《免疫检查点抑制剂相关消化系统不良反应的临床诊治建议》（2019）要点
1??免疫检查点抑制剂（ICIs）的肝脏不良反应
1.1??发生率?
免疫相关肝毒性的发生率单药治疗约5%～10%，其中3级约1%～2%。联合治疗（如ipilimumab联合nivolumab）的发生率为25%～30%，其中3级约15%。
1.2??诊断??
irAEs肝毒性的发生通常隐匿，可不伴随明显的临床表现，用药后定期监测肝功能有助于早期发现。一旦出现肝功能异常，或较用药前水平上升，需尽早完善包括血生化、肝炎病毒检测、肝脏影像检查，必要时肝活检等一系列检查。
对于不良反应严重程度分级为4级（表1）的患者，需考虑行肝活检，以判断预后。
1.3??处理??
肝毒性的处理原则见表1，按照肝功能ALT/AST的升高水平和是否存在胆红素/INR/白蛋白的异常进行分级。通常G1无需停药；G2根据肝功能好转情况，可考虑择期恢复ICIs治疗；G3/G4需考虑永久性停药。激素是治疗肝毒性的主要药物。在激素治疗的过程中，肝功能仍进行性加重，需考虑升级强化治疗。ICIs相关肝毒性通常在4～6周恢复，对于持续不缓解的患者，需警惕其他因素导致的肝功能异常，再次排查其他病因，特别需要警惕其他药物、机会性感染（如CMV）等病因。
2?ICIs的消化道不良反应
2.1??发生率?
消化道是irAEs最常见的受累部位。不同作用靶点的消化道irAEs发生率不同，CTLA-4单克隆抗体消化道不良反应发生率高于PD-1单克隆抗体。
CTLA-4单克隆抗体治疗肿瘤患者腹泻的发生率为27%～54%。
CTLA-4抗体消化道irAEs可出现在第1～10次用药的任何时间，甚至可在末次用药后数月出现。
消化道irAEs的高危因素包括服用NSAIDs药物，有炎症性肠病病史等。
2.2??诊断?
消化道irAEs最常见的表现是腹泻，其他包括腹痛、便血、恶心、呕吐、体重下降、发热等。可同时伴随多种肠道外受累表现，如关节痛、内分泌异常、皮肤损害、肝炎、肾炎、心包炎、胰腺炎等irAEs。实验室检查可出现C反应蛋白升高、贫血、低白蛋白血症，少部分患者可出现自身免疫性抗体如抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等阳性。内镜下表现多为左半结肠受累，黏膜充血、血管纹理消失、糜烂和溃疡，病变可弥漫分布，也可呈不连续性分布。
消化道irAEs的诊断有赖于出现上述临床症状与ICIs用药的时间关系，具有上述实验室检查、内镜、组织病理学特点。同时，需除外其他病因，包括：感染性肠炎，如艰难梭菌感染、CMV结肠炎等机会性感染；缺血性结肠炎；其他药物导致的结肠炎，如非甾体抗炎药（NSAIDs）等；放射性肠炎等。因此，建议完善粪便病原学检查（便常规、便培养、便艰难梭菌毒素检测、粪便寄生虫检测等）、血CMV-DNA等病毒相关病原学检测；同时建议完善腹盆部增强CT；经消化科医生会诊后完善消化内镜并内镜下组织活检。
2.3??处理???
消化道irAEs的处理原则是尽早识别、及时足量治疗、快速升级、改善预后。根据腹泻的次数进行严重程度分级，给予分层治疗。表3详细列举不同严重程度消化道irAEs的处理方案。糖皮质激素是中重度消化道irAEs的主要治疗，如中度患者治疗有效，激素可在2周～4周减停；重度患者可在4周～8周减停。如激素治疗效果不佳，需及时调整激素剂量/剂型，必要时快速升级至英夫利昔单抗（IFX）或维多株单抗。
3??肠道菌群与消化道irAEs及肿瘤预后?
目前尚未发现可预测消化道irAEs的生物标志物。
4??总结
伴随ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用，irAEs也越来越被肿瘤科医生以及所涉及的各个专科医生所重视。消化系统以消化道受累（腹泻/结肠炎）最为突出，其次是肝脏受累。irAEs的基线筛查、早期识别、及时诊断和快速足量的治疗是解决该类临床问题的关键。
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