2020年川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（完整版）
摘要
川崎病冠状动脉病变已成为发达国家及我国许多地区儿童时期较常见的获得性心血管疾病之一。2012年"川崎病冠状动脉病变的临床处理建议"的发表对我国川崎病患儿冠状动脉病变的诊断、治疗和长期管理起到了规范作用。2020年修订版总结了近年来国内外进展，旨在更好地指导临床实践，提高我国川崎病冠状动脉病变的临床诊治水平，改善患儿预后。
川崎病于1967年被首次报道，川崎病冠状动脉病变（coronaryarterylesions，CAL）已成为较常见的获得性心血管疾病之一。2012年我国专家首次发布"川崎病冠状动脉病变的临床处理建议"，对我国川崎病患儿CAL的诊断、治疗和长期随访管理起到了规范作用，在临床实践过程中积累了较多的经验。近年来国际上关于川崎病CAL的临床研究也有了新的进展，日本循环协会和美国心脏病协会亦相继更新了川崎病冠状动脉后遗症的诊断和处理相关指南。为了及时总结经验，更好地指导临床实践，提高我国川崎病CAL的临床诊治水平，改善患儿预后，中华医学会儿科学分会心血管学组及中华儿科杂志编辑委员会于2019年6月启动了"川崎病冠状动脉病变的临床处理建议"的修订工作，多次组织相关专家进行深入讨论，提出此修订版建议。
一、川崎病CAL的病理特点
川崎病存在3种相互关联的血管病变过程：急性自限性坏死性动脉炎（necrotizingarteritis,NA）、亚急性或慢性（subacute/chronic,SA/C）血管炎和管腔肌成纤维细胞增生（luminalmyofibroblasticproliferation,LMP）。NA是与川崎病发病同步的血管内皮的中性粒细胞炎症，呈自限性过程，开始并结束于发热的2周内。NA开始于内皮，并依次破坏内膜、内弹力层、中膜、外弹力层和外膜，形成囊状动脉瘤，可导致动脉瘤破裂或血栓形成，是川崎病早期死亡的主要原因。NA主要累及冠状动脉和中等大小具有肌层和弹力纤维的非冠状动脉（腋窝、肋间或髂骨、肠系膜肌动脉等）。
SA/C血管炎与川崎病发病非同步，是一种以小淋巴细胞为主的炎症过程，可以在发病的2周内开始并持续数月至数年，并与LMP病变密切相关。SA/C血管炎自血管外膜或血管周围组织开始，并在进展到管腔的过程中不同程度地损伤血管壁，可呈轻微扩张的梭形状态（梭形动脉瘤）或进行性扩张形成囊状动脉瘤，并可形成血栓。
LMP是由内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞的增生过程，肌成纤维细胞在SA/C炎症细胞背景下产生细胞外介质参与病变（SA/C-LMP），呈环形和对称性，导致不同程度管腔狭窄。SA/C-LMP病变不是肉芽组织或瘢痕组织，不发生机化、钙化或再通。与SA/C血管炎一致，LMP可以在发病的2周内开始并持续数月至数年。
二、川崎病CAL的定义和风险分级
1．定义：
川崎病CAL包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤（coronaryarteryaneurysm,CAA）形成、冠状动脉狭窄和闭塞等。临床上判断CAL的主要依据是冠状动脉内径的绝对值，其优点是数值直观、测量简便，但由于受到患儿年龄的影响，有一定局限性。近年来，经体表面积校正的Z值被认为可以更好地判断CAL的严重程度。日本Kobayashi（http://raise.umin.jp/zsp/CALculator/）及加拿大Dallaire（https://www.pedz.de/en/heart.html）建立的两个Z值计算系统是目前使用较为方便的系统。与Kobayashi数据库相比，Dallaire数据库的优点是提供左回旋支（leftcircumflex,LCX）和右冠状动脉（rightcoronaryartery,RCA）主干近段、中段、远段3个部位Z值。对于远端没有Z值的冠状动脉，可以采用管腔内径大于邻近冠状动脉内径的1.5倍作为冠状动脉扩张的标准。鉴于我国尚未建立相关标准，Z值的应用也未形成共识，故本建议推荐在判断CAA大小时，采用以下综合指标（表1）。
2．风险分级：
根据冠状动脉解剖形态的异常情况，结合是否存在心肌缺血，对川崎病CAL进行风险分级（表2)。CAL多累及近段，近段无异常而仅远端受累的情况罕见。多数患儿仅为轻度扩张，大多在4~8周内恢复正常。巨大CAA发生率为0.13%~0.70%，恢复的可能性小。值得注意的是，部分患儿尽管冠状动脉内径恢复正常，但存在血管结构和功能持续异常，可进展为狭窄或闭塞。
三、川崎病CAL的检测方法
1．超声心动图：
经胸超声心动图对检测冠状动脉近段异常具有高度的敏感性和特异性，是目前诊断CAL的首选方法。冠状动脉的常规测量内容有5项，（1）左冠状动脉主干（leftmaincoronaryartery,LMCA）；（2）左前降支（leftanteriordescending，LAD）近段；（3）LCX；（4）RCA近段；（5）RCA中段。标准测量部位见表3。上述5项为每例患儿都应测量的部位，有冠状动脉扩张尤其是巨大CAA的患儿应尽可能测量RCA远端甚至后降支。除了测量管腔内径（血管内缘至内缘距离）外，还应观察管腔内是否有血栓形成和狭窄。由川崎病引起的LMCA扩张往往不累及开口，但大多伴有LAD和（或）LCX扩张。
2．冠状动脉造影（coronaryangiography,CAG）：
为诊断CAL的金标准。对于巨大CAA或中型CAA但1支冠状动脉内有多个或长段动脉瘤，建议在恢复早期（病程2~3个月）首次行CAG，详细评估CAL的形态和程度，确定治疗和随访方案。川崎病急性期行心导管检查引起血管不良事件的风险较高，故不建议在病程2个月内进行CAG；如果在随访过程出现新的心肌缺血证据，建议重复CAG。中型或巨大CAA随访过程中如果超声心动图提示动脉瘤消退，需进一步行CAG或其他检查方法加以明确，以决定是否调整治疗方案。
3．其他：
常用的有多层螺旋CT血管成像（multi-slicespiralcomputedtomographyangiography,MSCTA）、磁共振冠状动脉成像（magneticresonancecoronaryangiography,MRCA）。急性期如果超声心动图显示冠状动脉内血栓形成伴栓塞风险或已经发生栓塞，可行MSCTA协助判断。MSCTA或MRCA可用于川崎病CAL的随访。
四、川崎病CAL心肌缺血的评估
儿童发生心肌缺血时通常无症状或症状被忽略，因此对于有严重CAL的患儿需注意评估是否存在心肌缺血。
（一）血液标志物
主要包括心肌肌钙蛋白T或I（cardiactroponinTorI,cTnT或cTnI）及肌酸激酶同工酶（creatinekinaseisoenzymes,CK-MB)。血清cTnT或cTnI是心肌损伤坏死的标志物，分别在心肌损伤后12~18h和90~120h达峰值，恢复正常的时间分别为10~15d和5~7d。CK-MB在心肌损伤的4~6h出现，2~3d恢复正常，但CK-MB受影响因素较多，不能单独作为心肌损伤的标志。
（二）心电图
包括常规心电图、24h动态心电图及负荷心电图。常规心电图检测心肌缺血的敏感性较低，对中型和巨大CAA伴或不伴冠状动脉狭窄的患儿均建议定期进行负荷心电图检查（运动平板试验），但运动平板试验仅适用于学龄期或更年长的患儿，且敏感性也不高。有冠状动脉狭窄或CAA患儿至少需要进行一次24h动态心电图检查观察是否有心律失常或缺血改变。
（三）超声心动图
1．经胸超声心动图：
可评估心肌节段性运动不良、心肌缺血引起的腱索和瓣膜损伤及心功能状态，可结合组织多普勒显像和二维斑点追踪分析心肌的变形与应变率，评估不同节段心肌的缺血。
2．负荷超声心动图（stressechocardiography,SE）：
包括药物SE和运动SE，二者的敏感性均高于单纯运动平板试验。运动SE仅适合于大龄患儿。用于SE的药物包括多巴酚丁胺、腺苷或三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate,ATP）、双嘧达莫，以多巴酚丁胺临床应用较多。
（四）核素心肌灌注显像（myocardialperfusionimaging,MPI）
应力性心肌单光子发射计算机断层扫描（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可观察CAL引起的心肌缺血或灌注不足。儿童通常使用锝（Tc）标记的心肌灌注剂，可同时进行运动或药物负荷MPI。MPI存在可逆性灌注缺损是川崎病患儿随访中预测心脏事件的一个强有力因素。如果负荷MPI有心肌缺血，24h后再做静息MPI；负荷MPI有心肌缺血，但静息MPI恢复正常，提示心肌缺血为可逆性。我国应用较多的是ATP负荷甲基异腈类化合物（99Tcm-MIBI)MPI。MPI存在假阳性现象，可能与内皮功能障碍有关。MPI的禁忌证包括：有哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病史，病态窦房结综合征，二、三度房室传导阻滞，急性心肌梗死，心功能衰竭，低血压和高血压。
（五）其他
心脏磁共振成像可进行解剖成像和负荷技术，观察川崎病患儿冠状动脉解剖、心肌炎症、心肌纤维化并可诱导灌注缺损，但目前临床应用数据有限。正电子发射断层扫描可以检测心肌血流储备和内皮功能的减弱，因此是检测川崎病患儿心肌缺血的另一种潜在的方法。
五、川崎病CAL的药物治疗
川崎病CAL药物治疗的目的是预防和抑制血栓形成，增加冠状动脉血流，预防或解除冠状动脉痉挛，降低心脏工作负担，保护心肌，防止血管壁重塑。具体治疗方案需根据CAL临床风险分级，见表4。
（一）预防和治疗血栓形成
1．抗血小板治疗：
应用抗血小板药物是川崎病患儿的基础性治疗，最常用的药物为阿司匹林，其他药物包括双嘧达莫和氯吡格雷。具体药物的使用方法和注意事项见表5。氯吡格雷为成人常用药，但我国尚无儿童用药说明，本建议根据日本及美国川崎病诊疗指南、美国儿童及新生儿药物手册以及我国5年来临床应用经验制定此推荐剂量，供临床参考。
2．抗凝治疗:
CAL风险分级为Ⅳ级及以上的患儿需要同时抗血小板和抗凝治疗（表5）。最常用的是小剂量阿司匹林加华法林，维持国际标准化比值（internationalstandardizationrate,INR）1.5~2.5；或小剂量阿司匹林加低分子肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）。LMWH起效快速，而且具有抗炎作用，因此在急性期优先选用。如果动脉瘤停止扩张，患儿病情稳定，可以考虑从LMWH过渡到华法林长期口服。华法林的起效时间为3~7d，因此二者需交叠应用3~7d。
对于冠状动脉血栓形成风险极高的患儿可采取更积极的治疗方案，如近期因冠状动脉血栓形成导致梗死而需要溶栓治疗者，可使用双抗血小板和抗凝3种药物（即阿司匹林、氯吡格雷和LMWH）至病情稳定。由于这种疗法出血的风险更大，故必须根据个体情况充分考虑风险与效益比。
抗凝药物剂量需参考是否有出血倾向进行调整。儿童的个体差异很大，如果华法林剂量调整难以达到要求的INR，可参考华法林基因检测结果，并注意观察是否存在相关食物、药物（尤其是中药）的影响。用药期间注意观察有无出血，避免碰撞性运动、外伤等。
3．溶栓治疗：
川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞可行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12h内尽早用药，超过12h溶栓意义不大。静脉药物溶栓的再通率为70%~80%，结合冠状动脉内溶栓再通率可增加10%左右。儿科最常用的溶栓药物是纤溶酶原激活因子（tissueplasminogenactivator,tPA)，0.5mg/（kg·h），共6h。溶栓的同时需应用阿司匹林和低剂量肝素[10U/(kg·h)]，监测凝血参数和出血，保持纤维蛋白原>1000g/L，血小板>50×109/L。tPA结束后肝素加大至适合于年龄的剂量，并重复超声心动图评估血栓情况，也可选用尿激酶（4400U/kg，10min，单剂）或尿激酶（1000~4000U/kg，30min，单剂），效果不及t-PA。但在溶栓治疗方面儿科临床经验有限。
患儿发生急性心肌梗死超过12h者建议使用双抗血小板和抗凝3种药物（如阿司匹林、氯吡格雷和LMWH）治疗。川崎病急性和亚急性期，如果血栓为急性形成但无栓塞者，建议给予治疗量LMWH联合2种抗血小板药物治疗，至血栓溶解或明显减小并稳定，过渡至华法林口服联合1种抗血小板药物治疗；如果血栓为陈旧性仅在常规检查时发现，建议继续华法林联合阿司匹林治疗，控制INR达到目标值。
4．胃黏膜保护措施：
长期使用阿司匹林，并有下列高危因素之一者应给予有效的胃黏膜保护剂，即有消化道溃疡或消化道出血病史；合并幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）感染；联合其他抗血小板药物或抗凝药物。服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。常用胃黏膜保护药物为奥美拉唑、西咪替丁、硫糖铝、麦滋林等。此外，对于长期服用小剂量阿司匹林的患儿，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，建议服药前进行Hp筛查。不同剂型阿司匹林发生消化道损伤的风险相似。尚无证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林。奥美拉唑与氯吡格雷共同作用于CYP2C19，故不建议二者同时服用。
（二）心肌保护治疗
冠状动脉狭窄伴心肌缺血的患儿应考虑应用心肌保护药，可以选用以下几类药物：（1）β受体阻滞剂，通过减少心肌耗氧量降低心肌梗死和死亡的风险。常用药物为美托洛尔、卡维地洛、比索洛尔等。（2）血管紧张素转化酶抑制剂，可降低心肌缺血或梗死后左心室功能降低患儿病死率，儿科常用药物为依那普利。（3）如果β受体阻滞剂不足以控制症状或不耐受时，可加用钙通道阻滞剂或长效硝酸盐。紧急控制心绞痛可舌下含化或喷雾硝酸甘油。近年来也有应用他汀类药物的报道，但儿科临床经验很少。
六、川崎病CAL的非药物治疗
主要包括经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）及冠状动脉旁路移植术（coronaryarterybypassgrafting，CABG），必要时需考虑心脏移植。
1．PCI：
PCI适应证如下，（1）CAG显示冠状动脉狭窄≥75%，且有缺血性症状；（2）CAG显示冠状动脉狭窄≥75%，日常生活中无缺血性症状，但辅助检查显示有明显缺血表现。以下情况不适合PCI，（1）冠状动脉开口病变；（2）多支血管病变、对侧冠状动脉严重狭窄（管腔狭窄≥75%）或闭塞。PCI技术包括普通球囊血管成形术、支架植入术和旋磨消融术。PCI前可先进行血管内超声检测，有助于显示冠状动脉壁的结构、确定钙化覆盖的管腔周长百分比以及钙化病变的程度，结合患儿的年龄体重选择合适的PCI手术方式。PCI术后4~6个月需行CAG评估疗效。
2．CABG：
CABG手术指征为冠状动脉狭窄>75%（特别是>90%），同时存在心肌缺血，常见情况如下，（1）左冠状动脉主干严重阻塞性病变；（2）2条及更多血管的严重阻塞性病变；（3）LAD近端严重阻塞性病变；（4）侧支血管供血不足。儿童CABG的动脉移植桥畅通率很高，20年通畅率达87%。患儿年龄是决定手术时机的重要因素，较小年龄患儿CABG手术难度大，应根据病情充分权衡利弊。有心肌梗死病史者应更积极考虑手术治疗，以避免再次发生心肌梗死。CABG对狭窄程度不重的巨大CAA效果不佳，因为移植血管和病变冠状动脉之间存在血流竞争，移植血管内血流较少易引起早期闭塞。对于合并巨大CAA的患儿进行CABG时，可以同时进行CAA成形术以缩小冠状动脉内径，改善瘤内血流。该法也可使患儿较早停用华法林，降低出血风险。此外，术前心功能状况是影响手术预后的重要因素，应加以重视。
七、川崎病CAL的长期随访和管理
川崎病患儿应根据CAL的临床风险分级进行随访管理（表6）。原则上，CAL在Ⅳ级及以上患儿，尤其是在改变治疗方案前（如停华法林）必须进行CAG、MSCTA或MRCA检查。对于CAA患儿，当冠状动脉管腔内径恢复正常时，应警惕血栓形成、狭窄和阻塞的风险。因此，建议定期进行诱导性心肌缺血监测，必要时采用CAG，以确定是否存在冠状动脉狭窄和闭塞。
以下情况可能增加心肌缺血长期风险，（1）动脉瘤长且位于远端，血流停滞的风险增加；（2）动脉瘤总数多；（3）受影响的分支数多；（4）管腔不规则；（5）血管壁异常特征（钙化、管腔肌成纤维细胞增生）；（6）冠状动脉功能异常（血管扩张受损、血流储备受损）；（7）无侧支血管形成或侧支血管质量差；（8）以前进行过血运重建；（9）既往有过冠状动脉血栓形成；（10）既往发生过心肌梗死；（11）存在心室功能障碍。具有以上风险的患儿，需要加强预防血栓的治疗。
综上所述，对川崎病CAL患儿进行的规范化的诊断、治疗和长期随访管理至关重要，有助于提高我国川崎病CAL的临床诊治水平，改善患儿的预后。
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