《伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识（2019年版）》要点
??布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞相关肿瘤的治疗靶点，伊布替尼作为全球首创的BTK抑制剂给B细胞恶性肿瘤（BCM）带来了疗效上的突破性进展。2017年8月伊布替尼被我国食品药品监督管理局［CFDA，现更名为国家药品监督管理局（NMPA）］批准用于治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL），随后又于2018年增加了CLL/SLL一线治疗和华氏巨球蛋白血症（WM）两个新适应证。
1???伊布替尼概述
1.1??伊布替尼的作用机制
伊布替尼是一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂，能够通过与BTK活性位点上的半胱氨酸-481（Cys-481）高度特异性共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。伊布替尼通过抑制BTK阻断了BCR信号通路的激活，改变肿瘤微环境，抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡，同时伊布替尼还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡蛋白bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，从而起到良好的抗肿瘤作用。
1.2????伊布替尼的药代动力学研究
伊布替尼口服给药吸收的中位达峰时间（Tmax）为1～2h，伊布替尼的药物半衰期为4～6h。
2??伊布替尼治疗BCM的临床研究
3?伊布替尼治疗BCM的临床应用推荐
3.1?MCL
MCL中国专家共识中指出，对于复发患者尚无统一的治疗推荐，需综合考虑选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。复发难治MCL的新药选择包括伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和西罗莫司，其中伊布替尼的ORR和CR率最高，中位DOR、PFS和OS时间最长。
治疗推荐：??（1）对于初治患者，推荐一线用于常规化疗无法耐受者，一线治疗仅达PR者也可考虑采用以提高疗效。（2）对于复发难治患者，越早用药生存获益越多，首次复发的MCL患者推荐尽早换用伊布替尼，以达到更快的缓解和更久的生存。
3.2?CLL/SLL
2018版中国指南建议，对于无17p-、TP53突变的患者，如身体状态欠佳，一线治疗优先推荐伊布替尼，如身体状态良好，IGHV未突变的患者也可考虑伊布替尼；伴17p-、TP53突变及复发难治患者的治疗均优先推荐伊布替尼。
治疗推荐：??（1）对于初治患者，出现治疗指征时首选伊布替尼治疗。（2）对于复发难治患者，首次复发时推荐尽早使用伊布替尼，以期获得更佳的PFS和OS。
3.3?WM
2016年版LPL/WM诊疗中国专家共识中也指出，伊布替尼单药在复发难治WM患者中可获得良好疗效。
治疗推荐：??（1）对于初治患者，推荐一线用于出现治疗指征者，尤其是不适合接受化学免疫治疗者；（2）对于复发难治患者，首次复发者优先推荐使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔单抗方案治疗后1年内复发或治疗无效者。?
3.4?其他
3.4.1?DLBCL基于Phoenix研究结果，初治60岁以下的non-GCB型DLBCL患者可尝试临床试验条件下采用伊布替尼联合R-CHOP方案治疗。
3.4.2?MZL和FL基于先前的相关研究结果，MZL和FL患者可尝试在临床试验条件下采用伊布替尼单药或联合方案治疗（表1）。
4?伊布替尼临床长期使用患者的管理
4.1?伊布替尼的早期用药及注意事项
当与CYP3A4抑制剂同时给药或患者伴有肝损伤时，需依照说明书进行剂量调整，并应尽量避免与强效CYP3A4抑制剂同时给药。
4.2?基因检查???
目前，对BCM的治疗方案选择呈高度个体化，建议在治疗前或疗效不佳的情况下对患者进行相应的基因检查。
4.3?伊布替尼临床疗效的评估
伊布替尼治疗过程中应定期根据相关疾病指南进行疗效评估。通常治疗后3～6个月可见相关指标的改善，且患者生命质量得到显著提高。
4.4?伊布替尼长期治疗的安全性与不良事件管理
伊布替尼治疗中发生的不良事件多为1～2级，≥3级不良事件发生率低，且随治疗时间延长而减少，因不良事件停药率低。伊布替尼治疗过程中常见的不良事件有出血、感染、心房颤动、腹泻等，可按说明书和相关指南进行管理。
4.4.1?出血
4.4.2?感染
4.4.2.1?侵袭性真菌感染（IFI）
4.4.2.2?HBV再激活
4.4.3?心房颤动
4.4.4?腹泻
4.5?伊布替尼治疗后疾病进展的处理
首先应通过反复评估确定疾病是否发生进展，以免放弃有效的治疗。如确认疾病进展，仍建议继续给予伊布替尼治疗并联合其他化疗（如果立即停止伊布替尼治疗可能会加快复发速度），待治疗起效后再考虑减量或停用伊布替尼。此外，也可尝试在临床试验条件下在伊布替尼治疗基础上联合其他新药方案治疗。
5?结语
伊布替尼作为第一个获批上市的BTK抑制剂，为BCM患者的治疗带来了新选择。伊布替尼高效抑制BTK，影响BCR信号通路，可有效抑制肿瘤细胞增殖及进展。在CLL/SLL、MCL及WM的治疗中已显示出良好的临床疗效，且耐受性优于传统化疗及化学免疫治疗方案，尤其是对于老年或无法耐受常规化疗的患者。此外，已有研究显示伊布替尼与bcl-2抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等新药、新疗法及传统化疗药物间可能具有协同作用，大量联合方案的探索研究也在进行中。随着临床研究的深入和规范化临床应用的开展，伊布替尼将更好地用于BCM的治疗，使更多患者从中获益。
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