线粒体损伤与缺血性脑卒中苗建亭西安大兴医院脑科医院目录线粒体及线粒体医学概述缺血性脑卒中与线粒体损伤机制线粒体靶向治疗药物的作用机制和临
床应用线粒体分布与结构分布：存在于哺乳动物大多数真核细胞内具有一定结构和功能特性的细胞器；结构：由两层膜包被，外膜平滑，内膜向内折
叠形成嵴，两层膜之间有腔，线粒体中央是基质。基质内含有与三羧酸循环所需的全部酶类，内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体；—不同组织
器官细胞内线粒体大小、数量及外观等方面都有所不同；—肝脏、心脏、大脑细胞含有线粒体的数目最多，皮肤细胞含有线粒体的数目较少。线粒体
功能能量工厂，通过氧化磷酸化，合成ATP，为生命活动提供直接能量；自由基生成的主要场所，细胞内90%以上的自由基来自线粒体，极易诱
发氧化应激，造成细胞损伤；钙库，维持胞浆中钙离子动态平衡；现在研究认为线粒体参与细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程；线粒体不断
地进行着动态变化（生物发生、自噬、融合与分裂等改变），这些过程都交织在一起，形成了一个动态的平衡来维持细胞内线粒体的健康。孙竞.
靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2016,43(1):79-86.很多疾病与线粒体功能障
碍有关概述NEnglJMed1995;333:638-644线粒体医学MITOCHONDRIALMEDICINE
随着医学的飞速发展，线粒体医学已成为一门独立而专业的学科线粒体功能不仅与能量代谢有关,还涉及到生长、发育、衰老、细胞死亡以及生物
进化1994美国国家科学研究院机关杂志发表专题文章《线粒体医学》目前，全球成立了多个关于线粒体医学的学术研究机构线粒体研究学
会（MRS）线粒体医学委员会（MMS）线粒体疾病联合基金会（FMM）世界线粒体学会（WMS）中国线粒体研究医学会（Chines
e-Mit）线粒体研究医学会（SMRM）目录线粒体医学概述缺血性脑卒中与线粒体损伤机制线粒体靶向治疗药物的作用机制和临床应用缺
血性脑卒中—脑梗死脑梗死是缺血性脑卒中最常见的类型，指各种原因引起的脑局部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧，致使局部脑细胞发生
损害。治疗需要在充分理解脑卒中发生的病理生理机制以及血流动力学及分子学机制上给出合理的治疗策略。缺血、缺氧—是脑组织损伤
始动因素缺血半暗带(细胞坏死、凋亡和存活)缺血中心区(0%-20%CBF)：细胞死亡，不可挽救半暗带区(20%-40%CBF)：细
胞损伤，可以挽救半暗带CBF高于50%时，只有5%会发展为梗死区半暗带CBF低于25%时，95%以上都会发展为梗死区缺血中心区(细
胞坏死)大脑中动脉血栓缺血、缺氧—是脑组织损伤始动因素缺血中心区：由于脑血流量严重不足或完全缺血致脑细胞死亡。缺血半暗带区：由于侧
支循环存在，仍可获得部分血液供给，神经细胞功能虽受损但短期内尚存活，处于可逆状态；如在有效时间内及时恢复血液供应，则脑代谢障碍得以
恢复，神经细胞可以存活并可恢复功能。缺血半暗带(细胞坏死、凋亡和存活)缺血中心区(细胞坏死)《中国脑血管病防治指南》：改善脑血
循环，恢复脑血流灌注是治疗重心。大脑中动脉血栓急性脑梗死——再灌注损伤闭塞血管再通：脑动脉闭塞造成脑缺血后，如果血流得以再通，氧
与葡萄糖等的供应恢复，脑组织的缺血损伤理应得到恢复，但实际上不尽然。再灌注损伤：再灌注对脑组织是有害的，可导致脑水肿及脑细胞损伤
加重，增加致残率和死亡率。目前对再灌注损伤的机制尚未充分认识。早期合理治疗：抢救缺血半暗带是急性脑梗死治疗的主攻方向，通过及时再
灌注及脑保护有可能挽救缺血半暗带的脑组织。急性脑缺血/再灌注损伤的病理机制急性缺血性卒中缺血级链反应再灌注级链反应谷氨酸释放
NMDA/AMPA受体活化去极化一氧化氮钙离子增加自由基增加自由基增加神经细胞死亡References:1.Bright,
R,Mochly-RosenD.TheroleofproteinkinaseCincerebralische
micandreperfusioninjury.Stroke.2005;36(12):2781-90.2.Lipto
nP.Ischemiccelldeathinbrainneurons.PhysiolRev.1999;79(4
):1431-568.线粒体损伤在脑细胞坏死/凋亡中发挥重要作用线粒体膜通透性增加保护线粒体，维持能量代谢是挽救神经细胞、恢复神经
功能的最佳靶点。脑卒中诊疗体系发病前发病后死亡高血脂高血压高血糖吸烟年龄等脑缺血神经组织梗死系统并发症疾病结局血管狭窄堵塞斑块不稳
脱落侧枝循环障碍动脉粥样硬化残疾恢复急性期（发病～2周）恢复期（2周～6个月）后遗症期（>6个月）脑卒中急性期治疗脑卒中预防脑卒中
康复治疗中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014中国脑卒中康复治疗指南（2014完全版）中国急性缺血性脑卒中诊治指南
20141、超急性期：发病6小时之内2、急性期：发病后6-72小时溶栓（发病6小时之内）不适于溶栓者：改善脑血液循环：降纤、抗凝、
抗血小板改善微循环改善脑营养代谢和脑保护剂抗脑水肿、降颅内压3、亚急性期：发病72小时后-2周抗脑水肿，降颅内压，控制并发症改善脑
血液循环（抗血小板为主）改善脑营养代谢后期病情稳定，肢体功能逐步恢复积极配合康复治疗1、一级预防:发病前预防适应人群有卒中倾向尚
无卒中病史的个体预防脑卒中的发生措施:改变不健康的生活方式；控制各种危险因素一级康复：患者早期在医院急诊室或神经内科的常规治疗及早
期康复治疗;二级康复：患者在康复病房或康复中心进行的康复治疗;三级康复：在社区或在家中的继续康复治疗2、二级预防:急性期开始适应人
群：已发生卒中有TIA病史的个体预防脑卒中复发措施：危险因素控制大动脉粥样硬化非药物治疗心源性栓塞抗栓治疗非心源性缺血性脑卒中的
抗栓治疗3、三级预防：提高病人生活质量功能障碍康复运动功能障碍感觉功能障碍认知障碍情绪障碍言语障碍吞咽、排泄障碍心肺障碍继发障碍
骨质疏松中枢性疼痛肩痛\压疮肩手综合征关节痉挛深静脉血栓中医中药治疗中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014中国缺血性脑卒中和短暂性脑
缺血发作二级预防指南2014中国脑卒中康复治疗指南（2014完全版）脑卒中诊治流程病史和体征脑病变与血管病变检查评估诊断实验室及影
像检查院前脑卒中识别诊断院前处理病因分型血氧饱和度测定与吸氧现场处理与运送心脏监测与心脏病变处理体温控制一般处理血压控制急性期诊断
与治疗获取病史是否脑卒中？溶栓急诊室诊断及处理血糖控制抗血小板营养支持缺血性or出血性脑卒中继续诊断抗凝改善脑血循环脑卒中严重程度
？降纤神经保护是否适合溶栓治疗？特殊处理扩容其他疗法病因分型？扩张血管处理中医中药脑水肿与颅内压增高出血转化癫痫吞咽因难收入卒中单
元or神经内科病房治疗肺炎并发症处理排尿障碍与尿路感染深静脉血栓形成和肺栓塞中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014中国急性缺血性脑
卒中诊治指南（2014版）特异性治疗：特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行的干预。近年研究热点为改善脑血循环的
多种措施(如溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容、扩血管等方法)及神经保护的多种药物。急性脑梗死的治疗——开通闭塞血管尽快开通闭塞血
管，实现缺血脑组织再灌注是目前公认的急性脑梗死的最有效治疗手段。—静脉溶栓—动脉溶栓—动静脉联合溶栓—多模式血管
内机械再通（碎栓、器械取栓等）迄今为止，发达国家的溶栓率仍不到10％，我国则只有2％左右。因此，目前真正从溶栓中获益的患者仍非常
少。中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）一、扩容治疗：对一般缺血性脑卒中患者，目前尚无充分随机对照试验支持扩容升压可改善预后
。—推荐意见：(1)对一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩容(Ⅱ级推荐，B级证据)。(2)对于低血压或脑血流低灌注所致的急性脑梗死如分水
岭梗死可考虑扩容治疗，但应注意可能加重脑水肿、心功能衰竭等并发症，此类患者不推荐使用扩血管治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。二、扩张血管
：目前缺乏血管扩张剂能改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量随机对照试验证据，需要开展更多临床试验。—推荐意见：对一般缺血性脑卒中
患者，不推荐扩血管治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）三、改善脑血循环药物：（1）丁基苯酞：国内
开发的Ⅰ类新药，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中
心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好。（2）人尿激肽原酶：近年国内开发的
另一个Ⅰ类新药，具有改善脑动脉循环的作用。一项评价急性脑梗死患者静脉使用人尿激肽原酶的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示：治疗组
的功能结局较安慰剂组明显改善并安全。—推荐意见：在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁基苯酞、人尿激肽原酶(Ⅱ级推荐，B
级证据)。中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）四、神经保护治疗：理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物(神经保护剂)
可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。近20多年来国际上进行了多种神经保护剂研究，基础研究和动物实验结果十分令人鼔舞，但临床试验尚
未取得满意结果。中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）国内常用神经保护药物的临床研究情况：（1）依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基
清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验，提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局并安全。（2）胞二磷胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随
机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验未显示差异有统计学意义。一项荟萃分析(4个试验共1372例患者)提
示：卒中后24h内口服胞二磷胆碱的患者3个月全面功能恢复显著高于安慰剂组。另一项评价胞二磷胆碱对中重度急性缺血性卒中疗效的随机、
安慰剂对照试验未显示2组间差异。中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014版）国内常用神经保护药物的临床研究情况：（3）Cerebro
lysin(脑活素)是一种有神经营养和神经保护作用的药物，一项随机双盲安慰剂对照试验提示其安全并改善预后。近期的随机对照试验提示，
治疗组与安慰剂对照组主要结局未显示差异有统计学意义，但在重症卒中患者治疗组显示获益趋势，需要更多临床试验进一步证实。（4）吡拉西坦
的临床试验结果不一致，目前尚无定论。—推荐意见：(1)神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实(Ⅰ级推荐，B级
证据)。(2)上述一些有随机对照试验的药物在临床实践中应根据具体情况个体化使用(Ⅱ级推荐，B级证据)。目录线粒体医学概述缺血
性脑卒中与线粒体损伤机制线粒体靶向治疗药物的作用机制和临床应用靶向线粒体的治疗药物线粒体功能障碍在脑血管病、线粒体病、阿尔茨海默
病、帕金森病、心脏病、糖尿病、肿瘤等病理过程中具有关键性作用。靶向线粒体保护的治疗药物：1.线粒体营养素2.抗氧化剂/自
由基清除剂艾地苯醌——基于辅酶Q10结构的开发外源性的辅酶Q10透过不了血脑屏障，无法改善中枢神经系统疾病；艾地苯醌(Ideb
enone)由日本武田药品工业公司基于辅酶Q10结构开发研制；侧链更短，没有异戊二烯单元，侧链末端增加了一个醇羟基，更易通过生物膜
和血脑屏障；艾地苯醌较辅酶Q10抗氧化活性更强，强30-100倍。MW:分子量;LogD:生理pH条件分配系数，越大越亲
脂。RedoxBiology,2015,4(C):289-295.靶向线粒体的保护治疗艾地苯醌于1986年12月上市并应用
于临床。—透过血脑屏障的线粒体靶向治疗药物，口服经体内代谢后可以替代线粒体呼吸链的辅酶Q。—现有产品中最强效的口服抗氧化剂和自由基
清除剂。血脑屏障示意图艾地苯醌——靶向线粒体保护作用【药理机制】—激活脑线粒体呼吸活性—改善脑缺血的脑能量代谢—改善脑内葡萄糖利用
率—增加脑内ATP产生—抑制脑线粒体生成过氧化脂质—抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。靶向线粒体的保护治疗多项临床研究证
实艾地苯醌可有效促进脑血管疾病和脑外伤患者的神经功能障碍，明显改善患者精神、行为、语言、焦虑、抑郁、记忆减退症状以及各项功能评分，
具有良好的临床应用前景。指南推荐用药入选指南：2015年已将艾地苯醌纳入：《中国神经系统线粒体病的诊治指南》《遗传性共济失调诊断与
治疗专家共识》均由“中华医学会神经病学分会”编写并发表在《中华神经科杂志》国外专著：《哈里森临床神经病学》艾地苯醌改善FA患者心肌
肥厚《神经眼科临床路径》艾地苯醌改善LHON患者视力艾地苯醌的临床应用——展望艾地苯醌片于1986年在日本上市，最初被用于“改善脑
梗死后遗症和脑出血后遗症相关的慢性恼血管病引起的神经功能障碍和情感障碍”；艾地苯醌片在意大利被批准用于治疗血管性或变性病变引起的脑
功能不全；艾地苯醌片在瑞士、法国、加拿大被批准用于弗里德赖希共济失调(Friedreich’sataxia，FA)的治疗；艾地苯
醌片作为一种口服的强效抗氧化、自由基清除和促代谢剂，靶向线粒体发挥神经保护作用，因此有望作为一种神经保护剂用于急性缺血性卒中的治疗
；但尚需多个大规模的随机、双盲、多中心的临床试验研究证实。急性脑梗死的治疗—在探索中前行谢谢线粒体最重要的生理功能就是进行氧
化磷酸化、合成ATP，为生命活动提供直接能量［5］。另外它还扮演着细胞内“钙库”的角色，参与细胞内钙离子信号传导［6］。
研究发现，一旦胞内Ca2+浓度升高，线粒体可利用呼吸代谢时产生的离子浓度梯度，通过膜上钙转运体将Ca2+摄入线粒体基质，
并以磷酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。当细胞内Ca2+水平降低，它又可通过钠—钙交换系统和MPTP孔道将Ca2+再次
在哺乳动物细胞中，线粒体是由两层膜包被形成的，除细胞核以外是唯一拥有独立DNA的细胞器。线粒体是细胞中氧化磷酸化和合成ATP的主要
场所，为大多数的细胞反应提供能量。此外，线粒体发挥着多种多样相互联系的功能，参与调节细胞内钙稳态、活性氧的产生，并作为许多生物合成
的媒介，促进了各种细胞应激反应。现在研究认为线粒体不断地进行着动态变化，包括线粒体的生物发生、自噬、融合与分裂的形态改变等。这些过
程都交织在一起，形成了一个动态的平衡来维持细胞内线粒体的健康。Neuroprotectionisatherapeutica
pproachdistinctfromcurrenttherapies.Potentialtargetsforne
uroprotectionincludebutarenotlimitedtoionchannelblockade
,neurotransmitterreceptormodulation,inhibitionofinflammatio
n,andfreeradicaltrapping.Followingreperfusion,additionalt
argetsmayemerge.AstraZenecaviewsacuteischemicstrokeasat
reatableemergencyandiscommittedtoresearchinneuroprotectio
n.References:1.DirnaglU,IadecolaC,MoskowitzMA.Pathobiolog
yofischaemicstroke:anintegratedview.TrendsNeurosci.1999;
22:391-397.2.GladstoneDJ,BlackSE,HakimAM;HeartandStroke
FoundationofOntarioCentreofExcellenceinStrokeRecovery.T
owardwisdomfromfailure:lessonsfromneuroprotectivestroketr
ialsandnewtherapeuticdirections.Stroke.2002;33:2123-2136.3
.SchallerB,GrafR.Cerebralischemiaandreperfusion:thepath
ophysiologicconceptasabasisforclinicaltherapy.JCerebBlo
odFlowMetab.2004;24:351-371.4.Bright,R,Mochly-RosenD.TheroleofproteinkinaseCincerebralischemicandreperfusioninjury.Stroke.2005;36(12):2781-2790.5.LiptonP.Ischemiccelldeathinbrainneurons.PhysiolRev.1999;79(4):1431-1568.脑卒中是导致患者长期瘫痪甚至死亡的主要原因之一，研究探索脑卒中的治疗策略至关重要。再灌注疗法改善微循环是目前临床上治疗脑卒中的主要方法。尽管重组组织纤溶酶原激活物是治疗脑卒中的有效溶栓药物，但其治疗时间窗狭窄(卒中后3．5h内有效)，仅有大约3％的患者可以从中受益旧引。脑卒中后，缺血半暗带区存在大量受损的但依然存活的神经元，及时重建受损脑组织的血流，恢复其氧糖供应，对于拯救缺血半暗带区神经元，减少脑梗死体积，改善神经功能学评分有重要的作用。但是，再灌注疗法并不能保护所有已受损的神经元，因此，进一步研究探索脑卒中的治疗措施至关重要。 |
|
