1.43
6.15
9.00
21.78
60.98
.19
1.79
2.83
7.63
11.56
|
|
