硕士，赣州市人民医院临床药学室负责人，内分泌专业临床药师卫生部临床药师培训基地内分泌科带教老师，从事临床药学工作10年；江西省保健学会医院药学分会委员；江西省药学会药学服务专业委员会委员；2012年荣获江西省“金钥匙杯”案例演讲比赛三等奖；2017年荣获第二届江西省药师职业技能大赛三等奖；2020年全国药学服务经典案例江西区域二等奖；工作期间发表论文10余篇，其中中文核心期刊论文5篇，会议论文曾获江西省临床药师高峰论坛一等奖和优秀奖；参与编写《中国临床药师成长实录》《药，你用对了吗？糖尿病用药》《关爱骨骼守护健康—骨质疏松症160问》等4本著作。擅长糖尿病、甲状腺疾病等多种慢性病患者的药物治疗评估和管理，掌握抗感染药物等相关知识和临床应用技能，擅长血药浓度监测结果的解读和制定个体化给药方案。赖珺副主任药师糖尿病合并肾功能不全降糖药的合理使用赣州市人民医院临床药师赖珺主要内容慢性肾脏病的诊断和分期1慢性肾脏病对药物体内过程的影响2糖尿病合并慢性肾脏病患者降糖药选择3PARTONE01慢性肾脏病的诊断和分期慢性肾脏病的诊断：慢性肾脏病(CKD)是指肾脏结构和/或功能异常超过3个月，CKD是严重威胁人类健康的常见慢性病，病因多种多样，糖尿病伴CKD除了包括糖尿病肾脏病(DKD)外，也包括在糖尿病患者中其他原因引起的肾损害，如慢性肾小球肾炎、高血压肾损害等。白蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）下降是CKD的两个重要的临床表现，其诊断标准见表1。表1慢性肾脏病的诊断标准以下任何一种表现持续时间超过3个月肾脏受损的标志（1个或更多）白蛋白尿[UAER≥30mg/24h，UACR≥30mg/g(≥3mg/mmol)]，尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR＜60ml·min-1·(1.73m2)-1(GFR分期的3a～5)注：GFR：肾小球滤过率；UAER：尿白蛋白排泄率；UACR：尿白蛋白/肌酐比值表2糖尿病肾病诊断标准在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(NKF-K/DOQI)指南标准 (1)大量蛋白尿(2)糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作建议(1)大量蛋白尿(2)糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿表3CKD肾功能分期分期eGFR[ml/(min·1.73m2)]平均血糖波动幅度（mmol/L）1肾脏损伤；GFR正常或升高≥906.8±2.42肾脏损伤；GFR轻度降低60～896.5±2.73（a）GFR轻度降低45～590.463（b）GFR中重度降低30～44＞0.054GFR重度降低15～295肾衰竭＜15或透析PARTTWO02慢性肾脏病对药物体内过程的影响其它途径用药(直肠、吸入)静脉用药口服用药脂肪、细胞内外液血液循环有/无药理活性的代谢物肾脏胆汁皮肤和肺透析药物的体内过程吸收分布生物转化消除主要途径：经肾脏排泄次要途径：经胆汁排泄，其中脂溶性药物可形成肝肠循环其它途径：经呼吸、汗液、唾液和乳汁排泄慢性肾脏病对药物体内过程的影响吸收肾功能不全时，胃肠功能紊乱，植物神经及内分泌紊乱导致药物吸收减少。排泄分布肾小球滤过减少、肾小管分泌减少、肾小管重吸收增加及肾血流量减少，导致药物易在体内蓄积，致使药物的半衰期延长。影响药物的解离状态。影响药物与血浆蛋白的结合，蛋白结合率下降。影响药物在脂肪组织中的分布，可使药物以脂溶性状态增加在脂肪组织的分布。肌酐与肾功能评价肌酐清除率：肾排泄功能的指标之一是肾小球滤过率，是指单位时间内肾小球滤过的血浆量。在临床药动学中，用于肾排泄功能测定的内源性化合物是肌酐（Cr）。肌酐在肾脏的排泄过程中能被肾小球自由滤过，但不被肾小管重吸收，肾小管的主动分泌也非常小，所以肌酐的肾小球滤过率就等于肌酐的肾清除率。肌酐清除率虽然只是表示肾小球滤过功能，但由于肾小管的分泌与重吸收常随着肾小球滤过率的改变而改变，所以，临床上仍以肌酐清除率来估计肾损害的程度，通过肌酐清除率的测定了解肾脏疾病对药物排泄的影响。肌酐清除率常用估算公式Cockcroft公式（体重公式）：Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/0.818×Scr(umol/L)（女性×0.85）体重为实际体重肌酐的生成量与体重或体表面积成正比，随着年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少，其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。肾功能不全时如何调整药物病史、体检评级肾功能选择适当的药物确定起始剂量计算维持剂量增加用药间隔减少每次剂量监测调整剂量肾疾病时的临床用药根据肌酐清除率调整给药方案负荷剂量的调整：在肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。但是少数药物在肾衰竭时表观分布容积发生变化。如地高辛在肾衰竭时表观分布容积可能降低25%-50%，这时则应调节负荷剂量。维持剂量的调整：对于基本依靠肾脏排泄而清除的药物的剂量调整：对主要依靠肾脏排泄而消除的药物而言，可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。Dialysate透析液Blood血液Blood血Salt盐Toxin毒素血液透析对药物的影响设计为保留血液成份如红细胞、血小板和大蛋白在血液侧－它们不能通过膜该半透膜有孔，它们大小为允许小分子通过，而其它的分子不能通过水分子自由通过Semi-permeableMembrane半透膜血液透析去除药物的影响因素：由于透析是被动扩散过程，蛋白结合率>90%难以透析清除。不溶或脂溶性的药物不能被透析。水溶性蛋白结合分子量分布容积表观分布容积大的药物，组织分布程度大，被血液透析清除的量小分子量小于500的药物才容易被透析。PARTTHREE03糖尿病合并慢性肾脏病患者降糖药选择２型糖尿病合并CKD的流行病学中国成年人群血糖状况和CKD调查结果显示，高血糖是中国成人CKD的主要危险因素之一，糖尿病患者CKD发生风险较糖代谢正常者显著增加（2.05倍）。在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因。不同国家的流行病学调查结果显示，糖尿病患者中CKD的患病率为27.1％-83.6％。而在中国，糖尿病肾病也已经取代肾小球肾炎，占据了CKD住院患者的主导地位。一项横断面调查发现，上海２型糖尿病患者中27.1%合并CKD，25.2%合并蛋白尿。住院糖尿病患者合并CKD的比例更高。回顾性研究表明，52.3%的住院糖尿病患者合并CKD。选药原则中国2型糖尿病合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择降糖药。由于药代动力学存在差异，部分口服降糖药物需要根据肾脏损害程度调整相应剂量。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖＞5.0mmol/L。需要在降糖达标的同时关注UACR及eGFR变化，选择有肾脏保护作用的口服降糖药。CKD3b～5期患者宜采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。若患者拒绝胰岛素治疗，需选择尽可能不经肾脏排泄的口服降糖药物。图根据尿白蛋白水平和肾功能情况个体化选择口服降糖药2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)血糖控制目标值HbA1C升高是中国糖尿病患者蛋白尿的独立危险因素。降糖治疗应根据患者年龄、病程、并发症等因素综合考虑，进行个体化治疗，以避免发生低血糖。HbA1c应用价值有限，由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbAlc可能被低估，结果判定时需考虑影响因素。在CKD4～5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平，同时监测空腹及餐后血糖以更全面地了解血糖控制情况。CKD：慢性肾脏病；危险因素为出现以下任意一条：(1)低血糖风险，(2)依从性不佳，(3)预期寿命较短，(4)合并心血管疾病，(5)已存在微血管并发症图糖尿病合并CKD患者的HbA1C目标2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)治疗路径T2DM合并ASCVD、HF或CKD患者的降糖药物治疗路径特别注意白蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。注：a：T2DM合并HF患者不推荐使用噻唑烷二酮类药物和沙格列汀；b：已经使用二甲双胍、GLP-1RA或SGLT2i者建议不停药（除非有禁忌证或不耐受）中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J].中华糖尿病杂志,2020,12(6):369-381.治疗路径基于不同肾功能分期的口服降糖药治疗路径2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)降糖治疗药物分类口服降糖药：促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂）非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2）胰岛素：第1代：动物胰岛素（补充外源性胰岛素-控制血糖）第2代：人胰岛素（改善了免疫原性-减少过敏反应）第3代：胰岛素类似物（更好的模拟生理-更安全、更方便）GLP-1受体激动剂：GLP-1受体激动剂，如人GLP-1类似物药物不同，作用机制各异口服降糖药对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制，口服降糖药不可或缺。但慢性肾脏病患者对经肾排泄的药物或其活性代谢产物的清除能力下降，会增加低血糖以及其它不良事件的风险。因此必须结合各种口服降糖药物的药代和药效动力学特点，患者肾功能情况进行个体化选择。双胍类盐酸二甲双胍代表药：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。作用机理：糖化血红蛋白下降1～1.5%，可使体重下降可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件的发生和死亡率是2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药，联合用药中的基础用药降糖特点：中国2型糖尿病防治指南（2017年版）二甲双胍安全性：单独使用不会导致低血糖与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性主要副作用为胃肠道反应罕见的严重副作用为诱发乳酸酸中毒禁用于肝肾功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者中国2型糖尿病防治指南（2017年版）二甲双胍在肾脏病患者的应用?二甲双胍：常规治疗剂量为500-2000mg/dGFR≥60，无需调整剂量GFR45-59，减量GFR＜45，停用能否用于透析：否GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)磺脲类代表药：格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮作用机理：属于胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。降糖特点：糖化血红蛋白下降1～1.5%。是控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。适用于尚有一定胰岛功能(30%)，经饮食、运动疗法仍控制不佳的2型糖尿病病人。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）磺脲类安全性：2型糖尿病患者，特别是针对老年患者和肝、肾功能不全者，使用不当可能导致低血糖发生可导致体重增加中国2型糖尿病防治指南（2017年版）磺脲类药物分类：数种制剂比较磺脲类药物降糖强度甲磺丁脲+格列本脲++++格列齐特++格列吡嗪+++格列喹酮++格列美脲+++第一代药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲（已基本被淘汰）第二代药物：格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特第三代药物：格列美脲常用磺酰脲类降糖药的作用特点药名作用时间(h)每天剂量(mg)特点格列苯脲16-242.5-20、（2.5mg/片）药效最强，50%从肾脏排出，容易发生低血糖，全部排出需5天。格列吡嗪8-122.5-30（5mg/片）药效仅次于优降糖，半衰期短，较少发生低血糖，24小时内由肾脏排97%,餐前30min。格列齐特10-2080-320（80mg/片）（缓：30mg/片）作用缓和，低血糖少，代谢产物在2天内排泄98%，餐前30min，抑制血小板聚集。格列喹酮830-180（30mg/片）95%从胃肠道排出，故适用于轻度肾功能不全者，餐前30min。格列美脲241-8（1mg/片）刺激胰岛素分泌，减轻胰岛素低抗，大部分从肾脏排泄。每日一次服药。早餐前或餐中口服。磺脲类药物在肾脏病患者的应用2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)磺脲类药物在肾脏病患者的应用格列齐特GFR≥60，无需调整剂量GFR30-59，减量GFR＜30，禁用能否用于透析：否格列吡嗪GFR≥60，无需调整剂量GFR30-59，减量GFR＜30，禁用能否用于透析：否格列本脲GFR≥60，无需调整剂量GFR＜60，禁用能否用于透析：否格列美脲GFR≥60，无需调整剂量GFR45-59，减量GFR＜45，禁用能否用于透析：否格列喹酮GFR≥30，无需调整剂量GFR＜30，需谨慎用药，ERBP指南推荐无需减量能否用于透析：否GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)噻唑烷二酮类代表药：马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮作用机理：通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖降糖特点：糖化血红蛋白下降1～1.5%中国2型糖尿病防治指南（2017年版）噻唑烷二酮类安全性：单独使用时不会导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可能增加发生低血糖的风险常见副作用是体重增加及水肿可能增加骨折和心衰发生的风险引起贫血和红细胞减少中国2型糖尿病防治指南（2017年版）禁忌症：糖尿病酮症酸中毒；l型糖尿病；3、4级心功能障碍患者。噻唑烷二酮类化合物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险；有活动性肝脏疾病或血清丙氨酸氨基转移酶高于正常上限2.5～3倍者；严重骨折疏松和有骨折病史者；不推荐18岁以下患者服用本品；妊娠和哺乳妇女应避免服用。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）噻唑烷二酮类在肾脏病患者的应用?罗格列酮：常规治疗剂量为15-45mg/dCKD患者可以使用，无需调整剂量能否用于透析：能?吡格列酮：常规治疗剂量为15-45mg/dCKD患者可以使用，无需调整剂量能否用于透析：证据有限，谨慎使用GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)格列奈类代表药：瑞格列奈，那格列奈和米格列奈作用机理：主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，其中那格列奈促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖水平。降糖特点：糖化血红蛋白下降0.5～1.5%吸收快、起效快、作用时间短餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用（磺脲类除外）中国2型糖尿病防治指南（2017年版）格列奈类安全性：常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻中国2型糖尿病防治指南（2017年版）低血糖不良反应罕见（药品书明书：低血糖发生率0.01-0.1%）肾脏安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批准无任何肾脏禁忌症）不增加体重（低血糖相关进食↓+不形成高胰岛素血症）胃肠道不良反应罕见（FDA药品数据库：其发生率与安慰剂相当）瑞格列奈安全性、耐受性良好格列奈类在肾脏病患者的应用?瑞格列奈：常规治疗剂量为1-16mg/dCKD患者可以使用，无需调整剂量能否用于透析：能?那格列奈：常规治疗剂量为120-360mg/dCKD患者可以使用，无需调整剂量能否用于透析：否GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)α-糖苷酶抑制剂代表药：阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇作用机理：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖降糖特点：糖化血红蛋白下降0.5～0.8%，适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者不会增加体重，且有使体重下降的趋势可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用中国2型糖尿病防治指南（2017年版）和第一口饭一同嚼碎后服用效果最佳α-糖苷酶抑制剂安全性：常见不良反应为胃肠道反应，如腹胀、排气等，服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法单独服用本类药物通常不会发生低血糖合用α-糖苷酶抑制剂如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差中国2型糖尿病防治指南（2017年版）α-糖苷酶抑制剂在肾脏病患者的应用?伏格列波糖：常规治疗剂量为0.2-0.9mg/dGFR≥30，无需调整剂量GFR＜30，禁用能否用于透析：否?阿卡波糖：常规治疗剂量为100-300mg/dGFR≥30，无需调整剂量GFR＜30，禁用能否用于透析：否GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)DPP-4抑制剂代表药：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀作用机理：通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌降糖特点：糖化血红蛋白下降0.4%-0.9%。不增加体重中国2型糖尿病防治指南（2017年版）DPP-4抑制剂安全性：单独使用不增加低血糖发生的风险在有肾功能不全的患者中使用时应注意遵医嘱减少药物的剂量中国2型糖尿病防治指南（2017年版）DPP-4抑制剂在肾脏病患者的应用GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)DPP-4抑制剂在肾脏病患者的应用?阿格列汀：常规治疗剂量为25mg/dGFR≥45，无需调整剂量GFR＜45，减量能否用于透析：证据有限，谨慎使用?沙格列汀：常规治疗剂量为5mg/dGFR≥45，无需调整剂量GFR＜45，减量能否用于透析：否?西格列汀：常规治疗剂量为100mg/dGFR≥45，无需调整剂量GFR＜45，减量能否用于透析：能?利格列汀：常规治疗剂量为5mg/dCKD患者可以使用，无需调整剂量能否用于透析：能?维格列汀：常规治疗剂量为100mg/dGFR≥45，无需调整剂量GFR＜45，减量能否用于透析：能GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)SGLT2抑制剂代表药：达格列净、恩格列净、卡格列净作用机理：通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT-2降低肾糖阔，促进尿葡萄糖排泄，达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）SGLT2抑制剂降糖特点：SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%～1.0%；SGLT2抑制剂与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。减轻体重1.5～3.5kg，降低收缩压3～5mmHg。安全性：生殖泌尿道感染，多不严重，抗感染治疗有效。罕见的不良反应包括酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者）。可能的不良反应包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和和足趾截肢（见于卡格列净）。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）SGLT2抑制剂在肾脏病患者的应用卡格列净：常规治疗剂量为100-300mg/dGFR≥60，无需调整剂量GFR45-59，需减量使用GFR＜45，禁用能否用于透析：否恩格列净：常规治疗剂量为10-25mg/dGFR≥60，无需调整剂量GFR45-59，需减量使用GFR＜45，禁用能否用于透析：否?达格列净：常规治疗剂量为10mg/dGFR≥60，无需调整剂量GFR45-59，需减量使用GFR＜45，禁用能否用于透析：否GFR单位：mL/min/1.73m22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)GLP-1受体激动剂代表药：利拉鲁肽和艾塞那肽作用机理：通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。中国2型糖尿病防治指南（2017年版）GLP-1受体激动剂降糖特点：利拉鲁肽可使糖化血红蛋白下降1～2%，艾塞那肽使糖化血红蛋白下降0.8%可单独使用或与其他口服降糖药联合使用有显著降低体重和收缩压的作用安全性：单独使用不明显增加低血糖发生的风险常见胃肠道不良反应如恶心，多为轻到中度，主要见于初始治疗时，随治疗时间延长逐渐减轻有胰腺炎病史的患者禁用中国2型糖尿病防治指南（2017年版）GLP-1受体激动剂在肾脏病患者的应用GLP-1受体激动剂：这类药物均可应用于CKD1~3期患者，ESRD患者不建议使用。艾塞那肽：常规剂量0.01-0.02mg/d。GFR30-50，开始治疗时以及将常规剂量从5μg增至10μg后需监测血清肌酐水平。GFR＜30，禁用不推荐本品用于终末期肾脏疾病。利拉鲁肽：常规剂量0.6-1.8mg/d。轻度、中度或重度肾功能受损的患者不需要进行剂量调整。在终末期肾病患者中无治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。GFR单位：mL/min/1.73m2GFR单位：mL/min/1.73m2胰岛素由于CKD患者临床情况高度个体化，因此很难给出统一的胰岛素推荐方案。在DKD的早期阶段，由于胰岛素抵抗增加，胰岛素需求可能增加。对于中晚期DKD患者，特别是CKD3b期及以下者，肾脏对胰岛素的清除减少，胰岛素需求量可能下降。对于CKD3~5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心，因为低血糖的风险很高。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，从而避免低血糖发生。目前，我国治疗T2DM仍以预混胰岛素方案为主。对部分生活规律的CKD患者，可考虑用预混胰岛素方案。对血液透析患者，基础－餐时方案可能更为灵活，更利于在透析日调整胰岛素方案和剂量；对于部分胰岛素需求量较少的患者，甚至可仅给予餐时胰岛素治疗。中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南.中华糖尿病杂志,2019,11(1):15-28.第1代胰岛素第2代胰岛素第3代胰岛素动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物更好的模拟生理-更安全、更方便补充外源性胰岛素-控制血糖改善了免疫原性减少过敏反应长效胰岛素类似物-地特胰岛素预混胰岛素类似物-门冬胰岛素302000s速效胰岛素类似物-门冬胰岛素基因合成人胰岛素猪/牛胰岛素1990s1980s1921时间胰岛素是降糖好武器！胰岛素应用专家建议序号专家建议1随着肾功能下降，口服降糖药应用受限导致血糖控制不佳时，应及时加用胰岛素2胰岛素方案高度个体化，胰岛素类似物更适用于需要灵活调整胰岛素注射时间和剂量的患者3肾功能受损的患者宜小剂量起始胰岛素，调整剂量时宜小剂量上调，以避免低血糖发生4使用无糖透析液的血液透析患者，在透析当日可减量或停用透析前的一次胰岛素5使用含糖透析液的腹膜透析患者，应酌情增加皮下胰岛素剂量特殊人群的治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识(2019年更新版)谢谢聆听选择好药物以后，我们就要根据患者的实际情况和药品的特点来拟定具体的给药方案。药物在患者肾功能不全时的减量方法有两种，一种是减少每次的剂量，一种是增加用药间隔。注：T2DM：2型糖尿病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；HF：心力衰竭；CKD：慢性肾脏病；HbA1c：糖化血红蛋白；GLP-1RA：胰高糖素样肽1受体激动剂；SGLT2i：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。注：CKD：慢性肾脏病；eGFR：估算肾小球滤过率；AGI：α糖苷酶抑制剂；SU：磺脲类；TZD：噻唑烷二酮类；SGLT-2抑制剂：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；DPP-4抑制剂：二肽基肽酶4抑制剂；危险因素定义为出现以下任意一条：(1)低血糖风险，(2)依从性不佳，(3)预期寿命较短，(4)合并心血管疾病，(5)已存在微血管并发症；出现下述情况的糖尿病患者应转诊至肾脏专科：(1)糖尿病肾病进展至4～5期，考虑肾脏替代治疗，(2)出现CKD相关的代谢紊乱，如贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、代谢性骨病、难治性高血压等，(3)临床考虑非糖尿病肾病，如eGFR短期内迅速下降、蛋白尿短期内迅速增加、肾脏影像学异常、合并难治性高血压等针对胰岛素分泌不足的药物有口服降糖药中的促胰岛素分泌剂，可以促进内源性胰岛素的分泌，而胰岛素是直接补充外源性胰岛素来弥补体内胰岛素的不足，GLP-1受体激动剂除了具有促进内源性胰岛素分泌外，还有抑制胰高血糖素分泌的作用针对胰岛素作用缺陷的药物有口服降糖药中的噻唑烷二酮类，可以增加胰岛素敏感性；二甲双胍不仅可以增加外周组织对胰岛素的利用，还可以抑制肝糖的输出；此外还有α-糖苷酶抑制剂，可以抑制肠道对糖的吸收各类降糖药物从不同的途径起到了降低血糖的作用，我们来具体看一下作用机制各类口服降糖药作用的部位（即靶器官）不同，有肝脏、脂肪、肌肉、肠道和胰腺。具体来讲：双胍类作用在肝脏，可以抑制肝糖的产生和输出，肝脏产生和输出的葡萄糖少了，血糖自然就低了；双胍类和噻唑烷二酮类作用于脂肪细胞，可以增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢，通过增加葡萄糖的代谢而降低血糖；双胍类、胰岛素和噻唑烷二酮类可作用于肌肉，增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢，降低血糖；α-糖苷酶抑制剂作用于小肠，延缓碳水化合物的吸收，减缓糖类吸收入血的速度；磺脲类和格列奈类直接作用于胰腺，促进胰岛素的分泌。各类药物以不同的作用机制发挥降糖作用。双胍类的代表药物是盐酸二甲双胍，它的作用机理我们刚才也有介绍过，它可以减少肝脏葡萄糖的输出，并改善外周胰岛素抵抗它可以使糖化血红蛋白下降1～2%，可使体重下降可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件的发生和降低死亡率是各国指南中2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药，是联合用药中的基础用药单独服用二甲双胍不会导致低血糖，与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性主要副作用为胃肠道反应罕见的严重副作用为诱发乳酸酸中毒，所以禁用于肝肾功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者磺脲类的代表药物有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖水平该类药物可以使糖化血红蛋白下降1～2%，在各国指南中都是控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药在2型糖尿病患者中，特别是针对老年患者和肝、肾功能不全者，磺脲类药物使用不当可导致严重低血糖的发生。该类药物还可以使体重增加。值得特别提醒的是，各类磺脲类药物在体内作用强度和时间不同，一定要遵医嘱服药，不要自行选药。ERBP：欧洲肾脏最佳临床实践噻唑烷二酮类的代表药物是马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮该类药可通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，可以使糖化血红蛋白下降1～1.5%单纯使用该类药物时不会导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。体重增加和水肿是其常见的副作用，与胰岛素联合使用时表现更加明显。该类药还可能增加骨折和心衰发生的风险，应特别注意。因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，在我国受到了较严格的限制，对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药物或使用其他降糖药物无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用的患者，应评估心血管疾病风险，权衡用药利弊后决定是否继续用药。在我国上市的格列奈类药物有瑞格列奈，那格列奈和米格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要经过刺激胰岛素早期分泌而降低餐后血糖该类药可使糖化血红蛋白下降0.3～1.5%，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用（磺脲类除外）格列奈类常见的副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻。值得提出的是，格列奈类是我国指南推荐的2型糖尿病的一线用药，其中瑞格列奈与二甲双胍合用具有协同作用，是联合用药的常见搭档。其中瑞格列奈的安全性和耐受性均较好低血糖方面：瑞格列奈低血糖不良反应罕见（约0.01-0.1%），而格列美脲、瑞易宁、达美康缓释片等低血糖发生率均>3%肾脏安全性方面：瑞格列奈被FDA、EMEA、SFDA批准无任何肾脏方面禁忌症，而拜糖苹及糖适平均有“严重肾功能不全禁用”的禁忌证瑞格列奈本身不增加患者体重，其机理为减少“低血糖后进餐/预防性进餐”胃肠道不良反应罕见α-糖苷酶抑制剂的代表药物有阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇，该类药物可以通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。可以使糖化血红蛋白下降0.5～0.8%，适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者不会增加体重，有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用α-糖苷酶抑制剂常见不良反应为胃肠道反应，如腹胀、排气等，服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖，合用α-糖苷酶抑制剂如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差此类药物的服用方法是和第一口饭一同嚼碎后服用，这样才能达到最佳效果。代表药物是西格列汀和沙格列汀可以通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌该类药物可以使糖化血红蛋白下降1.0%，并且不增加体重。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，在有肾功能不全的患者中使用时应注意遵医嘱减少药物的剂量GLP-1受体激动剂的代表药物有利拉鲁肽和艾塞那肽它们可以通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用，GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。利拉鲁肽可使糖化血红蛋白下降1～2%，艾塞那肽使糖化血红蛋白下降0.8%，该类药物需皮下注射，可单独使用或与其他口服降糖药联合使用，在降血糖的同时有显著的体重降低作用。安全性方面：单独使用此类药物不明显增加低血糖发生的风险，常见胃肠道不良反应如恶心，多为轻到中度，主要见于初始治疗时，随治疗时间延长逐渐减轻。有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽。GLP-1受体激动剂的代表药物有利拉鲁肽和艾塞那肽它们可以通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用，GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。利拉鲁肽可使糖化血红蛋白下降1～2%，艾塞那肽使糖化血红蛋白下降0.8%，该类药物需皮下注射，可单独使用或与其他口服降糖药联合使用，在降血糖的同时有显著的体重降低作用。安全性方面：单独使用此类药物不明显增加低血糖发生的风险，常见胃肠道不良反应如恶心，多为轻到中度，主要见于初始治疗时，随治疗时间延长逐渐减轻。有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽。Sheet1
Chart1
2型糖尿病合并CKD
百分比
2型糖尿病合并蛋白尿
2型糖尿病
.27
.25
.48
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其他,[]
2型糖尿病合并CKD
2型糖尿病合并蛋白尿
2型糖尿病
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