都是衰老惹的祸——细胞衰老与糖尿病衰老与糖尿病关系错综复杂PalmerAK,etal.Diabetologia.2019Oct
;62(10):1835-1841PalmerAK,etal.Diabetologia.2019Oct;62(10):
1835-1841内容框架以衰老和细胞衰老为治疗目标的糖尿病衰老对糖尿病发病机制的影响糖尿病患者衰老细胞负荷增加132衰老的机制1
）大分子功能障碍（包括蛋白质稳态失衡、DNA损伤修复失败，异常mRNA编码）；2）无菌性炎症（免疫细胞浸润，释放促炎细胞因子）和纤
维化；3）祖细胞功能障碍（包括祖细胞池耗竭、分化能力下降或谱系分布异常）；4）细胞衰老1，2，31.KirklandJL(2
016)Translatingthescienceofagingintotherapeuticinterventi
ons.ColdSpringHarbPerspectMed6(3):a025908.https://doi.org/
10.1101/cshperspect.a0259082.KirklandJL,PetersonC(2009)Heal
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sease.Cell159(4):709–713.https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.
10.039大分子功能障碍/损伤衰老与基因不稳定有关，表现为基因表达异常、DNA损伤、miRNA编码和表观遗传学改变。端粒长度除了
随着年龄的增长而缩短外，在肥胖患者的皮下脂肪组织内以及白细胞内同样会缩短ValdesAM,AndrewT,Gardner
JPetal(2005)Obesity,cigarettesmoking,andtelomerelengthi
nwomen.Lancet366(9486):662–664.https://doi.org/10.1016/S0140
-6736(05)66630-5无菌性炎症炎性通路的激活可以提高老年人的胰岛素抵抗炎症反应减弱的TLR-4缺陷老年小鼠的脂肪组织中
炎症标记物和p16Ink4a（也称为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；CDKN2A）的表达减少，同时其糖耐量提高GhoshAK,
O’BrienM,MauT,YungR(2017)Toll-likereceptor4(TLR4)defic
ientmiceareprotectedfromadiposetissueinflammationinaging
.Aging(AlbanyNY)9(9):1971–1982.https://doi.org/10.18632/aging
.101288祖细胞功能障碍GustafsonB,HedjazifarS,GoggS,HammarstedtA,
SmithU(2015)Insulinresistanceandimpairedadipogenesis.Tren
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2015.01.006细胞衰老细胞衰老导致了本质上不可逆的细胞复制停滞和对细胞凋亡的抵抗，进而导致细胞应激反应的发生1.Kirkl
andJL,TchkoniaT(2017)Cellularsenescence:atranslationalpe
rspective.EBioMedicine21:21–28.https://doi.org/10.1016/j.ebiom
.2017.04.0132.TchkoniaT,ZhuY,vanDeursenJ,CampisiJ,Kirkl
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toryphenotypeinage-relatedchronicdiseases.CurrOpinClinNu
trMetabCare17(4):324–328.https://doi.org/10.1097/MCO.00000000
00000065细胞衰老间歇使用抗衰老药物可以逆转衰老样表型的动物模型疾病进展XuM,PirtskhalavaT,Farr
JNetal(2018)Senolyticsimprovephysicalfunctionandincreas
elifespaninoldage.NatMed24(8):1246–1256.https://doi.org/
10.1038/s41591-018-0092-9内容框架以衰老和细胞衰老为治疗目标的糖尿病衰老对糖尿病发病机制的影响糖尿病患者衰
老细胞负荷增加132β细胞β细胞的基因表达模式随着年龄的增长而改变，与细胞衰老有关的基因如Cdkn2a和Cdkn2b也增加1、K
ukiS,ImanishiT,KobayashiK,MatsuoY,ObanaM,AkasakaT(200
6)Hyperglycemiaacceleratedendothelialprogenitorcellsenescen
ceviatheactivationofp38mitogen-activatedproteinkinase.Ci
rcJ70(8):1076–1081.https://doi.org/10.1253/circj.70.10762、Hel
manA,KlochendlerA,AzazmehNetal(2016)p16(Ink4a)-induceds
enescenceofpancreaticbetacellsenhancesinsulinsecretion.Na
tMed22(4):412–420.https://doi.org/10.1038/nm.4054腹型肥胖β细胞的基因表达模
式随着年龄的增长而改变，与细胞衰老有关的基因如Cdkn2a和Cdkn2b也增加衰老前体细胞抑制脂肪生成，促进异位脂肪堆积，增加内脏
脂肪和腹部肥胖肥胖导致脂肪组织中炎性反应增加进而导致衰老细胞的积聚1、MinaminoT,OrimoM,Shimizu
Ietal(2009)Acrucialroleforadiposetissuep53intheregul
ationofinsulinresistance.NatMed15(9):1082–1087.https://doi
.org/10.1038/nm.20142、ZhuY,TchkoniaTT,PirtskhalavaTetal(2
015)TheAchilles’heelofsenescentcells:fromtranscriptometo
senolyticdrugs.AgingCell14(4):644–658.https://doi.org/10.11
11/acel.12344脂肪肝2型糖尿病与非酒精性脂肪肝（NAFLD）风险增加相关通过senolytic（D+Q）治疗，脂肪变性
得到缓解肝细胞的衰老诱导导致脂肪沉积增加1、XuM,PirtskhalavaT,FarrJNetal(2018)
Senolyticsimprovephysicalfunctionandincreaselifespaninol
dage.NatMed24(8):1246–1256.https://doi.org/10.1038/s41591-0
18-0092-9https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-92、OgrodnikM,M
iwaS,TchkoniaTetal(2017)Cellularsenescencedrivesage-dep
endenthepaticsteatosis.NatCommun8(1):15691.https://doi.org/
10.1038/ncomms15691心血管疾病去除衰老细胞能改善血管平滑肌对一氧化氮供体的敏感性，降低斑块钙化1、ZhuY,
TchkoniaTT,PirtskhalavaTetal(2015)TheAchilles’heelofs
enescentcells:fromtranscriptometosenolyticdrugs.AgingCell
14(4):644–658.https://doi.org/10.1111/acel.123442、RoosCM,Zhan
gB,PalmerAKetal(2016)Chronicsenolytictreatmentalleviate
sestablishedvasomotordysfunctioninagedoratheroscleroticmi
ce.AgingCell15(5):973–977.https://doi.org/10.1111/acel.12458肾
功能不全认知功能障碍senolytics（D+Q）缓解了肥胖胰岛素抵抗小鼠的蛋白尿通过senolytic（D+Q）治疗，减轻了神经
精神功能障碍1、XuM,PirtskhalavaT,FarrJNetal(2018)Senolyticsim
provephysicalfunctionandincreaselifespaninoldage.NatMed
24(8):1246–1256.https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9https
://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-92、OgrodnikM,MiwaS,Tchkoni
aTetal(2017)Cellularsenescencedrivesage-dependenthepatic
steatosis.NatCommun8(1):15691.https://doi.org/10.1038/ncomms
15691内容框架以衰老和细胞衰老为治疗目标的糖尿病衰老对糖尿病发病机制的影响糖尿病患者衰老细胞负荷增加132以衰老和细胞衰老为治
疗目标的糖尿病1）目前针对衰老机制在动物模型中进行了一些干预措施，许多干预措施也延缓或防止疾病的发展；2）糖尿病则提供了一个测试抗
衰老疗法的理想模型，因为多种促衰老机制在糖尿病发生发展中均发挥作用。尤其是，糖尿病并发症大多同衰老机制相关，并且很少有有效的干预措
施可用于这些并发症，但是器官功能的改善很容易被发现。总结衰老和糖尿病都会导致类似的器官功能障碍，针对衰老机制的研究可能会彻底改变糖
尿病的治疗方法，对预防糖尿病并发症产生重大影响。细胞衰老与糖尿病发病密切相关，并促进糖尿病的发展以及糖尿病并发症的发生，抗衰老疗法
是糖尿病治疗的一个新方向。谢谢！心血管疾病的潜在杀手——肠道上皮内T淋巴细胞越来越多的证据表明，衰老促进糖尿病的疾病进展以及并发
症的发生，而糖尿病本身可能是一种促衰老状态，二者相互影响但关系又错综复杂，因此，本文对衰老与糖尿病之间的生物学联系及其机制进行相应
探讨2019年diabetologia发表了以一篇衰老和糖尿病关系的综述所以今天就和大家一起看一下这篇文章，主要从一下三个部分来介
绍衰老的机制是多方面相互关联的，同时其机制中有很多是同糖尿病与肥胖的发病机制相同或相似的，这一点已经被很多研究所证实。由于脂肪组织
在炎症、胰岛素抵抗和相关疾病的发生发展中起着关键作用，我们对脂肪组织中衰老细胞进行了一些探讨端粒长度除了随着年龄的增长而缩短外，在
肥胖患者的皮下脂肪组织内以及白细胞内同样会缩短与炎症反应完整的老年小鼠相比，炎症反应减弱的Toll样受体-4（TLR-4）缺陷老年
小鼠的脂肪组织中炎症标记物和p16Ink4a（也称为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；CDKN2A）的表达减少，同时其糖耐量提高9。同
时随着年龄的增长，脂肪组织细胞组成的变化，包括巨噬细胞向促炎表型的转化和T调节细胞的丢失，这被认为在炎症和相关胰岛素抵抗的发生中起
作用。肥胖患者的细胞组成也发生了类似的变化细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是负性调控因子促进细胞凋亡衰老和肥胖都与脂肪细胞祖细胞复制和
分化为脂肪细胞的能力受损有关。此外，脂肪组织中脂肪细胞祖细胞功能受损可独立导致胰岛素抵抗。这与炎症、脂解和全身胰岛素抵抗增加相关细
胞衰老导致了本质上不可逆的细胞复制停滞和对细胞凋亡的抵抗，进而导致细胞应激反应的发生衰老细胞可以通过分泌衰老相关分泌表型（SASP
）因子，如激活素A、IL-6和TNF-α，直接导致胰岛素抵抗将衰老细胞（包括衰老脂肪细胞前体）移植到幼年动物体内，可诱导衰老样表型
，加速多种与年龄相关的疾病的发病和早期死亡，而间歇使用抗衰老药物（senolytic），如达沙替尼和槲皮素（D+Q）的联合治疗，则
可逆转这一现象所以今天就和大家一起看一下这篇文章，主要从一下三个部分来介绍2型糖尿病的主要危险因素是年龄和肥胖，这两个因素都与衰老
细胞负荷增加相关。尽管如前文所述，细胞衰老被认为会促进糖尿病的发展，但是糖尿病患者体内微环境似乎也导致衰老细胞负荷的增加。例如，高
血糖、高血脂、炎症，均可以诱导细胞衰老尽管这会导致增殖能力降低，但一个令人惊讶的发现是，在p16Ink4诱导的衰老细胞中，胰岛素分
泌实际上并没有减少，反而增加了2型糖尿病的主要危险因素是年龄和肥胖，这两个因素都与衰老细胞负荷增加相关。尽管如前文所述，细胞衰老被
认为会促进糖尿病的发展，但是糖尿病患者体内微环境似乎也导致衰老细胞负荷的增加。例如，高血糖、高血脂、炎症，均可以诱导细胞衰老尽管这
会导致增殖能力降低，但一个令人惊讶的发现是，在p16Ink4诱导的衰老细胞中，胰岛素分泌实际上并没有减少，反而增加了2型糖尿病的主
要危险因素是年龄和肥胖，这两个因素都与衰老细胞负荷增加相关。尽管如前文所述，细胞衰老被认为会促进糖尿病的发展，但是糖尿病患者体内微
环境似乎也导致衰老细胞负荷的增加。例如，高血糖、高血脂、炎症，均可以诱导细胞衰老尽管这会导致增殖能力降低，但一个令人惊讶的发现是，
在p16Ink4诱导的衰老细胞中，胰岛素分泌实际上并没有减少，反而增加了有研究表明，去除衰老细胞能改善血管平滑肌对一氧化氮供体的敏
感性，降低斑块钙化24，25，说明衰老细胞在动脉粥样硬化的内皮功能障碍中起作用。肥胖小鼠的衰老细胞清除导致心脏舒张功能改善，这对糖
尿病患者具有重要意义，因为在糖尿病患者中，射血分数正常的心力衰竭是更为常见26。肾功能不全2型糖尿病患者肾细胞的细胞衰老增加，非
糖尿病患者的细胞衰老随年龄增长而增加27。这一发现的临床重要性得到了最近数据的支持，数据显示，senolytics（D+Q）缓解了肥胖胰岛素抵抗小鼠的蛋白尿[26]。认知功能障碍与阿尔茨海默病细胞衰老已被证明在肥胖胰岛素抵抗小鼠和老年小鼠的认知功能障碍中起作用。抗衰老疗法（D+Q）降低了肥胖动物大脑衰老细胞的数量，减轻了神经精神功能障碍28。同样的药物可以减轻老年痴呆症小鼠的神经炎症，恢复神经发生，部分逆转由于Tau蛋白过度表达而导致的脑萎缩29，30。所以今天就和大家一起看一下这篇文章，主要从一下三个部分来介绍目前针对衰老机制在动物模型中进行了一些干预措施，许多干预措施也延缓或防止疾病的发展。最近发表了抗衰老的第一个临床试验，并报告了间断D+Q治疗3周后特发性肺纤维化患者的身体功能得到改善31。当然为了进一步评价senolytics治疗人类疾病的疗效，还需要进行更大规模的随机对照试验。而糖尿病则提供了一个测试抗衰老疗法的理想模型，因为多种促衰老机制在糖尿病发生发展中均发挥作用。尤其是，糖尿病并发症大多同衰老机制相关，并且很少有有效的干预措施可用于这些并发症，但是器官功能的改善很容易被发现。? |
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