《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》要点
1??概述
我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，肿瘤已经成为首要死亡原因。最新2018年国家癌症中心发布的数据显示，2014年肺癌发病率为57.13/10万人，总体发病人数78.2万，死亡人数为62.6万人，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之首。且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（SREs）的风险亦随之增高。
骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。
2??发病率
肺癌骨转移发生率大约为10%～15%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。
3??病理与发病机制
恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。
4??临床表现
仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、白介素-1（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热。肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。
5.1??高危因素?
原发肺癌病史的患者出现以下任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：?①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症。
5.2??诊断方法?
对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查：
5.2.1??放射性核素显像??ECT与PET/CT是筛查骨转移的主要手段。
5.2.2?X线??X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测早期骨转移瘤的灵敏度低，难以发现早期转移灶。
5.2.3?CT/增强CT??CT较常规X线平片检测骨转移瘤的灵敏度高，是对骨转移的诊断、骨质破坏程度评价较实用的工具。
5.2.4?MRI检查??MRI对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性，能通过多平面、多序列成像观察，更准确地显示转移侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况；增强MRI有助于显示更多转移灶。
5.2.5??骨活组织检查??病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。
5.2.6??骨代谢的生物化学标记??可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是近期发现可潜在用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。
5.3??诊断标准??
肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：??①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
5.4??诊断流程??见图1。
6??治疗
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。治疗原则：以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗、免疫治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗指南（2018版）。
6.1??骨改良药物???推荐双膦酸盐和地诺单抗（D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。
6.1.1??双膦酸盐???双膦酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。
6.1.2??地诺单抗（D-mab）???地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL），抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。
6.1.3??适应证??肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。
6.1.4??用药时间及停药指征??一旦确诊肺癌骨转移应考虑给予骨改良药物治疗。研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月～18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。
6.1.5??不良反应及用药注意事项
6.1.5.1??颌骨坏死（ONJ）
6.1.5.2??肾毒性
6.1.5.3??低钙血症
6.2??药物治疗
6.2.1??化疗??肺癌骨转移患者治疗前一般情况评估见附件2体能状态（PS）评分。化疗适应证：PS评分≤2分（附件3，ZPS评分，5分法），重要器官功能可耐受化疗。对于小细胞肺癌（SCLC）的化疗PS评分可放宽至3分。含铂双药联合化疗是晚期驱动基因阴性肺癌患者的标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显著优于单药方案。推荐以顺铂或卡铂为基础的含铂双药方案。
6.2.2??分子靶向治疗??肺癌的分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的驱动基因，从分子水平上阻断肿瘤信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治疗模式。
（一）以表皮生长因子受体（EGFR）突变为靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），如第一代EGFR-TKI、吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼以及第三代的奥西替尼在具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中的疗效已经得到肯定。
（二）以棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因和ROS1为靶点的酪氨酸酶抑制剂，中国非选择性非小细胞肺癌人群EML4-ALK融合基因发生率约为4%。克唑替尼是间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET和ROS-1的酪氨酸激酶的抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的疾病控制率可达60%～70%，已经成为继EGFR-TKI后又一种具有明确分子靶点和疗效预测标志的靶向药物。
（三）以VEGF为靶点的治疗：?贝伐珠单抗是人源化抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体，可以与VEGFR结合，从而阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤新生血管形成。
6.2.3??免疫治疗??免疫治疗药物为晚期肺癌的治疗提供了新的治疗选择。抗PD-1抗体Nivolumab和Pembrolizumab与T细胞的PD-1受体结合，抗PD-L1抗体可以与免疫细胞或肿瘤细胞的PD-L1受体结合，阻断PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，从而激发抗肿瘤效应。
6.3??镇痛治疗?
对于肺癌骨转移疼痛的处理应采用综合治疗手段，即根据患者的病情、身体状况、疼痛部位及特点，应用恰当的止痛治疗手段，及早、持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，提高患者生活质量。肺癌骨转移的镇痛治疗包括药物治疗和非药物治疗，后者包括放疗、手术和介入治疗。
6.3.1??疼痛评估
6.3.2??镇痛药物应用原则
6.3.3??常用镇痛药物种类及注意事项
（1）非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚：
（2）阿片类药物：
（3）双膦酸盐：
（4）辅助镇痛用药：
6.4??放射治疗??
放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。
6.4.1??体外放射治疗
6.4.2??放射性核素治疗
6.5??外科治疗
6.5.1??外科治疗的主要目的??包括：1）获得骨转移病灶的组织学诊断，便于肿瘤的进一步内科治疗；2）缓解疼痛；3）预防或治疗骨折；4）提高生存质量；5）减少或避免运动系统功能受损所引发的并发症，间接提高患者生存期。
6.5.2??外科治疗的适应证??包括：1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压或者高风险者。
6.5.3??外科治疗时机??1）有恶性肿瘤病史，影像学及组织学检查为单发骨转移者；2）负重骨出现平片可见的骨破坏；3）保守治疗后，骨破坏仍继续加重的患者；4）保守治疗后，疼痛仍继续加重的患者；5）保守治疗后，运动系统功能仍不能恢复者；6）已经出现病理骨折的患者；7）有神经压迫症状者；8）脊柱溶骨性破坏，出现截瘫危险性大的患者；9）放、化疗治疗不敏感骨转移灶，如肾癌骨转移等。
6.5.4??不同部位外科治疗的手术适应证
（一）负重长管状骨：1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。
（二）脊柱：1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。
（三）骨盆：1）髋臼即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。
6.5.5??外科禁忌证??对于下列因素应考虑非手术治疗：1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。
6.5.6??外科治疗的基本思想及关键点
6.6??介入治疗
6.6.1??消融治疗??肺癌骨转移的消融治疗是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种精准微创的治疗技术。
其适应证及禁忌证如下：?适应证：（1）因全身情况差不能耐受手术或拒绝手术、放疗后复发者；（2）病灶数目≤5个，病灶边缘距脊髓、神经等重要结构≥1cm；（3）中重度疼痛，疼痛评分≥4分。
禁忌证：（1）严重的肝肾心肺脑功能不全者；（2）严重的出血倾向，血小板计数<50×109/L。
6.6.2??骨成形术???骨成形术是经穿刺通道将甲基丙烯酸甲酯（PMMA，又称骨水泥）注入病灶内，从而达到稳定骨结构、缓解疼痛和局部控制肿瘤的介入治疗技术。
其适应证及禁忌证如下：?适应证：经皮骨成形术适用于各种溶骨性骨原发肿瘤或骨转移瘤。禁忌证：（1）严重神经系统疾患或全身情况差难以耐受手术及麻醉；（2）难以纠正的凝血障碍；（3）肿瘤侵及重要的脏器、神经、血管；（4）活动性感染；（5）病变有5处以上转移灶或广泛性弥漫性转移。
6.6.3??近距离治疗???近距离治疗是指将密封的固体辐射源置入人体病灶内部进而治疗肿瘤的一种微创治疗方法，我国用于肺癌骨转移的放射源一般为125I。
其适应证及禁忌证如下：?适应证：（1）拒绝或不适合手术切除、拒绝外放射治疗，手术或外放射治疗后复发者，肿瘤大小≤7cm；（2）有合适的穿刺路径；（3）身体条件良好（Karnofsky评分>70分）；（4）能耐受放射性粒子植入手术；（5）预计寿命≥3个月。禁忌证：（1）严重出血倾向，血小板计数<50×109/L，严重的凝血功能障碍（凝血酶原时间>18s），凝血酶原活动度≤40%，抗凝治疗和/或抗血小板药物停用小于1周；（2）肿瘤溃疡；（3）无合适的穿刺路径；（4）预计划靶区剂量达不到处方剂量设计要求。
6.7??心理支持治疗?
根据骨转移姑息治疗的基本原则，应针对骨转移及其相关并发症提供最佳支持治疗和症状治疗，需要肿瘤临床医生与心理精神科医生建立好一个多学科合作团队。
6.7.1??与肺癌及骨转移相关的心理精神症状的处理
6.7.2??心理治疗的主要内容及方法
6.7.3??焦虑抑郁障碍的治疗
6.8??肺癌骨转移治疗流程??见图2。
7????诊疗推荐
7.1??诊断推荐
对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下检查：
1?放射性核素骨扫描（ECT）检查或PET-CT检查
2?ECT检查阳性的部位行X线平片
3?ECT检查阳性的部位行CT及/或MRI检查
4?血常规、肌酐、肝功能、电解质、血清钙等生化指标检查
7.2??化疗、分子靶向治疗及免疫治疗
推荐含铂化疗方案或联合贝伐珠单抗是非小细胞肺癌骨转移的标准一线治疗方案，对携带EGFR敏感突变或者ALK、ROS-1融合基因阳性患者，推荐尽早使用EGFR-TKI或克唑替尼治疗，对于驱动基因阴性晚期肺癌，免疫治疗也是推荐的选择。
7.3??放射治疗推荐
骨转移姑息性放射治疗及选择：
??1.体外照射：??局部或区域放疗，骨转移放射治疗的常规放疗方法体外放射治疗适应证：①有疼痛症状的骨转移灶，缓解疼痛及恢复功能；②选择性地用于负重部位骨转移的姑息性放疗（如脊柱或股骨转移）；③骨寡转移SBRT治疗。
体外放疗常用剂量及分割方法：?（选择下列方法之一）：①300cGy/次，共10次；②400cGy/次，共6次；③400cGy/次，共5次；④800cGy/次，单次照射（顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者，推荐剂量为8Gy/次--10Gy/次）；⑤对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。
放疗可常规联合双膦酸盐治疗。
2.放射性核素：??全身性内照射放疗，是肺癌骨转移的一种有效的治疗手段。目前骨转移癌放射性核素治疗常用药物包括：89Sr和153Sm，153Sm已较少应用。
适应证：?①经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②骨转移肿瘤患者伴骨痛；③白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。
禁忌证：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝肾功能障碍患者；③近期（6周内）进行过细胞毒素治疗患者。
常用剂量及方法：89Sr常用剂量为1.48MBq/kg～2.22MBq/kg，成人一般为148MBq/次，3个月～6个月后可重复应用。给药方法：一次静脉缓慢注射给药（1min～2min）。注意：该治疗发生骨髓抑制风险较高，且恢复较慢（约12周）。
7.4??外科治疗推荐
1.?负重长管状骨手术适应证：??1）即将发生骨折；2）已发生骨折；3）病变直径>2.5cm；4）病变>50%皮质；5）完全溶骨；6）负重下疼痛；7）放疗后疼痛。
2.?脊柱：??1）神经功能受损；2）脊柱不稳定；3）即将发生骨折；4）疼痛。
3.?骨盆：??1）髋臼即将或已发生病理骨折；2）顽固性疼痛；3）对侧即将发生骨折而需外科治疗。
4.?适应证：??1）预计患者可存活3个月以上；2）全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；3）预计外科治疗后，患者可获得较术前更好的生活质量，甚至能够立即恢复运动系统功能，有助于进一步治疗和护理；4）预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；5）全身治疗有效，但局部出现症状者；6）孤立的骨转移病灶；7）病理骨折风险高者；8）已发生脊柱不稳定或脊髓受压、或者高风险者。
5.?禁忌证：??对于下列因素应考虑非手术治疗:1）预计生存期短于3个月；2）全身广泛骨破坏；3）涉及多器官广泛转移；4）全身状况差，有手术禁忌证。
7.5??镇痛治疗用药推荐
常用三阶梯镇痛药物
第一阶梯??对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸钠、塞来昔布
第二阶梯?可待因、布桂嗪、曲马多、泰勒宁
第三阶梯??吗啡、硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂、美沙酮
7.6??双膦酸盐治疗推荐
1.?双膦酸盐药物治疗骨转移的用法用量??氯膦酸盐片剂1,600mg/d，口服给药；或氯膦酸盐针剂300mg/d，静脉注射，>2h持续5d，之后换成口服给药；
2.?帕米膦酸盐90mg，静脉注射>2h，每3周～4周重复一次；
3.?唑来膦酸盐4mg，静脉注射>15min，每3周～4周重复一次；
4.?伊班膦酸盐6mg，静脉注射>15min，每3周～4周重复一次；伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉注射>15min，连续3d，持续每3周～4周重复一次。
5.因卡膦酸二钠10mg，65周岁以上患者推荐剂量为一次5mg，静脉注射2h～4h，每3周～4周重复一次。
双膦酸盐适应证
1.?适应证：?①骨转移引起的高钙血症；②骨转移引起的骨痛；③ECT异常，X线或CT、MRI证实骨转移；④ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏；⑤无骨痛症状，但影像学诊断为骨破坏。
2.?下列情况不推荐使用双膦酸盐：?①ECT异常，X线正常，CT或MRI也未显示骨破坏；②存在骨转移风险（LDH或ALP增高）的患者。
双膦酸盐停药指征
1.?用药过程中检测到与治疗相关的严重不良反应；
2.?继续用药不能获益。
7.7??心理干预推荐
轻度焦虑抑郁
临床医护人员给予一些支持性干预
·说明诊断、治疗选择和副作用
·确保患者理解疾病和治疗选择
·推荐适合的患者读物
·告诉患者过渡期会更容易感受到痛
·承认有痛苦
·建立信任进行心理社会评估，明确与癌症照料相关的心理、社会、支持性交流、心理教育、应激管理等。
中度焦虑抑郁
除了上述干预之外，提供心理和/或精神药物治疗；心理干预依据患者的特点、病程阶段以及癌症相关问题开展；心理教育或认知-行为治疗的问题解决方法适用于疾病的早期阶段，支持-表达性治疗有助于晚期癌症患者
重度焦虑抑郁
·药物治疗联合心理社会干预；需提供专业的心理社会服务
·镇痛药
·抗焦虑药
·安眠药
·抗抑郁药
·支持小组和/或个体咨询
·家庭支持和咨询
·放松、冥想、创造性治疗
抗抑郁药应根据患者的症状及药理因素(包括不良反应、耐受性以及潜在的药物交互作用)进行选择。在抗抑郁治疗的第一周内应评估药物不良反应，若出现不良反应，应停药或换药。
|
|
