《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点
???在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤(DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。
一、ATB-DILI的定义
ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。血清生化检测结果：ALT≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。
二、ATB-DILI的发生率
文献报道，ATB-DILI的发生率为2.0％～28.0％。
二、ATB-DILI的相关危险因素
(一)宿主因素
1．遗传学因素：
2．非遗传性因素：
(二)药物因素
(三)其他因素
四、ATB-DILI的发生机制
ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。
五、ATB-DILl的病理表现
DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。
六、ATB-DILl的临床分型
1．急性和慢性：??
根据病程可将DILl分为急性和慢性。急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。慢性DILI是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
2．肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：
根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型，ATB-DILI常见于前3型
3．固有型和特异质型：
根据发病机制可将DILl分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。
七、ATB-DILI的临床表现
可表现为无症状性肝酶增高，也可出现肝炎样表现甚至肝衰竭，多发生在用药后I周至3个月内，高峰期出现在1～2周或2个月左右，临床上几种表现常可同时存在且呈动态变化。
1．肝适应性反应。
2．急性肝炎或肝细胞损伤：
3．急性胆汁淤积：
4．超敏反应性肝损伤：
5．急性肝功能衰竭(ALF)和亚急性肝功能衰竭(SALF)：
6．慢性肝损伤：
八、ATB-DILl的诊断
(一)诊断依据
由于目前仍缺乏特异性的生物学诊断标志物，潜伏期个体差异显著，临床表现与用药的关系常不明确，所以DILl的确诊十分困难。ATB-DILI的诊断主要是排除性诊断，怀疑发生DILI时，排除其他引起肝脏损伤的因素，然后进行用药因果关系的评估，其临床分析思路如下。
1．了解所使用的抗结核药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、抗结核药物相关危险因素(高龄、酗酒、营养不良)等，还需全面细致地追溯可疑药物应用史。
2．掌握肝脏血清学指标改变的时序特征：??通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标恢复较快；再次服用该药后上述生化指标又明显异常(称为再用药反应阳性)，这是评价与DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎。
3．了解有无基础肝脏疾病：??应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史。
4．辅助检查指标：
(1)肝脏生化指标检查：
(2)影像学检查：
(3)病毒学检查：
(4)自身抗体：
(5)其他实验室检查：
5．肝脏活检：?肝脏活检是诊断肝损伤的金标准。
(二)诊断标准
1．确诊病例：??(1)有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5d至2个月，有特异质反应者可在5d内发生。(2)临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降>50％为高度提示，在30d内下降≥50％为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降≥50％为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为ATB-DILl。
2．疑似病例：???(1)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识中的RousselUclafCausality评分表(RUCAM)进行量化评估：>8分为极可能(highlyprobable)，6～8分为很可能(probable)，3～5分为可能(possible)，1～2分为不太可能(unlikely)，￡0分为可排除(excluded)。应注意排除IgG4胆管炎，在我国还应特别注意排除急性戊型肝炎，因此本项计分标准尚待今后完善(表3)。
(三)DILI的严重程度分级
目前国际上通常将急性DILl的严重程度分为l～5级。
(四)ATB-DILI的规范诊断格式
完整的ATB-DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级。
(五)鉴别诊断
ATB-DILI需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病、肝结核等各类肝胆疾病相鉴别。
【推荐意见】：
1．ATB-DILI临床诊断应结合用药史、临床特征和肝脏生物化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝脏活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断(1B)。
2．根据肝损伤的发生时间、临床过程、再次用药反应以及有无其他原因等确定诊断。推荐RUCAM因果关系评分量表作为ATB-DILI临床诊断的应用量表(1S)。
3．完整的ATB-DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级(1B)。
4．有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，在诊断ATB-DILI时应慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗(1B)。
九、ATB-DILI的预防
1．抗结核治疗前应详细询问既往用药史及有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。
2．有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。
3．在抗结核治疗中严密监测肝脏生化指标的变化：?(1)有高危因素：前2个月每1～2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1～2次；(2)无高危因素：每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生ATB-DILI后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标l～2次。
4．应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等。
5．对合并慢性乙型病毒性肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型病毒性肝炎的患者，可根据其肝功能状况、HCVRNA定量水平和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗的时序。
6．推荐根据NAT2的基因多态性指导异烟肼的剂量，慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量。
7．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。
十、ATB-DILl的处理
(一)ATB-DILI的处理原则
1．治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。
2．ALT<3倍ULN，无明显症状及黄疸者，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。
3．ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。
4．ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物，监测PTA变化，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
(二)ATB-DILI的治疗
1．一般处理：?包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。
2.?保肝治疗：?主要保肝药物有：
(1)甘草酸制剂：
(2)还原型谷胱甘肽：
(3)双环醇：
(4)水飞蓟素制剂：
(5)硫普罗宁：
(6)必需磷脂：
(7)葡醛内酯：
3．降低胆红素：?主要的利胆类药物有：
(1)腺苷蛋氨酸：
(2)熊去氧胆酸：
(3)茴三硫：
(4)茵栀黄：
(5)门冬氨酸钾镁
4．降酶治疗：
5．改善肝细胞能量代谢：
6．糖皮质激素：
7．重度肝损伤及肝衰竭的治疗：
(三)肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用原则
1．对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。
2．对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。
3．对于肝损伤合并过敏反应(同时有发热、皮疹等)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。如考虑为利福平引起的超敏反应，不建议再次试用。
(四)ATB-DILI的预后
急性ATB-DILl患者大多预后良好，停用抗结核药物后约95％患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性；极少数进展为ALF或SALF。
【推荐意见】：
1．有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物(1B)。
2．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DILl的发生尚缺乏证据(2B)。
3．DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可减少药物剂量(1A)。
4．对于抗结核药物所致DILI，专家推荐：(1)仅ALT<3倍ULN，无明显症状，密切观察下保肝治疗，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物；(2)ALT03倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗；(3)ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗(2B)。
5．目前保肝药物主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁；降低胆红素的药物主要有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫；降酶的药物主要有联苯双酯(2B)。
6．糖皮质激素宜用于治疗免疫机制介导的DILl，但需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险，避免结核病病情加重(1B)。
7．重度肝损伤及肝衰竭在上述治疗的基础上，可选用N-乙酰半胱氨酸及促肝细胞生长素，必要时可用人工肝、人工肾支持疗法或肝移植(1A)。
8．在肝功能恢复中(后)应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，合理添加抗结核药物(2B)。
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