这篇是母义明教授2017年的一篇文章，讲述的是2型糖尿病患者使用二甲双胍效果不佳，加用阿卡波糖或沙格列汀，治疗24周，是多中心、随机、平行、
开发标签的IV期临床研究（2014.9-2015.9）（689例，每组各244例），主要观察降糖疗效（HbA1c降幅、达标率），还
有副作用（体重变化、胃肠道反应），结果证实，两种方案疗效相似（HbA1c降幅相同），但是沙格列汀组有更少胃肠道事件，阿卡波糖组的体
重降幅更明显一项两年、平行、非劣性双盲研究中纳入二甲双胍单用或与其他一种口服药联用而控制不佳的患者分别接受二甲双胍联用利格
列汀（5mgQD）或格列美脲（1-4mgQD）治疗。该研究主要终点为：HbA1c相对于基线的变化值；次要终点为：104周时低血
糖的发生率和体重相比于基线的变化值。研究结果显示，利格列汀组患者低血糖发生率显著低于格列美脲组这篇是上海第二军医大学长征医
院内分泌科的石勇铨的一篇临床研究文章（双盲，三期，随机研究），发表在2018EASD的post，是关于利格列汀与二甲双胍联用，与
单用二甲双胍、单用利格列汀的对比研究，患者都是未使用过药物的2型糖尿病，人群又分为2大组，一组是使用二甲双胍500mgbid，一
组是二甲双胍1000mgbid，治疗时间是24周，终点是观察血糖达标率。研究结果对不同剂量的搭配方案及HbA1c基线值做了分层分
析。结果发现：HbA1c基线值较高或很高（7.5-9.0，>9.0）的人群，首选利格列汀2.5/二甲双胍1000mg。如果HbA1
c较低（<7.5%），单用一种药或联用两种药都是合适的，疗效相似。这篇是韩国人的系统回顾分析和荟萃分析。通过检索（MEDL
INE,EMBASE,LILACS,CENTRAL,ClinicalTrials.gov），发现：809个研究涉及到亚洲和非
亚洲人群的DPP-4i应用，亚洲使用DPP-4i的HbA1c降幅更加明显，主要是空腹血糖降低更加明显，餐后血糖没有差异。降糖幅度与
BMI基线值有关，BMI基线值越大，HbA1c降幅越小。SciricaBM,etal.NEnglJMed
,2013,369(14):1317-1326.SciricaBM,etal.Heartfailure,sax
agliptinanddiabetesmellitus:observationsfromtheSAVOR-TIMI5
3randomizedtrial[J].Circulation,2014,130(18):1579-1588.Whi
teWB,etal.EXaminationofcArdiovascularoutcoMeswithaloglip
tINversusstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmell
itusandacutecoronarysyndrome(EXAMINE):acardiovascularsafe
tystudyofthedipeptidylpeptidase4inhibitoralogliptininpa
tientswithtype2diabeteswithacutecoronarysyndrome[J].AmH
eartJ,2011,162(4):620-626.ZannadF,etal.Heartfailurea
ndmortalityoutcomesinpatientswithtype2diabetestakingalo
gliptinversusplaceboinEXAMINE:amulticentre,randomised,dou
ble-blindtrial[J].Lancet,2015,385(9982):2067-2076.GreenJB
,etal.EffectofSitagliptinonCardiovascularOutcomesinTyp
e2Diabetes[J].NEnglJMed,2015,373(3):232-242.Rosenstock
J,etal.Rationale,design,andbaselinecharacteristicsofth
eCArdiovascularsafetyandRenalMicrovascularoutcomEstudywit
hLINAgliptin(CARMELINA?):arandomized,double-blind,placebo-c
ontrolledclinicaltrialinpatientswithtype2diabetesandhig
hcardio-renalrisk[J].CardiovascDiabetol,2018,17(1):39.Ro
senstockJ,etal.CARMELINAInvestigators.EffectofLinagliptin
vsPlaceboonMajorCardiovascularEventsinAdultsWithType2D
iabetesandHighCardiovascularandRenalRisk:TheCARMELINARan
domizedClinicalTrial.JAMA.2018Nov9.二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的短期降糖(
40～50周)效力逊于二甲双胍联合磺脲类，但长期降糖能力显著优于二甲双胍联合磺脲类，且治疗时间越长优势越明显。二甲双胍联合SGLT
-2抑制剂在低血糖和减轻体重方面显著优于二甲双胍联合磺脲类EMPA-REG研究将心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中
合称为3终点-主要心血管不良事件（3P-MACE），结果显示，与安慰剂相比，欧唐静?显著降低患者3P-MACE达14%，而在心血管
死亡风险方面，相比安慰剂组，欧唐静?显著降低患者心血管死亡风险达38%。因此，其被列入多国糖尿病指南和心血管指南。
重点解读上述四大问题那么，如何根据患者的疾病特点，个体化选择联合治疗方案？疾病特点不同，联合治疗方案不同。《中国成人2
型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》(征求意见稿)，与最新国际指南接轨，借鉴2019ADA、2018ADA/EASD指南，将患者
分类是否合并ASCVD或CKD、低血糖风险、减重，以及无特殊考量四种情况，按照优势先后做出了联合方案推荐。如何合并ASCVD、H
F或CKD，优先选择SGLT-2i，如不耐受，依次选择DPP-4i、AGi、SUs/GLN、TZDs（合并HF者，禁用TZDs）
未合并ASCVD、HF或CKD，肥胖/超重患者，优先选择SGLT-2i、AGi、DPP-4i，以上药物不耐受，SUs/GLN（选择
新型SU）、TZDs未合并ASCVD、HF或CKD，低血糖风险最小化，优先选择DPP-4i、Agi、SGLT-2i、TZDs（中
等剂量），以上药物不耐受或存在禁忌，可加上上述提及的其他药物，或加用SUs/GLN（选择新型SU）如无特殊考量，以上药物均可
MET+DPP4ivsMET+AGiJDu,etal.DiabetesObesMetab.2017;
19:1513–1520.HbA1C降幅FPG下降
（mmol/L）2h-PPG下降（mmol/L）胃肠道不良反应发生率
低血糖发生率
体重变化中国SMART研究结果：DPP-4i联合二甲双胍对于HbA1c改善效果非劣于阿卡波糖联合二甲双胍，
前者胃肠道不良反应发生更少，后者体重降幅更明显一项随机、双盲、活性对照的IV期研究；全国共有25个研究中心参与，纳入689例T2
DM初治患者，治疗时间24周，评估早期联合沙格列汀+二甲双胍的疗效和安全性MET+DPP4ivsMET+SU一项两年、平行
、非劣性双盲对照研究结果显示：二甲双胍联合DPP-4i疗效与二甲双胍+SU相似，但前者在优质达标率、低血糖、体重方面显著优于后者
1.GallwitzB,etal.Lancet.2012,380(9840):475-83.2.Gal
lwitzB,etal.IntJClinPract.2013,67(4):317-21.HbA1c基线值治疗
组例数N治疗24周后HbA1c达标率（%)（<7%）P值P值HbA1c达标率（%)（≤6.5%）P值P值<7
.5%二甲双胍500mg1888.20.881764.70.6747利格列汀2.5g/二甲双胍500mg208
8.275二甲双胍1000mg2676.20.057257.70.0045利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg
2695.784.6≥7.5%~9.0%二甲双胍500mg171380.001825.10.0004利格列汀
2.5mg/二甲双胍500mg16152.841.0二甲双胍1000mg16352.80.000836.80.0
004利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg15170.953.0>9.0%二甲双胍500mg9618.80.
000411.50.0009利格列汀2.5mg/二甲双胍500mg8242.931.6二甲双胍1000mg983
5.40.017425.60.1056利格列汀2.5mg/二甲双胍1000mg10451.035.6ShiYQ,
etal.2018EASDPoster.不同剂量的MET+DPP-4i均优于MET单用:HbA1C达标率更优DPP4i
在亚洲人群中疗效表现更佳KimYG,etal.Diabetologia,2013,56(4):696-708.纳入80
9个研究的Meta分析结果：亚洲使用DPP-4i的HbA1c降幅更加明显，主要是空腹血糖降低更加明显，餐后血糖没有差异。BMI基线
值越小，HbA1c降幅越大研究名称SAVOR-TIMI53EXAMINETECOSCARMELINACAROLINA
DPP-4抑制剂沙格列汀阿格列汀西格列汀利格列汀利格列汀对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂格列美脲入组患者数
1649253801467169796033试验起始时间2010年5月2009年10月2008年12月2013年
7月2010年11月公布时间2013年2013年2015年2018年EASD2019年ADA主要入组标准CVD史
和(或)多种CVD危险因素发生过ACS(随机化前15-90d)CVD史CVD和蛋白尿、肾功能受损CVD危险因素或确诊CVD
基线降糖药物胰岛素或磺脲类或二甲双胍口服降糖药单药或联合治疗±胰岛素口服降糖药单药或联合治疗±胰岛素除GLP-1激动剂、
DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂外的降糖治疗未用降糖药、口服降糖药单药或联合治疗（二甲双胍和/或AGI，SU/格列奈，二甲双
胍+SU，二甲双胍＋格列奈，SU＋AGI，格列奈＋AGI等)入组HbA1c(%)6.5～12.07.0～11.06.5～8
.06.5～10.06.5～8.5患者平均年龄(岁)65岁61岁65.5岁65.8岁64岁主要终点3P-MAC
E3P-MACE4P-MACE3P-MACE和肾脏复合终点(死亡、ESKD、eGFR持续减少≥40%)3P-MACE
试验设计非劣效非劣效非劣效非劣效非劣效中位随访时间(年)2.11.532.2中位随访时间超过6年研究结论
组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间次要复合终点事件发生率无显著差异；显著增加心衰住院风险组间主要复合终点事件发生率无
显著差异；组间次要复合终点事件无显著差异；有增加心衰住院风险的趋势?组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间次要复合终
点事件无显著差异；不增加心力衰竭住院风险组间主要复合终点事件发生率无显著差异；组间因心衰住院风险无显著差异；组间在肾脏复合
终点事件发生率无显著差异利格列汀的总体安全性与之前的数据一致，没有观察到新的安全信号CAROLINA?达到主要研究终点，组间3
P-MACE无差异使用利格列汀和格列美脲治疗相比，总体血糖控制相似使用利格列汀治疗的患者发生的低血糖事件明显减少，体重也适度减
轻DPP4i的心血管安全性MET+SGLT2ivsMET+SU：疗效与安全性Ridderstr?leM,etal
.LancetDiabetesEndocrinol.2014;2(9):691-700.DelPratoS，e
tal.DiabetesObesMetab.2015Jun;17(6):581-90.MET+SGLT-2i的长期
降糖能力显著优于MET+SU，且治疗时间越长优势越明显。MET+SGLT-2i在低血糖和减轻体重方面显著优于MET+SUSGL
T-2i可带来心血管获益ZinmanB,etal.NEnglJMed2015;373:2117-28.EMPA-
REGOUTCOME研究证实恩格列净的心血管获益3P-MACE风险下降14%心血管死亡风险下降38%全因死亡率下降32
%心衰住院率下降35%2018ADA伴有心血管疾病的2型糖尿病患者,与二甲双胍联合治疗的优选2018AACE/ACE
单药治疗：第三优选（仅次于二甲双胍和GLP-1）联合治疗：第二优选（仅次于GLP-1）2018CDS联合治疗优选明确恩格
列净“可使主要心血管不良事件发生发展的风险显著下降。”2016ESC在疾病早期考虑应用SGLT-2i，以及降低心血管死亡率
和总死亡率2016加拿大心血管学会心衰指南合并心血管疾病的2型糖尿病患者，降低心衰相关结局的二线选择（与二甲双胍联合治疗）
2016ESC心衰指南合并心血管疾病的2型糖尿病应考虑应用恩格列净以阻止或者延缓心衰的发生p=0.04优效检验(95%
Cl,0.74-0.99)p<0.001(95%Cl,0.49-0.77)p<0.001(95%Cl,0.57-0.
82)p<0.001(95%Cl,0.50-0.85)SGLT-2i可带来心血管获益NealB,etal.NE
nglJMed.2017Aug17;377(7):644-657.CANVAS研究同样证实卡格列净的心血管获益联合
方案适应人群优点缺点二甲双胍+SU初诊HbA1c较高、胰岛功能较好的非肥胖成年T2DM患者改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不
足降糖效力强，临床证据充分增加低血糖的风险增加体重二甲双胍+GLN餐后血糖控制不佳，尤其是饮食不规律、餐后血糖高、老年人
及肾功能欠佳的T2DM患者可协同控制空腹和餐后血糖疗效确切增加低血糖的风险增加体重二甲双胍+AGi餐后血糖控制差、血糖
波动较大超重/肥胖的T2DM患者可兼顾空腹血糖和餐后血糖减少血糖波动减轻患者体重低血糖风险极小可能会增加胃肠道副作用
中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.
以二甲双胍为基础的二联治疗方案适用人群及优缺点联合方案适应人群优点缺点二甲双胍+TZDs伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻中
度升高的T2DM患者降糖疗效好低血糖风险较小改善胰岛素敏感性增加充血性心力衰竭可能增加骨折和膀胱癌风险存在心血管疾病、
心脏功能不全的老年糖尿病患者应慎用二甲双胍+DPP-4i适用于多数T2DM患者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显
的T2DM患者联合发挥机制互补、协同增效的作用低血糖风险小对体重影响中性阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经
存在心脏或肾脏疾病的患者二甲双胍+SGLT-2iT2DM合并肥胖或合并心血管疾病的高危人群长期控糖效果好，低血糖风险小，减轻
体重，且显著减少心血管事件与生殖器霉菌感染风险增加相关卡格列净可能与脚趾、足及腿部截肢风险增加有关中华医学会内分泌学分会.
中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.以二甲双胍为基础的二联治疗
方案适用人群及优缺点CONTENT目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？
如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04A：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；
B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。
证据不足或对健康结局弊大于利ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病eGFR:估算肾小球滤过率推荐意见推荐级别合并AS
CVD、HF或CKD的T2DM患者：推荐首选SGLT-2抑制剂（如eGFR符合条件）与二甲双胍联合的方案A尽管SGLT-2抑
制剂能为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管获益，但在中重度肾功能不全患者中的降糖疗效减低，故不建议使用SGLT-2抑制剂D
T2DM合并超重或肥胖患者：宜选用减轻体重或至少是不增加体重的药物（如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂）与
二甲双胍联合的方案B老年T2DM患者：常有多种并发症或伴发疾病，易发生低血糖，推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂
作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗方案BT2DM合并CKD患者：利格列汀、罗格列酮单药治疗可在中全程使用，无需调整剂量，但
罗格列酮需警惕HF风险增加的问题；使用其他降糖药物时应根据患者的eGFR调整剂量B中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病
口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.特殊人群中选择联合方案的注意事项低血糖和体
重增加风险低的口服降糖药1.Pract.2018,24(1):91-120OAD在T2DM合并慢性肾脏病人群中的使用推荐药
物肾功能分期[eGFRml/(min?1.73m2)]1-2期（≥60）3a期（59-45）3b期（44-30）
4期（29-15）5期（<15）双胍类?二甲双胍√减量×××磺脲类?格列本脲√××××格列
美脲√减量×××格列吡嗪√减量减量××格列喹酮√√√慎用×格列齐特√减量慎用××
格列奈类?瑞格列奈√√eGFR≥40：√?eGFR<40：从最小剂量开始滴定，增加剂量应谨慎从最小剂量开始滴定，
增加剂量应谨慎从最小剂量开始滴定，增加剂量应谨慎那格列奈√√√√√噻唑烷二酮类?吡格列酮√√慎用慎用
慎用罗格列酮√√√√√糖苷酶抑制剂?阿卡波糖√√√××伏格列波特√√√慎用慎用米格列醇
√√√××DPP-4抑制剂?西格列汀√eGFR≥50：√eGFR<50：减至1/2剂量减至1/2剂量减至
1/4剂量减至1/4剂量沙格列汀√eGFR≥50：√eGFR<50：减至1/2剂量减至1/2剂量××维格列汀
√eGFR≥50：√eGFR<50：减至1/2剂量减至1/2剂量减至1/2剂量减至1/2剂量利格列汀√√√√
√阿格列汀√减至1/2剂量减至1/2剂量减至1/4剂量减至1/4剂量SGLT-2抑制剂?恩格列净√√×
××达格列净√××××卡格列净√减量×××eGFR：估算肾小球滤过率中华医学会内分泌学分会.中国成
人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.总结该共识重点围绕口服降糖药联
合治疗的原则，起始时机，不同联合方案的特点、适用人群，以及特殊人群中选择联合方案的注意事项4大主题模块提出18条主要推荐意见该共
识基于现有的循证医学证据和专家的临床经验，针对中国成人T2DM不同的患病特征，提出了相对个体化的口服降糖药联合治疗方案以DPP-
4i和SGLT-2i为代表的新型口服降糖药在早期联合治疗中具有显著的优势和突出的地位该共识将为广大内分泌临床医生尤其是基层医生根
据病患特点选择具有针对性的口服药联合治疗方案提供参考和借鉴，具有较强的指导价值谢谢！UKPDS49,JAMA.199
9Jun2;281(21):2005-12.今天重点解读蓝色字体相关的4大问题重点解读上述四大问题
GreenJB,etal.NEnglJMed,2015,373(3):232-242.Scirica
BM,etal.NEnglJMed,2013,369(14):1317-1326.ZannadF,
etal.Lancet,2015,385(9982):2067-2076.RosenstockJ,etal.
JAMA,PublishedonlineNovember9,2018.ZinmanB,etal.NE
nglJMed,2015,373(22):2117-2128.NeuenBL,etal.Circulation
,2018,138(15):1537-1550.WiviottS,etal.NEnglJMed,Publi
shedonlineNovember10,2018.重点解读上述四大问题这篇文章是纪立农的一篇文章，是
对未曾用药的2型糖尿病分别给予大剂量二甲双胍（1000mgbid）、或者利格列汀5mg+二甲双胍1000mg/日。观察时间是14
周。结果发现：在疗效和安全性方面，利格列汀+二甲双胍和二甲双胍大剂量是相似的。但联合治疗组胃肠道不良反应发生较少(18.5%vs
24.3%)。联合治疗可能更适合于对二甲双胍大剂量（>1000mg/d）不能耐受的患者。重点解读上述四大问题
那么，如何根据患者的疾病特点，个体化选择联合治疗方案？疾病特点不同，联合治疗方案不同。《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家
共识》(征求意见稿)，与最新国际指南接轨，借鉴2019ADA、2018ADA/EASD指南，将患者分类是否合并ASCVD或CKD
、低血糖风险、减重，以及无特殊考量四种情况，按照优势先后做出了联合方案推荐。如何合并ASCVD、HF或CKD，优先选择SGLT-
2i，如不耐受，依次选择DPP-4i、AGi、SUs/GLN、TZDs（合并HF者，禁用TZDs）未合并ASCVD、HF或CKD
，肥胖/超重患者，优先选择SGLT-2i、AGi、DPP-4i，以上药物不耐受，SUs/GLN（选择新型SU）、TZDs未合并A
SCVD、HF或CKD，低血糖风险最小化，优先选择DPP-4i、Agi、SGLT-2i、TZDs（中等剂量），以上药物不耐受或存在
禁忌，可加上上述提及的其他药物，或加用SUs/GLN（选择新型SU）如无特殊考量，以上药物均可研究目的：系统评价瑞格
列奈对比格列美脲分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全性，为临床提供循证依据。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技
期刊数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆，收集瑞格列奈联合二甲双胍（试验组）对
比格列美脲联合二甲双胍（对照组）治疗2型糖尿病疗效[糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG
）水平]和安全性（不良反应发生率、低血糖反应发生率、胃肠道反应发生率）的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的文献进行资料提取，
并采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后，采用RevMan5.2统计软件进行Meta分析。结果：共纳
入12项RCT，合计957例患者。Meta分析结果显示，试验组患者2hPG降低程度显著低于对照组，差异有统计学意义。[M
D＝－0.70，95％CI（－1.02，－0.38），P＜0.001]；两组患者HbA1c降低水平[MD＝0.00，95％CI（
－0.24，0.25），P＝0.98]、FPG降低水平[MD＝0.10，95％CI（－0.17，0.36），P＝0.47]、不良
反应发生率[OR＝0.54，95％CI（0.28，1.06），P＝0.07]、低血糖反应发生率[OR＝0.52，95％CI（0.
13，2.06），P＝0.35]和胃肠道反应发生率[OR＝0.60，95％CI（0.15，2.41），P＝0.47]比较，差异均无
统计学意义。结论：瑞格列奈联合二甲双胍降低2hPG效果优于格列美脲联合二甲双胍，安全性相当。《中国成人2型糖尿病口服降糖
药联合治疗专家共识》解读PC-CN-101238有效期至2021年1月29日糖尿病病理生理机制复杂，多途径共同升高血
糖DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.单一药物无法维持血糖长期达标UKPDS49,
JAMA.1999Jun2;281(21):2005-12.随着病程的延长，患者β细胞功能进行性减退，血糖达标率逐渐下
降口服降糖药早期联合治疗显著提高血糖达标率PhungOJ,etal.DiabetesObesMetab，2014,16
(5):410-7.荟萃分析结果显示：与二甲双胍单药治疗相比，口服降糖药早期联合可显著降低2型糖尿病患者的HbA1c水平，提高
HbA1c<7.0%达标率新型降糖药物的作用特点为早期联合提供更多选择DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂GLP-1受体激
动剂西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀达格列净恩格列净卡格列净艾塞那肽利拉鲁肽贝那鲁肽利司那肽基
于充分证据和形势需要——《共识》应运而生南京广州西安组织6次讨论历经8轮修改覆盖72名专家沈阳区域专家讨论会
全国专家审稿会全国专家启动会中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识共识回答了以下7大问题Q1口服降糖药有哪几
类？各有什么特点？Q2口服降糖药联合治疗时应遵循什么原则？Q3哪些情况下可以启动口服降糖药联合治疗？Q4以二甲双胍为
基础的二联治疗方案分别有哪些优势和不足？Q5二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，其他口服降糖药是否可以联合？Q6口
服降糖药三联方案有哪些？Q7口服降糖药联合治疗在某些特殊人群中应用需注意哪些事项？CONTENT目录0302
01口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方
案应注意什么？04目前上市的7大类口服降糖药的作用特点中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2019,35(3):1
90-199药物种类代表药物作用机制HbA1C降幅(%)低血糖体重心血管系统肝功能不全♀主要不良反应双胍类二
甲双胍减少肝脏葡萄糖的输出1.0～1.5单用不引起低血糖轻度减轻可减少肥胖的T2DM患者心血管事件和死亡；禁用于急性和不
稳定性心力衰竭的患者禁用胃肠道反应磺脲类格列本脲直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素1.0～1.5可导致低血糖?增加
缺乏前瞻性心血管结局研究证据重度肝损害(ALT>8～10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且TBIL>2倍参考值上限)者禁用
磺脲类药物低血糖，胃肠道反应；少见皮疹、血象异常、肝功能损害、黄疸格列吡嗪主要为低血糖，可有胃肠道反应，少见皮疹、血象异常、
肝功能损害、黄疸。格列齐特低血糖，胃肠道功能障碍。格列喹酮极少数人有皮肤过敏反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应格列美脲
偶见过敏反应格列奈类瑞格列奈直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素0.5～2.0可导致低血糖增加心力衰竭[纽约心脏学会心功
能分级2级以上]患者禁用严重肝功能不全的患者禁用低血糖、体重增加那格列奈对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整；严重肝功能
不全患者慎用肝功能不全的患者慎用米格列奈糖苷酶抑制剂阿卡波糖延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收0.5～1.0单用不引
起低血糖?降低或中性中性个别患者发生与临床有关的肝功能检查异常，但这种异常在阿卡波糖治疗过程中是一过性胃肠道反应如腹
胀、排气等伏格列波糖严重肝障碍的患者：慎用米格列醇不经肝脏代谢TZDs罗格列酮改善胰岛素抵抗0.7～1.0单用不
引起低血糖增加?有心力衰竭(纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上)患者禁用活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍的患者应禁
用体重增加和水肿。绝经后妇女服用该类药物增加骨折和骨质疏松风险吡格列酮可能引起或加重心力衰竭;对于NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ
级的患者不宜使用如ALT水平超过3倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止DPP-4抑制剂西格列汀减少体内GL
P-1的分解、增加GLP-1浓度从而促进胰岛β细胞分泌胰岛素0.4～0.9单用不引起低血糖中性????不增加主要心血
管事件轻度或中度肝功能不全的患者，不需要进行剂量调整鼻咽炎，头疼、上呼吸道感染等沙格列汀不增加主要心血管事件,可能增加HF
住院风险中度肝功能不全者要慎用；重度肝功能不全者不推荐维格列汀在充血性HF患者中使用经验有限，慎用ALT>3倍正常上限的患
者不推荐利格列汀不增加主要心血管事件不需调整剂量阿格列汀不增加心血管病变发生风险,可能增加因心力衰竭住院肝功能检查结果
异常的患者应慎用SGLT-2抑制剂达格列净减少肾小管对葡萄糖的重吸收来增加肾脏葡萄糖的排出0.5～1.5单用不引起低血糖
减轻在减少主要心血管事件方面与安慰剂无显著差异重度肝功能不全患者需减量生殖泌尿道感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒(主要发
生在1型糖尿病患者)恩格列净显著减少主要心血管事件轻中度肝功能不全时也可使用卡格列净显著减少主要心血管事件轻-中度肝损
害患者无需调整剂量；不推荐重度肝损害的患者使用推荐意见推荐级别无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础A应首先综合评
估患者年龄、病程、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等情况，制定个体化的血糖目标值，然后结合药品特点
、效价比和可及性采取不同的联合治疗方案B联合要点：①作用机制互补；②低血糖风险最小化，不良反应无叠加；③合并ASCVD的患者，
优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物；④超重或者肥胖患者，优先选择联合减重或者不增加体重的药物BA：强力推荐。证据肯定，能
够改善健康结局，利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明
确风险获益比；D：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利口服降糖药联合治疗时应遵循什么原则？中华医学会内分泌学分会.中国成人2
型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.CONTENT目录0302
01口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案？特殊人群选择联合治疗方案
应注意什么？04何时启动口服降糖药联合治疗？推荐意见推荐级别二甲双胍单药治疗且经充分的剂量调整后治疗3个月，如仍未达到个
体化的血糖控制目标，可启动OAD二联治疗BHbA1c≥7.5%且伴有明显临床症状的新诊断T2DM患者（老年及存在严重并发症者除
外），可早期启动OAD二联治疗B大剂量二甲双胍单药治疗不能耐受的患者，低剂量二甲双胍与其他OAD起始联合是一种选择B需要短
期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，
利大于弊；B：推荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D
：不推荐。证据不足或对健康结局弊大于利中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂
志,2019,35:190-199.各国指南关于OAD联合治疗的时机1.DiabetesCare2018;41(Supp
l.1):S7–S122.2017版中国2型糖尿病防治指南3.Endoc
rPract.2018,24(1):91-120小剂量二甲双胍+DPP-4i与大剂量二甲双胍治疗比较HbA1C降幅空腹血
糖降幅JiL.AdvTher,2015,32(3):201-215小剂量二甲双胍(1000mg/d)联合Linaglip
tin与大剂量二甲双胍(2000mg/d)疗效相当，但胃肠道不良反应发生较少(18.5%vs24.3%)大剂量二甲双胍单药治
疗不能耐受的患者，低剂量二甲双胍与其他OAD起始联合是一种选择短期胰岛素强化治疗后续治疗方案的选择李延兵，等.药品评价.2
017,14(9):5-13.需要短期胰岛素强化治疗的患者，其血糖得到控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗CONT
ENT目录030201口服降糖药联合治疗应遵循什么原则？启动口服降糖药联合治疗的时机？如何选择个体化的二联治疗方案
？特殊人群选择联合治疗方案应注意什么？04针对不同患病特征T2DM人群的OAD二联治疗路径中华医学会内分泌学分会.中国成
人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,35:190-199.主要推荐意见推荐级别如果没有
禁忌证或不耐受，临床上常选择以二甲双胍为基础的OAD二联治疗方案；对于二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，可以考虑其他不同作用机制的
OAD联合A磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类药物降糖能力强，但增加低血糖风险和/或体重，其心血管安全性有待前瞻性随机对照研究验证
。其与二甲双胍联合更适合于年轻、初诊HbA1c较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者Bα-糖苷酶抑制剂适用于以餐后血糖升高为主
的患者，其与二甲双胍联用疗效和安全性较好，可减轻体重，减少血糖波动，具有心血管安全性证据，可作为T2DM餐后血糖升高明显尤其是合并
超重/肥胖患者的首选二联方案之一BDPP-4抑制剂联合二甲双胍疗效确切，对体重影响小，低血糖风险低，胃肠道不良反应少，且多数D
PP-4抑制剂的心血管安全性已得以前瞻性随机对照研究验证。因此，DPP-4抑制剂可作为多数T2DM患者起始二联治疗的选择方案B
SGLT-2抑制剂联合二甲双胍在长期疗效和减重方面相对于其他OAD更优，低血糖风险低，而且具有明确的心血管获益证据（恩格列净和卡格
列净），可作为T2DM合并ASCVD患者的首选二联治疗方案A已经接受二甲双胍为基础的二联治疗方案的患者，如血糖控制良好、可耐受
且无明显低血糖、体重增加或其他不良事件发生，无需更换原有的治疗方案BA：强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；B：推
荐。有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C：不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D：不推荐。证据不
足或对健康结局弊大于利中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识.中华内分泌代谢杂志,2019,3
5:190-199.针对不同患病特征的患者个体化选择联合方案MET+GLNvsMET+SU卫晋菲,等.中国药房,20
18,29(11):1560-1564餐后2h血糖均值差均值差研究亚组瑞格列奈+二甲双胍（试验组）格列美脲+二甲双胍（
对照组）国内一项系统性评价研究结果提示：瑞格列奈联合二甲双胍降低2hPG效果优于格列美脲联合二甲双胍，安全性相当MET+TZ
DvsMET+SUMaruthurNM,etal.AnnInternMed,2016,164(11):740-
51.荟萃分析结果显示，二甲双胍联合TZDs和二甲双胍联合SU降糖效果相似，但与二甲双胍联合TZDs相比，二甲双胍联合SU体重增
加较多，且低血糖风险较高UKPDS49,JAMA.1999Jun2;281(21):2005-12.
今天重点解读蓝色字体相关的4大问题重点解读上述四大问题GreenJB,etal.NEnglJMed
,2015,373(3):232-242.SciricaBM,etal.NEnglJMed,2013
,369(14):1317-1326.ZannadF,etal.Lancet,2015,385(9982)
:2067-2076.RosenstockJ,etal.JAMA,PublishedonlineNovembe
r9,2018.ZinmanB,etal.NEnglJMed,2015,373(22):2117-
2128.NeuenBL,etal.Circulation,2018,138(15):1537-1550.Wivi
ottS,etal.NEnglJMed,PublishedonlineNovember10,2018.
重点解读上述四大问题这篇文章是纪立农的一篇文章，是对未曾用药的2型糖尿病分别给予大剂量二甲双胍（1000mgb
id）、或者利格列汀5mg+二甲双胍1000mg/日。观察时间是14周。结果发现：在疗效和安全性方面，利格列汀+二甲双胍和二甲双胍
大剂量是相似的。但联合治疗组胃肠道不良反应发生较少(18.5%vs24.3%)。联合治疗可能更适合于对二甲双胍大剂量（>10
00mg/d）不能耐受的患者。重点解读上述四大问题那么，如何根据患者的疾病特点，个体化选择联合治疗方案？疾病特点
不同，联合治疗方案不同。《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》(征求意见稿)，与最新国际指南接轨，借鉴2019ADA、
2018ADA/EASD指南，将患者分类是否合并ASCVD或CKD、低血糖风险、减重，以及无特殊考量四种情况，按照优势先后做出了
联合方案推荐。如何合并ASCVD、HF或CKD，优先选择SGLT-2i，如不耐受，依次选择DPP-4i、AGi、SUs/GLN、
TZDs（合并HF者，禁用TZDs）未合并ASCVD、HF或CKD，肥胖/超重患者，优先选择SGLT-2i、AGi、DPP-4i
，以上药物不耐受，SUs/GLN（选择新型SU）、TZDs未合并ASCVD、HF或CKD，低血糖风险最小化，优先选择DPP-4i
、Agi、SGLT-2i、TZDs（中等剂量），以上药物不耐受或存在禁忌，可加上上述提及的其他药物，或加用SUs/GLN（选择新型
SU）如无特殊考量，以上药物均可研究目的：系统评价瑞格列奈对比格列美脲分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全
性，为临床提供循证依据。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、Embase、Medli
ne、Cochrane图书馆，收集瑞格列奈联合二甲双胍（试验组）对比格列美脲联合二甲双胍（对照组）治疗2型糖尿病疗效[糖化血红
蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）水平]和安全性（不良反应发生率、低血糖反应发生率、胃肠道反应
发生率）的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的文献进行资料提取，并采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后
，采用RevMan5.2统计软件进行Meta分析。结果：共纳入12项RCT，合计957例患者。Meta分析结果显示，
试验组患者2hPG降低程度显著低于对照组，差异有统计学意义。[MD＝－0.70，95％CI（－1.02，－0.38），P＜0.
001]；两组患者HbA1c降低水平[MD＝0.00，95％CI（－0.24，0.25），P＝0.98]、FPG降低水平[MD
＝0.10，95％CI（－0.17，0.36），P＝0.47]、不良反应发生率[OR＝0.54，95％CI（0.28，1.06），
P＝0.07]、低血糖反应发生率[OR＝0.52，95％CI（0.13，2.06），P＝0.35]和胃肠道反应发生率[OR＝0.
60，95％CI（0.15，2.41），P＝0.47]比较，差异均无统计学意义。结论：瑞格列奈联合二甲双胍降低2hPG效果优于格
列美脲联合二甲双胍，安全性相当。这篇是母义明教授2017年的一篇文章，讲述的是2型糖尿病患者使用二甲双胍效果不佳，加用阿卡
波糖或沙格列汀，治疗24周，是多中心、随机、平行、开发标签的IV期临床研究（2014.9-2015.9）（689例，每组各244例
），主要观察降糖疗效（HbA1c降幅、达标率），还有副作用（体重变化、胃肠道反应），结果证实，两种方案疗效相似（HbA1c降幅相同
），但是沙格列汀组有更少胃肠道事件，阿卡波糖组的体重降幅更明显一项两年、平行、非劣性双盲研究中纳入二甲双胍单用或与其他一种
口服药联用而控制不佳的患者分别接受二甲双胍联用利格列汀（5mgQD）或格列美脲（1-4mgQD）治疗。该研究主要终点为：HbA
1c相对于基线的变化值；次要终点为：104周时低血糖的发生率和体重相比于基线的变化值。研究结果显示，利格列汀组患者低血糖发生率显著
低于格列美脲组这篇是上海第二军医大学长征医院内分泌科的石勇铨的一篇临床研究文章（双盲，三期，随机研究），发表在2018E
ASD的post，是关于利格列汀与二甲双胍联用，与单用二甲双胍、单用利格列汀的对比研究，患者都是未使用过药物的2型糖尿病，人群又分
为2大组，一组是使用二甲双胍500mgbid，一组是二甲双胍1000mgbid，治疗时间是24周，终点是观察血糖达标率。研究结
果对不同剂量的搭配方案及HbA1c基线值做了分层分析。结果发现：HbA1c基线值较高或很高（7.5-9.0，>9.0）的人群，首选
利格列汀2.5/二甲双胍1000mg。如果HbA1c较低（<7.5%），单用一种药或联用两种药都是合适的，疗效相似。这篇是
韩国人的系统回顾分析和荟萃分析。通过检索（MEDLINE,EMBASE,LILACS,CENTRAL,ClinicalTri
als.gov），发现：809个研究涉及到亚洲和非亚洲人群的DPP-4i应用，亚洲使用DPP-4i的HbA1c降幅更加明显，主要是
空腹血糖降低更加明显，餐后血糖没有差异。降糖幅度与BMI基线值有关，BMI基线值越大，HbA1c降幅越小。SciricaB
M,etal.NEnglJMed,2013,369(14):1317-1326.SciricaBM,
etal.Heartfailure,saxagliptinanddiabetesmellitus:observati
onsfromtheSAVOR-TIMI53randomizedtrial[J].Circulation,2014
,130(18):1579-1588.WhiteWB,etal.EXaminationofcArdiovascu
laroutcoMeswithalogliptINversusstandardofcarEinpatients
withtype2diabetesmellitusandacutecoronarysyndrome(EXAMIN
E):acardiovascularsafetystudyofthedipeptidylpeptidase4i
nhibitoralogliptininpatientswithtype2diabeteswithacutec
oronarysyndrome[J].AmHeartJ,2011,162(4):620-626.ZannadF
,etal.Heartfailureandmortalityoutcomesinpatientswitht
ype2diabetestakingalogliptinversusplaceboinEXAMINE:amul
ticentre,randomised,double-blindtrial[J].Lancet,2015,385(99
82):2067-2076.GreenJB,etal.EffectofSitagliptinonCardiovascularOutcomesinType2Diabetes[J].NEnglJMed,2015,373(3):232-242.RosenstockJ,etal.Rationale,design,andbaselinecharacteristicsoftheCArdiovascularsafetyandRenalMicrovascularoutcomEstudywithLINAgliptin(CARMELINA?):arandomized,double-blind,placebo-controlledclinicaltrialinpatientswithtype2diabetesandhighcardio-renalrisk[J].CardiovascDiabetol,2018,17(1):39.RosenstockJ,etal.CARMELINAInvestigators.EffectofLinagliptinvsPlaceboonMajorCardiovascularEventsinAdultsWithType2DiabetesandHighCardiovascularandRenalRisk:TheCARMELINARandomizedClinicalTrial.JAMA.2018Nov9.二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的短期降糖(40～50周)效力逊于二甲双胍联合磺脲类，但长期降糖能力显著优于二甲双胍联合磺脲类，且治疗时间越长优势越明显。二甲双胍联合SGLT-2抑制剂在低血糖和减轻体重方面显著优于二甲双胍联合磺脲类EMPA-REG研究将心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中合称为3终点-主要心血管不良事件（3P-MACE），结果显示，与安慰剂相比，欧唐静?显著降低患者3P-MACE达14%，而在心血管死亡风险方面，相比安慰剂组，欧唐静?显著降低患者心血管死亡风险达38%。因此，其被列入多国糖尿病指南和心血管指南。重点解读上述四大问题那么，如何根据患者的疾病特点，个体化选择联合治疗方案？疾病特点不同，联合治疗方案不同。《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》(征求意见稿)，与最新国际指南接轨，借鉴2019ADA、2018ADA/EASD指南，将患者分类是否合并ASCVD或CKD、低血糖风险、减重，以及无特殊考量四种情况，按照优势先后做出了联合方案推荐。如何合并ASCVD、HF或CKD，优先选择SGLT-2i，如不耐受，依次选择DPP-4i、AGi、SUs/GLN、TZDs（合并HF者，禁用TZDs）未合并ASCVD、HF或CKD，肥胖/超重患者，优先选择SGLT-2i、AGi、DPP-4i，以上药物不耐受，SUs/GLN（选择新型SU）、TZDs未合并ASCVD、HF或CKD，低血糖风险最小化，优先选择DPP-4i、Agi、SGLT-2i、TZDs（中等剂量），以上药物不耐受或存在禁忌，可加上上述提及的其他药物，或加用SUs/GLN（选择新型SU）如无特殊考量，以上药物均可 |
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