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9. 不孕和辅助生殖与甲状腺疾病
2020-06-05 | 阅:  转:  |  分享 
  
不孕和辅助生殖与甲状腺疾病中华医学会内分泌学分会中华医学会围产学分会本章是第2版指南新加章节第2版第1版一妊娠期甲状腺功能相关指标参考值妊
娠期甲状腺功能相关指标参考范围二临床甲状腺功能减退症(简称甲减)妊娠期临床甲状腺功能减退症三亚临床甲减妊娠期亚临床甲状腺功能减退症
四低甲状腺素血症妊娠期单纯低甲状腺素血症五甲状腺自身抗体阳性妊娠期甲状腺自身抗体阳性六产后甲状腺炎(PPT)产后甲状腺炎七妊娠期甲
状腺毒症妊娠期甲状腺毒症八碘缺乏妊娠期碘营养九甲状腺结节和甲状腺癌妊娠期甲状腺结节和甲状腺癌十先天性甲状腺功能减退症(CH)先天性
甲状腺功能减退症十一妊娠期甲状腺疾病筛查妊娠期和妊娠前甲状腺疾病筛查十二——不孕和辅助生殖与甲状腺疾病1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治
指南.中华内分泌代谢杂志.2012;28(5):354-71.;2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代
谢杂志.2019;35(8):636-65.指南推荐强度分为5级推荐分级强度分级推荐强度涵义A强力推荐。证据肯定,能够改
善健康结局,利大于弊B推荐。有很好证据,能够改善健康结局,利大于弊C不推荐也不反对。基于专家意见;或现有证据显示利弊接近D反对推荐
。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利E反对推荐。缺乏证据,或者证据质量差,或者证据自相矛盾,无法确定对健康结局的利弊妊娠和产
后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和
干预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖的干预不孕是一个影响到亿万家庭的社会性问题补充的资料不孕:在
正常、无保护性交12个月后,由于个人或伴侣的生殖能力受损而未能获得临床妊娠患病率:全世界有1.86亿人患有不孕不育。据估计,育龄妇
女的不孕患病率在西方国家每七对夫妇中有一对,在发展中国家每四对夫妇中就有一对1中国不孕率2:2010-2011年,对8省/市的25
270对夫妇的问卷调查,在有“妊娠危险”(即无保护性交)的妇女中不孕率15.5%,在积极想妊娠的妇女中占25.0%预测因素:妇女
的妊娠年龄增加、生活方式和环境因素改变等1.VanderBorghtM,etal.ClinBiochem.2018
Dec;62:2-10.;2.ZhouZ,etal.BJOG.2018Mar;125(4):432-441.临床
/亚临床甲减与妇女不孕的关系和干预建议第2版第2版所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女(未
接受辅助生殖),LT4治疗提高受孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展,而且低剂量LT4治疗风险较低,
推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗,起始剂量25~50μg/d推荐12-1:B级推荐推荐12-2:C级推荐研究数据
尚不完善,但支持LT4治疗。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.甲减
可导致月经紊乱,增加不孕风险甲功异常的不孕女性不孕特征更严重2甲减可能导致女性月经失调1P=0.005P=0.003P<0.001
年月经紊乱发生率(%)对171名甲减(TSH>15mU/L)妇女回顾性分析诊断前6个月的月经史,与年龄和体重指数相似的214名
健康女性进行对比。横断面研究,149对不育夫妇进行不孕因素筛查,23.2%女性有甲功异常。目前研究数据尚不完善,多数数据支持甲减会
增加不孕的风险。1.KrassasGE,etal.ClinEndocrinol(Oxf).1999May;50(
5):655-9.;2.GrassiG,etal.GynecolEndocrinol.2001Oct;15(5
):389-96.亚临床甲减与妇女不孕的关系,研究结果不一致不孕妇女相比正常妇女SCH患病率更高1不孕妇女相比正常妇女中位TSH更
高2P<0.002P<0.05亚临床甲减患病率(%)中位TSH(mIU/L)回顾性研究,对244名不孕妇女和155名可受孕妇女进行
甲功检测。前瞻性研究,对438名不孕妇女进行检查,发现197名为女性原因导致不孕,这些妇女与正常可受孕妇女相比TSH值更高。在排卵
功能异常和不明原因不孕妇女中,TSH水平异常的患病率高(6.3%与4.8%),输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH水
平异常的患病率低(2.6%与1.5%)3。由于各研究采用了不同的TSH参考范围,研究结果并不一致3。1.AbalovichM
,etal.GynecolEndocrinol.2007May;23(5):279-83.;2.PoppeK,
etal.Thyroid.2002Nov;12(11):997-1001.3.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)
.中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.推荐患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗12-2推荐补充LT4,
但指南中未提及证据。所以补充了这篇文献。甲减的治疗药物安全,因此,对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗,将其甲状腺功能调整至正常水平
是合理的1。LT4治疗不孕伴SCH妇女的成功受孕率不孕伴SCH妇女LT4治疗前后的变化(N=69)成功受孕组LT4治疗前LT4治疗
后中位TSH(μIU/mL)5.461.25不孕持续时间(年)自然受孕2.1±1.40.8±1.1AIH+ART
3.1±1.70.9±0.884.1%成功受孕P<0.001,AIH=夫精人工授精;ART=辅助生殖技术(体外受精-胚
胎移植,胞质内单精子注射)日本前瞻性研究,69名不孕伴SCH(TSH>3.0μIU/mL)妇女,给予LT4治疗(25-50μg
/d),观察期3.3±2.2年,84.1%妇女在LT4治疗期间成功受孕2。1.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分
泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.;2.YoshiokaW,etal.EndocrJ.2015;6
2(1):87-92.本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和干预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生
殖的干预接受辅助生殖的亚临床甲减妇女推荐应用LT4治疗第2版对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4治疗。TSH治疗目标应控制在
2.5mU/L以下推荐12-3:B级推荐妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):6
36-65.辅助生殖的亚临床甲减妇女接受LT4治疗能显著改善不良结局辅助生殖的亚临床甲减患者接受LT4治疗改善妊娠结局P<0.0
5发生率(%)前瞻、随机、对照研究,20-40岁接受体外受精的亚临床甲减(血清TSH>4.5mU/L)妇女,随机接受LT4治
疗(在卵巢刺激时每天服用50μg,持续至妊娠早期,控制TSH水平<2.5mU/L,n=35)或安慰剂(n=35)1。SCH可能以
剂量依赖的方式影响辅助生殖,受孕失败风险随TSH浓度上升而增高。因此,接受辅助生殖的SCH(TSH>2.5mU/L)妇女应进行治疗
2。1.AbdelRahmanAH,etal.EndocrPract.2010Sep-Oct;16(5):792-
7.;2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.接受辅助生殖的亚
临床甲减妇女的甲功监测第2版第2版因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态,建议在可能的情况下,应在
进行控制性超排卵前、后1~2周检测甲状腺功能对进行控制性超排卵成功受孕的妇女,推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未
受孕妇女,如果TSH轻度升高,应该每2~4周监测TSH,这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平推荐12-4:B级推荐推荐12-
5:B级推荐接受辅助生殖的妇女应监测甲功变化。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8)
:636-65.卵巢过度刺激可能会改变甲状腺功能系统评价:7项研究中卵巢刺激对甲功的影响结果不一1TSH升高TSH不变FT4升高
FT4不变FT4降低FT3不变Muller,2000??Poppe,2004??Poppe,2005??Haller,20
06Reh,2011Kim,2011?Monteleone,2011???系统评价,纳入卵巢刺激(OS)前、OS期间或OS后
1个月内报告了甲功或甲状腺自身免疫数据的研究。共纳入7项研究,甲功或甲状腺自身免疫异常女性419名,对照组425名。目前辅助生殖有
多种方案,如IVF-ET或卵胞浆内单精子显微注射(ICSI),无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵2。促排卵类激素的应用可能会改变甲
状腺激素水平,推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高,从而降低了游离甲状腺激素的浓度,进而引起血清TSH的升高。此外,外源性注
射hCG能直接刺激甲状腺TSH受体,也可能引起甲状腺激素升高和TSH降低。IVF-ET:体外受精-胚胎移植;ICSI:卵胞浆内单精
子显微注射;TBG:甲状腺素结合球蛋白;TSH:促甲状腺激素;hCG:人绒毛膜促性腺激素1.MintzioriG,etal
.FertilSteril.2011Sep;96(3):780-5.;2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).
中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.卵巢刺激诱发甲减,经治疗的甲减妇女取卵时需调整LT4剂量经治疗的甲减妇女
应用hCG后血清TSH升高1接受IVF后大部分甲减妇女需要增加LT4剂量268%患者TSH>2.5mIU/LP<0.001P<0.
001平均LT4剂量(μg/天)平均血清TSH浓度(mIU/L)64%患者TSH>2.5mIU/L84%病例需要增加LT4剂量,大
多在受孕后5-7周前瞻性研究,72名经治疗的甲减妇女接受IVF,每天至少使用25μgLT4。在应用hCG前后检测甲功变化。对通
过IVF获得活产的甲减妇女进行回顾分析。纳入38名妇女,在整个妊娠期间32名妇女(84%)需要增加LT4剂量。经LT4治疗的甲减
妇女在取卵时,卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG(诱发排卵)后1周,卵巢刺激引起血清TSH升高3。hCG:人绒毛膜促性腺激素;IVF:
体外受精1.BusnelliA,etal.Thyroid.2014Nov;24(11):1650-5.;2.Bus
nelliA,etal.EurJEndocrinol.2015Oct;173(4):417-24.3.妊娠和产后
甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.本章内容(亚)临床甲减与妇女不孕的关系和干
预亚临床甲减不孕妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖的干预甲功正常甲状腺抗体阳性妇女辅助生殖可以权衡选择LT4治疗
第2版对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女,应用LT4改善辅助生殖结局的证据不足。但是,对既往有流产或复发性流
产史进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50μg/d推荐12-6:C级推荐证据不足,但权衡
利弊可以使用LT4。妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.甲状腺自身抗
体阳性影响生殖结局,不孕妇女更可能TPOAb阳性甲功正常伴甲状腺自身抗体阳性妇女接受IVF的流产风险增高1甲功正常的不孕女性TPO
Ab阳性率较高2研究年RR(95%CI)%权重Muller19991.75(0.63-4.83)15.59Poppe2003
2.30(1.28-4.16)28.67Negro20052.03(1.30-3.18)44.54Kilic20081.35(0.
30-6.08)11.20Overall(I2=0.0%,P=0.905)1.99(1.42-2.79)100.00P<0.0
5TPOAb阳性率(%)0.16416.08荟萃分析,包括4项前瞻性研究,1098名接受IVF的不孕妇女(141名甲状腺自身免疫
,957名对照)。前瞻性研究,对438名不孕妇女进行检查,发现197名为女性原因导致不孕,这些女性与正常可受孕女性相比TPOAb阳
性率更高。甲状腺自身抗体阳性流产风险更低对照组流产风险更低IVF:体外受精1.ToulisKA,etal.EurJEn
docrinol.2010Apr;162(4):643-52.;2.PoppeK,etal.Thyroid.20
02Nov;12(11):997-1001.PCOS患者中TPOAb阳性率高,阳性者对克罗米芬反应性降低PCOS妇女的TPOAb
水平高于同年龄对照人群1TPOAb水平升高患者的克罗米芬抵抗风险更高2P=0.04P=0.002TPOAb阳性率(%)平均TPOA
b水平(IU/mL)病例对照研究,72名PCOS妇女和90名年龄匹配的对照妇女接受了TPOAb浓度检测。回顾性研究,包括77名对C
C刺激和二甲双胍联合治疗耐药的PCOS患者,62名在CC刺激和二甲双胍联合治疗后怀孕的PCOS患者。克罗米芬(CC)抵抗:150m
gcc/d卵巢刺激后没有发育的卵泡。在患多囊卵巢综合征(PCOS)的不孕患者中,甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬疗效,影响卵泡的
发育。1.KachueiM,etal.ArchGynecolObstet.2012Mar;285(3):853-6
.;2.OttJ,etal.FertilSteril.2010Dec;94(7):2895-7.甲功正常甲状腺自
身抗体阳性妇女行LT4治疗不能改善生殖结局甲功正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT4治疗后的妊娠结局研究(POSTAL)1POST
AL是我国学者完成的RCT研究,从3万余例不孕妇女中筛选出TPOAb阳性但甲功正常的妇女,随机分为LT4干预组和对照组,各300例
研究结果提示,对于甲状腺自身抗体阳性但甲功正常的不孕妇女,在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用LT4以TSH2.5mU/L和
4.0mU/L分层,以及以任何TPOAb滴度进行亚组分析,均未发现任何亚组不孕妇女可从LT4干预中获益发生率(%)值得注意的是,
由于该研究排除了反复流产史的患者,故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现,
在进行IVF-ET的妇女中,给予甲功正常的甲状腺自身抗体阳性者LT4治疗,不能改善辅助生殖结局2。1.WangH,etal.
JAMA.2017Dec12;318(22):2190-2198.;2.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中
华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.小结:不孕与辅助生殖和甲状腺疾病的新指南推荐内容第2版序号推荐内容推荐级别1
2-1所有治疗不孕的妇女应监测血清TSH水平B12-2对于甲状腺自身抗体阴性的SCH不孕妇女(未接受辅助生殖),LT4治疗提高受
孕率的证据不足。但应用LT4能够防止妊娠后SCH向临床甲减的发展,而且低剂量LT4治疗风险较低,推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女
给予LT4治疗,起始剂量25~50μg/dC12-3对接受辅助生殖的SCH妇女推荐应用LT4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5mU
/L以下B12-4因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲状腺功能结果不能真实反映甲状腺功能状态,建议在可能的情况下,应在进行控制性超排卵
前、后1~2周检测甲状腺功能B12-5对进行控制性超排卵成功受孕的妇女,推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女
,如果TSH轻度升高,应该每2~4周监测TSH,这部分妇女的甲状腺功能可能恢复至正常水平B12-6对于甲状腺功能正常、TPOAb阳性进行辅助生殖的不孕妇女,应用LT4改善辅助生殖结局的证据不足。但是,对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择LT4治疗。LT4起始剂量为25~50μg/dC妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版).中华内分泌代谢杂志.2019;35(8):636-65.总结亚临床甲减与妇女不孕的关系还不明确,但综合考虑,推荐对患有SCH的不孕症的备孕妇女给予LT4治疗亚临床甲减妇女在接受辅助生殖过程中应注意监测甲功变化,LT4治疗能显著改善不良结局不孕妇女和PCOS患者中可能TPOAb阳性率更高。现有研究发现,甲功正常甲状腺自身抗体阳性妇女行LT4治疗不能改善生殖结局,但对既往有流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择LT4治疗关注围孕期甲状腺异常早诊早治保障母婴健康2.4.6%的患者血清TSH水平>4.5mU/L也有研究报道,与自然受孕的甲减妇女相比,促排卵受孕的甲减妇女不需要加大LT4治疗剂量3。
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(本文系名天首藏)