XXXXXXXXXXAboutACPARA阿巴西普在ACPA阳性RA患者中的应用有学者认为，ACPA(+)和ACPA(-)RA可能属于同一疾病的不同亚型有学者认为：ACPA阳性和ACPA阴性RA可能是两种不同的亚型。基因学组研究发现：ACPA阳性RA患者与健康对照组在HLA-locus基因达到了全基因组范围内的显著差异，而ACPA阴性患者没有达到统计学意义。ACPA+基因组显著性差异ACPA-基因组差异无统计学意义来自瑞典RA流行病学调查，通过全基因组关联分析，分别对比ACPA+患者(n=651)和ACPA-患者(n=651)与健康对照组(n=670)在HLA-locus基因SNPs（单核苷酸多态性）的差异。Arthritis&RheumatismVol.60,No.1,January2009,pp30–38AboutACPARA阿巴西普在ACPA阳性RA患者中的应用不同亚型疾病，是否应该用不同靶向药物进行治疗？阿巴西普（Abatacept）依那西普（Etanercept）戈利木单抗（Golimumab）托法替布（Tofacitinib）阿达木单抗（adalimumab）英夫利西单抗（Infliximab）培塞利珠单抗（certolizumabpegol）托珠单抗（Tocilizumab）AboutACPARA阿巴西普在ACPA阳性RA患者中的应用目录01AMPLE研究+EARLYAMPLE研究02ACTION研究（RWS）03美国国家观察性研究(RWS)04韩国临床试验ContentsAMPLE研究：在未使用过生物制剂,MTX疗效不佳的RA患者中，对比阿巴西普和阿达木单抗的疗效本研究是阿巴西普与阿达木单抗的头对头临床研究试验设计AMPLE（含血清反应阳性和阴性患者）一项在未使用过生物制剂、MTX治疗未达标的中重度RA患者中进行的2年、多中心、前瞻性、随机对照、3期临床研究。阿巴西普SC125mg/周+MTX(n=318)RA患者(N=646)阿达木单抗SC40mg/2周+MTX(n=328)入组条件年龄≥18岁RA病程≤5年MTX-IR且未使用过生物制剂DAS28(CRP)≥3.2血清抗CCP抗体或RF抗体阳性和/或ESR或CRP升高Day1随机1:1Year2Year11年主要终点：ACR20非劣(NI=12%)选择性次要终点注射部位反应安全性及免疫原性2年终点:ACR应答DAS28(CRP)放射学进展安全性和免疫原性非双盲研究，只有患者没有对研究药物致盲。WeinblattME,SchiffM,ValenteR,etal.ArthritisRheum.2013;65(1):28-38SchiffM,WeinblattME,ValenteR,etal.AnnRheumDis.2014;73(1):86-94.AMPLE（含血清反应阳性和阴性患者）两组患者的基线人口统计学和临床??特征相似阿巴西普SC+MTX(n=318)阿达木单抗SC+MTX(n=328)年龄,岁51.4±12.651.0±12.8体重,kg80.8±20.380.1±20.7性别,%女性81.482.3病程,年1.9±1.41.7±1.4压痛关节数,na25.4±15.326.3±15.8肿胀关节数,na15.8±9.815.9±10.0HAQ-DI评分1.5±0.71.5±0.7疼痛评分（100-mmVAS）63.1±22.365.5±21.8DAS28(CRP)5.5±1.15.5±1.1RF-阳性,n(%)240(75.5)254(77.4)总SHS评分(scale,0-448)24.8±37.124.2±32.9a总共对68个关节进行了压痛评估，并对66个关节进行了肿胀评估。WeinblattME,SchiffM,ValenteR,etal.ArthritisRheum.2013;65(1):28-38基线人口统计学和临床??特征阿巴西普组达到ACR20比例与阿达木单抗组相当AMPLE（含血清反应阳性和阴性患者）治疗1年，两组ACR20应答比例估计差值:1.8%95%CI(–5.6%to9.2%)WeinblattME,SchiffM,ValenteR,etal.ArthritisRheum.2013;65(1):28-38AMPLE（含血清反应阳性和阴性患者）阿巴西普组DAS28(CRP)较基线变化与阿达木单抗组相当治疗2年内，两组DAS28(CRP)与基线变化图阿巴西普SC+MTX阿达木单抗SC+MTX2年DAS28阿巴西普SC+MTX阿达木单抗SC+MTX≤3.265.3%68.0%<2.650.6%53.3%调整后的DAS28(CRP)较基线平均变化015295785113141169197225253281309337365449533617729随访天数误差线代表95％CIITT人群（LOCF分析）SchiffM,WeinblattME,ValenteR,etal.AnnRheumDis.2014;73(1):86-94.阿巴西普治疗的患者中因SAE和SI引起的停药较少，注射部位反应较少AMPLE（含血清反应阳性和阴性患者）治疗2年后，两个治疗组累计安全性数据阿巴西普SC+MTX(n=318)阿达木单抗SC+MTX(n=328)SAEs44(13.8)54(16.5)相关的SAEs11(3.5)20(6.1)因为SAEs退出5(1.6)16(4.9)严重感染（SI）12(3.8)19(5.8)AEs295(92.8)300(91.5)相关AEs132(41.5)164(50.0)因为AEs而退出12(3.8)31(9.5)恶性肿瘤7(2.2)7(2.1)自身免疫AEs12(3.8)6(1.8)注射部位反应13(4.1)34(10.4)死亡1(0.3)1(0.3)两个治疗组各有1人死亡，均为心血管事件导致的死亡。?阿巴西普组中的所有严重感染均未导致治疗中断，其中9个严重感染导致了阿达木单抗终止；阿巴西普组无结核发生，阿达木单抗组有2例结核发生。ITT人群SchiffM,WeinblattME,ValenteR,etal.AnnRheumDis.2014;73(1):86-94.AMPLEPost-Hoc分析：血清反应阳性患者基线人口统计学和临床特征AMPLE（血清反应阳性患者）针对血清反应阳性（RF和/或ACPA），侵蚀性，早期（≤6个月）RA患者进行评估阿巴西普SC+MTX(n=38)阿达木单抗SC+MTX(n=45)年龄,岁52.9(13.2)53.7(12.8)体重,kg75.6(16.4)83.4(21.0)女性，n(%)31(81.6)30(66.7)病程,年0.3(0.1)0.3(0.1)TJC–2824.3(15.3)28.8(15.7)SJC-2814.3(9.4)18.1(10.6)HAQ-DI评分1.5(0.7)1.4(0.7)疼痛评分（100-mmVAS）62.2(21.9)63.9(23.3)CRP,mg/dL1.9(2.3)1.6(2.1)DAS28(CRP)5.5(1.1)5.5(1.1)抗-CCP2阳性,%31(81.6)42(93.3)RF-阳性,n(%)36(94.7)43(95.6)数据以平均值表示，括号中给出标准偏差，除非另有说明FleischmannR,WeinblattM,AhmadH,etal..Rheumatologyandtherapy,2019,6(4):559-571.AMPLE（血清反应阳性患者）AMPLEPost-Hoc分析：血清反应阳性、侵蚀性、早期(≤6个月)RA患者，阿巴西普组DAS28(CRP)和CDAI缓解率显著高于阿达木单抗组比较治疗26、52周后患者疾病活动情况阿巴西普SC+MTX阿达木单抗SC+MTXP＜0.0550P＜0.0540P＜0.05P＜0.0530患者比例（%）20100CDAI＜2.8CDAI＜2.8DAS28(CRP)＜2.6DAS28(CRP)＜2.626周52周FleischmannR,WeinblattM,AhmadH,etal..Rheumatologyandtherapy,2019,6(4):559-571.小结AMPLE针对未使用过生物制剂,MTX疗效不佳的RA患者，使用阿巴西普SC和阿达木单抗SC治疗：阿巴西普组达到ACR20应答比例和DAS28(CRP)较基线变化与阿达木单抗组相当两组的不良事件发生率相似，阿巴西普组因不良事件、严重不良事件和严重感染导致停药以及注射部位反应的患者比例更低AMPLE研究的Post-Hoc分析显示，在血清反应阳性(RF和/或ACPA)、侵蚀性、早期（≤6个月）亚组RA患者，阿巴西普治疗组DAS28(CRP)和CDAI缓解率显著高于阿达木单抗组EarlyAMPLE研究：一项头对头,单盲，在未使用生物制剂的早期活动性RA患者中进行的研究，探索HLA-DRB1共享表位与阿巴西普或阿达木单抗的临床疗效的关系。EarlyAMPLE试验设计和基线特征一项单盲，在未使用生物制剂的早期活动性RA患者中，头对头比较阿巴西普和阿达木单抗的疗效基线特征所有入组患者(n=80)年龄，岁，mean(SD)46.0(14.4)女性75%病程，月，mean(SD)5.5(2.6)DAS28(CRP)，mean(SD)5.2(1.1)共享表位(SE)+76%抗CCP2，U/mL,mean(SD)SE+SE-1216.6(1525.1)368.1(433.6)阿巴西普SC(125mg/周)+MTX(n=40)早期RA患者（病程≤12个月,n=80）阿达木单抗SC（40mg/2周）+MTX(n=40)主要入组标准：成人活动性RA未使用生物制剂病程≤12个月血清反应阳性（抗-CCP2>正常上限3倍且RF阳性）MTX使用12周以上（在入组前4周剂量稳定）Day1随机1:124周SE：sharedepitope共享表位1.EULARAnnualEuropeanCongressofRheumatology12–15June2019·Madrid,Spain.Presentationnumber:LB0008.2.AnnalsoftheRheumaticDiseases2019;78:263-264.EarlyAMPLE阿巴西普组的ACR应答率高于阿达木单抗组24周ACR应答率比较阿巴西普+MTX(n=40)阿达木单抗+MTX(n=40)估计差值阿巴西普vs阿达木单抗(95%CI)ACR20(95%CI)83（67,93）63（46,77）20（-3,42）ACR50(95%CI)70（54,83）45（29,62）25（2,46）ACR70(95%CI)48（32,64）30（17,47）17.5（-6,39）第24周，阿巴西普组DAS28（CRP）、SDAI和CDAI应答在数值上也高于阿达木单抗组SDAI:简化疾病活动指数；CDAI：临床疾病活动指数1.EULARAnnualEuropeanCongressofRheumatology12–15June2019·Madrid,Spain.Presentationnumber:LB0008.2.AnnalsoftheRheumaticDiseases2019;78:263-264.EarlyAMPLE亚组分析显示：第24周，SE+阿巴西普组患者ACR应答率高于SE+阿达木单抗组患者0.0(-48.0,48.0)31.5(6.8,54.5)28.6(4.6,51.7)-11.1(-56.9,38.5)11.1(-38.5,56.9)27.6(1.4,50.5)ACR70ACR20ACR50阿巴西普阿达木单抗100100100909090808080707070606060505050应答比例,%(95%CI)应答比例,%(95%CI)应答比例,%(95%CI)404040303030202020101010000SE-SE+SE-SE+SE-SE+N993031N993031N993031SE：sharedepitope共享表位1.EULARAnnualEuropeanCongressofRheumatology12–15June2019·Madrid,Spain.Presentationnumber:LB0008.2.AnnalsoftheRheumaticDiseases2019;78:263-264.EarlyAMPLE安全性：在随机对照治疗期间未发生新的安全性事件阿巴西普+MTX(n=40)阿达木单抗+MTX(n=40)死亡01（2.5%）SAEs1（2.5%）2（5%）与药物相关的SAEs01（2.5%）?SAEs导致的停药01（2.5%）AEs22（55%）28（70%）与药物相关的AEs12（30%）11（27.5%）AEs导致的停药01（2.5%）包括24周随机治疗完成后56天内的数据突然死亡?水痘感染1.EULARAnnualEuropeanCongressofRheumatology12–15June2019·Madrid,Spain.Presentationnumber:LB0008.2.AnnalsoftheRheumaticDiseases2019;78:263-264.EarlyAMPLE小结1、在血清学阳性的早期类风湿关节炎患者中，治疗24周后，阿巴西普组比阿达木单抗组的应答率在数值上更高，但SE+阿巴西普组患者ACR应答率显著高于SE+阿达木单抗组，且安全性良好。2、SE+RA患者的基线ACPA水平较SE-患者高SE：sharedepitope共享表位ACTION研究：来源于欧洲和加拿大的真实世界研究，评估基线抗CCP对未使用过生物制剂的RA患者静脉注射阿巴西普疗效的影响抗CCP阳性ACTION(RWS)研究背景设计研究设计研究背景结果评价ACTION研究是一项为期2年，非干预性、真实世界研究。收录2008.6-2011.1期间1138例来自加拿大和欧洲8个国家的中重度RA患者。患者按未使用生物制剂（一线）/已使用过生物制剂（二线）分为2组。使用EULAR标准，DAS-28评分，CDAI评分，HAQ-DI评价疗效。截至2013年12月，552/672（82%）例未使用过生物制剂患者具有基线抗CCP信息。评估基线抗CCP状态对该组阿巴西普IV疗效的影响。IV：静脉注射中国国家药品监督管理局批准上市的阿巴西普注射液是皮下注射剂型AltenR,etal.RMDOpen2017;3:e000345抗CCP阳性ACTION(RWS)基线人口统计学和临床??特征抗-CCP阳性(n=364)抗-CCP阴性(n=188)p值年龄,岁59.8(12.4)59.7(13.3)0.829BMI,kg/m226.8(5.6)27.5(5.3)0.057RA病程,年7.7(8.5)5.4(6.1)0.005CRP,mg/L17.2(25.7)14.5(23.4)0.002ESR,mm/小时34.8(23.6)28.3(22.1)0.001DAS28(CRP)(推断)4.7(1.0)4.9(1.1)0.113CDAI27.43(13.45)28.10(14.27)0.818HAQ-DI1.4(0.7)1.4(0.7)0.880影像学侵蚀，%61.450.30.019AltenR,etal.RMDOpen2017;3:e000345抗CCP阳性ACTION(RWS)抗CCP(+)患者良好/中度EULAR应答率显著高于抗CCP(-)患者不同抗CCP状态与患者EULAR应答比例良好应答中度应答46.8%38.4%14.8%抗CCP阳性（n=287）无应答P=0.01530.8%25.8%43.4%抗CCP阴性(n=141)020406080100EULAR应答患者比例（%）P值基于DAS28(ESR/CRP)的良好/中度EULAR应答与无应答的可能性的比较AltenR,etal.RMDOpen2017;3:e000345美国国家观察性研究（RWS）：评估基线抗CCP状态是否与类风湿关节炎起始阿巴西普或肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗患者的反应相关试验设计1：数据来源美国Corrona数据库2004～2015年的真实世界数据抗CCP阳性美国RWS数据来源于美国Corrona登记系统：Corrona的数据是自身免疫和炎症条件下的真实世界证据，其法规级别的安全性数据可支持提交给美国和欧盟官方作为论据，迄今已纳入超过68303名患者，涉及638个注册研究地点，已在整个医疗界产出超过140篇稿件和450个摘要2。阿巴西普(n=2835)阿巴西普(n=2101)阿巴西普(n=566)RA患者（n=40418）TNFi(n=8343)TNFi(n=6021)TNFi(n=1715)筛选阿巴西普和TNFi起始治疗患者测定基线CDAI评分，随访6个月筛选可获得治疗前抗CCP数据的患者TNFi:阿达木单抗、培塞利珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗1.TheJournalofRheumatology2018;45:12.https://www.corrona.org/基线人口统计学和临床??特征抗CCP阳性美国RWS阿巴西普(n=556)TNFi(n=1715)抗CCP阳性（362）抗CCP阴性（204）抗CCP阳性（1113）抗CCP阴性（602）女性,n/N(%)290/362(80.1)167/203(82.3)843/1113(75.7)474/601(78.9)年龄,岁,median(IQR);n58(16);36158(18);20356(17);111155(16);601病程,年,median(IQR);n7(11);3627(9);2034(9);11083(7);597糖尿病史,n(%)38(10.5)24(11.8)89(8.0)42(7.0)肿瘤病史,n(%)43(11.9)27(13.2)63(5.7)53(8.8)CDAI,median(IQR);n21(17.8);36222(15.7);20418(18.0);111319(20.6);602mHAQ,median(IQR);n0.5(0.9);3540.5(0.9);2030.4(0.8);11020.4(0.8);602抗CCP状态定义为抗CCP阳性（≥20单位/毫升）或抗CCP阴性（<20单位/毫升）p≤0.05TheJournalofRheumatology2018;45:1阿巴西普组抗CCP(+)患者CDAI较基线改变高于抗CCP(-)组患者抗CCP阳性美国RWSCDAI较基线的平均变化阿巴西普TNFi抗CCP阳性a抗CCP阴性CDAI较基线的平均变化(SE)0-4.4n=203数据来自某些典型的患者资料，这些患者典型特征为57岁女性，BMI30kg/m2，基线CDAI20，曾接受过1种生物制剂治疗且无合并症（基于改良Charlson共病指数，除RA外没有其他共病）的患者。a抗CCP抗体浓度≥20units/ml为阳性-4.6n=600-5.6n=1110TheJournalofRheumatology2018;45:1-8.8n=361-5-10抗CCP阳性美国RWS治疗后抗CCP抗体状态与药物应答之间的关系药物结果OR(95%CI)LDA?缓解?MCIDCDAI?mACR20?mACR50?mACR70?2.27(1.45to3.54)3.52(1.68to7.42)1.93(1.33to2.82)2.04(1.32to3.16)3.13(1.77to5.53)3.17(1.43to7.03)ABA抗CCP+vsABA抗CCP-：?P≤0.001?P<0.01.阿巴西普(n=566)LDA缓解MCIDCDAImACR20mACR50mACR701.22(0.95to1.57)0.97(0.72to1.31)0.99(0.81to1.23)1.06(0.85to1.34)1.15(0.88to1.50)1.16(0.82to1.64)TNFi(n=1715)Favorsanti-CCP-Favorsanti-CCP+OR值LDA定义为CDAI≤10；缓解定义为CDAI≤2.8；mACR基于2种疾病活动度测量方法，不包括ESR或CRPMCID：最小临床重要性差异0.51248TheJournalofRheumatology2018;45:1AnnalsoftheRheumaticDiseases,volume75,supplement2,year2016,page505使用阿巴西普的抗CCP(+)患者：LDA，CDAI，mACR应答比例显著高于抗CCP(-)组，TNFi无此关联韩国临床试验：研究在韩国ACPA阳性的RA患者中，阿巴西普与TNF抑制剂治疗后患者疾病活动度的变化试验设计韩国临床试验ACPA阳性RA阿巴西普(n=97)RA患者TNFi(n=194)数据来源：韩国风湿病学院生物制品注册处，ACPA(+)RA患者。研究目的研究在韩国ACPA阳性的RA患者中，ABA与TNFi治疗后疾病活动的变化接受阿巴西普/TNFi治疗1:2的比例进行倾向性匹配随访1年两组患者的基线特征可比；ABA：阿巴西普?S.-K.Lee.etal.AnnRheumDis,volume77,supplementSuppl,year2018,pageA331与接受TNF抑制剂治疗的患者相比，阿巴西普组在治疗1年后CDAI降低显著韩国临床试验ACPA阳性RA1年后，比较两组患者CDAI评分变化阿巴西普TNFi-5-16.78-13.61-10治疗1年后CDAI变化-15P=0.0198-20?S.-K.Lee.etal.AnnRheumDis,volume77,supplementSuppl,year2018,pageA331治疗1年前后，阿巴西普组患者达到低疾病活动度比例高于TNFi组（68%vs52.6%）韩国临床试验ACPA阳性RA阿巴西普组与TNFi组患者治疗1年后患者疾病活动度变化图：68%52.6%研究结论33%36.7%ACPA可能也是帮助确定RA患者一线生物制剂的重要标志物。?S.-K.Lee.etal.AnnRheumDis,volume77,supplementSuppl,year2018,pageA331AboutACPARA有研究认为：ACPA可以成为阿巴西普治疗RA的biomarker有研究认为：ACPA可以作为阿巴西普治疗预测的biomarker，用于RA个性化治疗时选择生物制剂。Arthritis&Rheumatology,Vol.68,No.6,June2016,pp1346–1352AboutACPARA总结多项研究显示：阿巴西普在ACPA阳性RA患者中有良好的应答率，可降低患者疾病活动度，提升疾病缓解率，延缓关节破坏。患者ACPA状态可以成为阿巴西普治疗RA的biomarker，用于RA精准治疗时生物制剂的选择ORENCIA组中有7名（2.2％）患者发生恶性肿瘤：2例皮肤鳞状细胞癌，1例弥漫性大B细胞淋巴瘤，1例急性骨髓性白血病，1例肺鳞癌，1例前列腺癌和1例子宫癌阿达木单抗组的7例患者中也发生了恶性肿瘤：2例基底细胞癌，2例移行细胞癌，1例乳腺癌，1例恶性黑色素瘤和1例小细胞肺癌每个治疗组死亡1名：第1年内abatacept组中有高血压病史的66岁患者突然心脏骤停；阿达木单抗组在第2年因急性冠脉综合征住院的75岁高血压病患者死亡阿巴西普组中的所有严重感染均未导致治疗中断，其中9个严重感染导致了阿达木单抗终止；阿巴西普组无结核发生，阿达木单抗组有2例结核发生。Sheet1
Chart1
aba
ada
95%CI
AbataceptSC
AdalimumabSC
Day
95%CIrange
Lower95
Upper95
.00
.00
.00
15.00
-.80
-1.08
29.00
-1.21
-1.38
57.00
-1.60
-1.70
85.00
-1.85
-1.89
113.00
-2.01
-2.07
141.00
-2.10
-2.16
169.00
-2.09
-2.14
197.00
-2.07
-2.14
225.00
-2.19
-2.20
253.00
-2.16
-2.24
281.00
-2.21
-2.25
309.00
-2.25
-2.22
337.00
-2.24
-2.25
365.00
-2.30
-2.27
449.00
-2.29
-2.27
533.00
-2.28
-2.30
617.00
-2.30
-2.36
729.00
-2.35
-2.33
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
15.00
-.89
-.70
.09
.10
-1.18
-.99
.10
.09
29.00
-1.32
-1.09
.11
.12
-1.50
-1.27
.12
.11
57.00
-1.73
-1.46
.13
.14
-1.83
-1.56
.13
.14
85.00
-1.99
-1.72
.14
.13
-2.03
-1.75
.14
.14
113.00
-2.15
-1.87
.14
.14
-2.21
-1.93
.14
.14
141.00
-2.24
-1.97
.14
.13
-2.30
-2.03
.14
.13
169.00
-2.23
-1.94
.14
.15
-2.28
-1.99
.14
.15
197.00
-2.21
-1.93
.14
.14
-2.28
-2.00
.14
.14
225.00
-2.34
-2.04
.15
.15
-2.34
-2.05
.14
.15
253.00
-2.31
-2.02
.15
.14
-2.39
-2.10
.15
.14
281.00
-2.36
-2.06
.15
.15
-2.40
-2.10
.15
.15
309.00
-2.40
-2.10
.15
.15
-2.37
-2.07
.15
.15
337.00
-2.39
-2.09
.15
.15
-2.40
-2.10
.15
.15
365.00
-2.45
-2.15
.15
.15
-2.42
-2.13
.15
.14
449.00
-2.44
-2.14
.15
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