4-1BB,又名CD137/TNFRSF9，是TNF超家族一员，主要表达于激活的T细胞中。其配体，4-1BBL，一般表达于APC。4-1BB
/4-1BBL，可以为T细胞激活提供重要的共刺激信号。如果说PD1是免疫细胞的“刹车”，那么4-1BB等便是免疫细胞的“油门”。目
前针对4-1BB的药物研发大概可以分为两类，一类是用于治疗炎症或自身免疫病，另一大类则是癌症的治疗。与传统治疗炎症或自身免疫病的靶
向药设计原理不同的是，针对4-1BB开发的用于治疗炎症或自身免疫病的大部分是激动型抗体，并非抑制性，这可能与它可以引起自然或诱导的
Treg细胞增殖或者IFNγ诱导的获得调节能力的CD8+T细胞过度激活有关。基于这一原理的激动型靶向药研究目前进展喜人，但是还需格
外小心。然而4-1BBmAbs在肿瘤治疗方面的进展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激动型治疗抗体是辉瑞的Utomilumab
及BMS的Urelumab，然后其临床表现要么低效，要么能引起很强的肝毒性，目前两者都在开发与其它药物联用治疗方案。值得庆幸的是，
4-1BBbispecificAbs目前阶段性研究结果良好。第一个4-1BB双抗：HER2/4-1BB双抗（PRS343）用
于实体瘤治疗的临床一期结果喜人，患者表现出良好的耐受性，且临床治疗效果明显。PD-L1/4-1BBbispecificAbs已
有多个项目进入临床，其中国内就有科望的ES101，它是一个全球首创、四价双特异性抗体，同时靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB诱
导的T细胞激活依赖于药物与PD-L1在肿瘤微环境中的结合。除此之外，5T4/4-1BBbispecificAbs临床前细胞水平
实验结果非常理想，FAP/4-1BBLbispecificAbs已经在动物上取得良好的实验结果，抗肿瘤治疗效果明显，未出现明显
肝毒性。PRS343Phase1剂量爬坡实验招募了53例HER2阳性转移性实体瘤恶性肿瘤的患者，这些患者已经接受标准治疗，或者
尚无标准治疗。患者人群包括19（36％）胃癌，14（26％）乳腺癌，6（11％）妇科癌，5（9％）结直肠癌，4（8％）胆囊癌，其中
2例（4％）患有膀胱癌，另外3例患有胰腺癌，唾液管癌或黑色素瘤。21例患者（占40％）接受了≥5线治疗的充分预处理。对于患有胃癌或
乳腺癌的患者，抗HER2治疗的中位数也分别在2线和4线治疗中较高。PRS-343的安全性数据表明单一疗法耐受性良好。在111例报告
的治疗相关不良事件（TRAE）中，报告了10例（9％）输液相关反应。在超过1名患者中还报告了TRAE，其中7例报告疲劳（9％），6
例报告感冒，潮红，恶心，腹泻（6％）。3级TRAE包括3例潮红，2例与输注相关的反应以及1例疲劳和非心脏性胸痛。没有观察到4或5级
TRAE，也没有患者经历剂量限制性毒性并且尚未达到最大耐受剂量。在治疗效果方面，患者肿瘤微环境中CD8+T细胞数量和增殖指数明显增
加。目前靶向4-1BB的在研治疗性抗体及其研究进展整理如下表，大部分为4-1BB与PD-L1双抗。鉴于4-1BB的共刺激效应及早期
的anti-4-1BB激动型治疗性抗体的低效或肝毒性等结果，激动型anti-4-1BB治疗性抗体的设计显得尤具挑战，同时，选择合适
的体外细胞模型进行功能验证也显得尤为重要。吉满生物以Jurkat细胞为基础细胞，基于4-1BB/4-1BBL对于NFκB信号通路的
激活原理，成功构建了H_TNFRSF9(4-1BB)NFκB-ReporterJurkatCellLine，可用于靶向4-1
BB的单抗或双抗等治疗性抗体的体外激活效果评价。BMUR刺激原理示意图同时，吉满生物还构建有如下4-1BB相关细胞系：吉满生物科技
（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。公司成立9年以来一直致力于慢病毒的研发及基于慢病毒方法的稳定细
胞系构建，拥有多种现货表达及功能类细胞系，如：CLDN18.2过表达细胞系，TGF-βReporterHEK-293功能细胞系
，H_IL12Reporter293功能细胞系，ADCCFcγRIIIa(158V)/158F）JurkatEffecto
r功能细胞系，ADCPFcγRIIa(131H)JurkatGFPEffector功能细胞系，同时可提供多种表达及功能细胞
系定制服务。产品及服务咨询电话18916119826，微信同号。吉满生物部分工具细胞系产品：欢迎咨询18916119826（微信同号） |
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