2020年国内外指南中甲状腺癌颈淋巴结清扫手术范围及指征变迁（完整版）
摘要?
颈淋巴结清扫术是治疗甲状腺癌颈淋巴结转移的主要手段，不规范的颈淋巴结清扫术会导致转移淋巴结残留，增加复发风险，降低存活率。随着越来越多具有高质量循证医学证据的文献发表，相关指南中颈淋巴结清扫部分也在不断更新。
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甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）容易发生颈淋巴结转移，合理、规范的颈淋巴结清扫术是其治疗的首选方法。随着循证医学证据的不断增加，各指南也根据不同时期的研究结果不断更新，颈淋巴结清扫术的范围及指征日趋明朗。本文对国内外甲状腺癌相关诊治指南各历史版本中的变化进行对比，旨在规范颈淋巴结清扫术的手术范围及手术指征。
1??美国甲状腺学会（AmericanThyroidAssociation，ATA）
ATA于1996年发布了首版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南》，并分别于2006年、2009年和2015年更新［1-4］。自2009年版起至今，ATA指南定义的中央区淋巴结清扫（centralneckdissection，CND）范围为Ⅵ区，上界为舌骨，两侧界为颈总动脉内侧缘，下界为胸骨切迹，并不包括Ⅶ区。美国头颈外科学会既往认为中央区范围仅为Ⅵ区，下界为胸骨切迹，因为Ⅶ区属于纵隔淋巴结，不属于传统意义上的颈部结构［5］。但是在其2008年关于颈淋巴结清扫的共识中阐述了新观点，即Ⅶ区是气管前和气管旁淋巴结向无名动脉延续的上纵隔淋巴结，这部分淋巴结可以经颈部入路切除，因此，Ⅶ区属于中央区，其下界为无名动脉［6］。2009年ATA发布的颈部中央区淋巴结清扫共识中引用了此观点，即中央区下界为无名动脉，包括Ⅵ区与Ⅶ区，两者以胸骨切迹为界［7］。
????颈侧区淋巴结清扫（lateralneckdissection，LND）范围经历了多次变动，GeorgeCrile最早报道了根治性颈淋巴结清扫术，范围包括Ⅰ~Ⅴ区，同时切除颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌。但针对预后较好的PTC，这种术式因创伤大、并发症多、病人术后生活质量差而开始受到质疑。这种情况下，改良型颈淋巴结清扫术应运而生，在清扫范围不变的情况下保留颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌（三保留）［8］。PTC淋巴结转移以Ⅱ~Ⅳ区为主，其中Ⅲ、Ⅳ区最常见，Ⅰ区极少发生颈淋巴结转移，因此，一般不需要清扫Ⅰ区。LND最常见的并发症为副神经损伤，主要发生在Ⅱb区和Ⅴa区。研究显示颈侧区≥2区域有淋巴结转移或Ⅱa区淋巴结转移是Ⅱb区淋巴结转移的危险因素［9］；Ⅴ区淋巴结转移发生率明显低于Ⅱ~Ⅳ区，但仍可高达20%以上，且主要发生于Ⅴb区［10］。因此，2012年ATALND共识推荐对存在颈侧区淋巴结转移的病人应行Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区淋巴结清扫，仅在临床证实存在转移淋巴结时清扫Ⅱb和Ⅴa区［8］。
????ATA1996年版指南并未区分中央区和颈侧区淋巴结，仅笼统地建议对存在转移淋巴结的病人行改良型颈淋巴结清扫术。对于CND指征，早期的研究发现CND能显著提高PTC病人存活率，降低淋巴结复发风险［11］，故2006年版指南推荐对于PTC病人应常规行CND。进一步研究发现年龄＞45岁、肿瘤较大、伴有腺外侵袭或远处转移等是复发率增加和存活率下降的主要因素［12-14］，对于这部分高T分期PTC病人，CND能降低淋巴结复发率和延长生存期，但并不影响低T分期PTC病人的预后，反而增加了甲状旁腺和神经损伤的风险［15-16］。因此，2009年版指南认为对于T3、T4期的中央区淋巴结阴性（clinicallyuninvolvedcentralnecklymphnodes，cN0）PTC病人，预防性中央区淋巴结清扫（prophylacticcentralneckdissection，pCND）能带来更大获益，而对T1、T2期cN0PTC及大部分FTC，则不推荐pCND，随后更多的研究证实pCND能改善高T分期病人的预后。而对于淋巴结特点来说，阳性淋巴结，体积较大，数量较多和侵犯包膜等是导致复发率增加的主要危险因素，而是否存在转移淋巴结对存活率的影响很小［14，17］。术前为cN0，术后病理确认转移淋巴结（pN1）的多为微转移淋巴结，pCND并不能降低复发率，但却提高了病人复发危险度分层，有可能导致后续过度治疗［18］。因此，2015年版指南在前版指南的基础上，推荐对T3、T4期，颈侧区淋巴结转移（cN1b）或为了计划后续治疗策略所需的cN0病人行pCND；而无复发危险因素的T1、T2期、无腺外侵袭的cN0PTC及大部分FTC，则不推荐pCND。相比于2009年版，2015年版指南参考了更多的循证医学证据，在比较风险与获益的平衡后，得出更具有临床价值的结果。对于LND的指征，因为目前缺乏高质量循证医学证据，指南仅推荐行治疗性LND。LND应遵循坚持整块切除原则，保证根治性清扫颈淋巴结，杜绝局部淋巴结摘除术（barry-picking）。
2??美国国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）
NCCN指南每年会根据最新研究进行细节的更新，对于颈淋巴结清扫术的范围和指征与ATA指南相互补充。NCCN指南遵循2009年ATA颈部中央区淋巴结清扫共识［7］的观点，规定中央区包括Ⅵ区和Ⅶ区。LND范围经历了数次变化，2010年版指南规定LND范围包括Ⅱ～Ⅳ区，仅在证实存在转移淋巴结时清扫Ⅴ区，保留颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌，同时尽量保留颈部其他神经或血管。随后在一项对侧颈转移淋巴结的统计研究中发现Ⅰ区和Ⅴ区淋巴结复发率极低，Ⅱ区复发的淋巴结多为术前检查阳性的淋巴结且大多伴有Ⅲ区淋巴结转移［19］。因此，2011年版指南将颈侧区淋巴结清扫范围缩小至Ⅲ～Ⅳ区，仅在证实有转移淋巴结时清扫Ⅱ区和Ⅴ区。当Ⅲ区存在转移时可考虑清扫Ⅱa区，当Ⅱa区存在转移时可考虑清扫Ⅱb区。2012年，NCCN指南做了最后一次修改，将颈侧区淋巴结清扫范围扩大至Ⅱ～Ⅳ和Ⅴb区，仅存在转移证据时清扫Ⅰ区和Ⅴa区。理论依据是研究发现Ⅱ区淋巴结转移发生率较高，Ⅴ区淋巴结转移都伴有Ⅳ区转移且多发生在Ⅴb区，因此，Ⅳ区可作为Ⅴ区是否存在转移淋巴结的判定标准［20］。
????自2010年起，NCCN指南推荐对cN0PTC病人可考虑行pCND。理论依据为pCND并没有增加术后永久性并发症的发生率，而且能指导术后分期及后期治疗［21］。另一项前瞻性研究［22］发现，cN0微小癌病人只发生同侧中央区淋巴结转移，而非微小癌病人中1/3可出现双侧中央区淋巴结转移，因此，对两部分病人可分别行单侧和双侧pCND。NCCN指南认为pCND能给病人带来更大的益处，降低术后复发风险，因此，对其指征变动较小。但从2017年第二版指南开始，NCCN不再推荐对cN0病人行pCND并沿用至今。该变动来源于2015年的一项前瞻性随机对照研究［23］，纳入181例cN0PTC病人，术后随访时间仅为5年，结果显示pCND组较未行pCND组预后差异无统计学意义，但术后永久性甲状旁腺功能减低发生率显著增加。尽管50%pCND病人术后病理学检查发现存在中央区淋巴结微转移，但并没有获得能够预测微转移发生的危险因素，同时这些微转移对预后影响甚微，因此，在权衡手术带来的利弊后指南不建议对cN0病人行pCND。NCCN指南仅根据一项研究结果即推翻以往的结论，令许多学者感到疑惑。NCCN指南对于LND的指征十分明确，仅在证实颈侧方存在淋巴结转移时行改良型颈淋巴结清扫术。
3??英国甲状腺学会（BritishThyroidAssociation，BTA）
BTA于2002年发布了《甲状腺癌管理指南》，并相继在2007年和2014年更新［24-26］，指南中详细阐述了各个颈分区的解剖学范围。2007版指南将中央区淋巴结范围界定为Ⅵ区，上界为舌骨，下界为胸骨切迹，两侧至颈总动脉内侧缘，包括气管前和气管旁淋巴结。2014年版指南采纳2009年ATA颈部中央区淋巴结清扫共识的建议，将Ⅶ区并入中央区淋巴结，因此，中央区的下界降至无名动脉。另有研究发现PTC病人Ⅶ区淋巴结转移发生率较高，同时清扫Ⅵ区和Ⅶ区时永久性并发症发生率很低［27］，因此，将Ⅶ区并入中央区，有助于彻底清扫转移淋巴结。对于颈侧区淋巴结清扫的范围，2007年版指南推荐Ⅱa～Ⅴb区并保留副神经，胸锁乳突肌和颈内静脉。2014年版指南在此推荐基础上，建议仅在存在淋巴结转移证据时对Ⅰ、Ⅱb和Ⅴa区淋巴结清扫。理论依据是Ⅱb和Ⅴa区淋巴结转移比例较低，当Ⅱa、Ⅲ和Ⅳ区同时存在转移淋巴结是Ⅱb区淋巴结转移的独立危险因素［9，28］。总体上，BTA指南推荐的颈侧区淋巴结清扫范围与ATA一致。
????对于CND，Leboulleux等［14］的研究发现多个导致淋巴结复发的独立危险因素，因此，2007年版指南推荐对于存在高危因素（男性、年龄＞45岁、肿瘤直径＞4cm、腺外侵袭）的cN0行CND。进一步的研究发现年龄＞45岁的淋巴结转移病人生存期明显缩短［13］，而＞55岁男性，肿瘤直径＞2cm、腺外侵袭、高T分期和存在淋巴结转移与淋巴结复发相关［29-30］。但也有研究发现，pN1的cN0病人多为微转移淋巴结，其复发风险为2%，且当转移淋巴结＜5枚时，复发风险仅为4%，而是否行pCND对复发影响很小，但却提高了病人复发危险度分层，导致后续过度治疗［18］。因此，根据多项研究结果，2014年版指南推荐对存在高危因素（不良病理学亚型、年龄≥45岁、多灶癌、肿瘤直径＞4cm、腺外侵犯）的cN0PTC病人可考虑行pCND，但是pCND的优势并不明确，需要根据病人实际情况行个体化治疗决策。而满足经典型PTC、年龄＜45岁、单灶癌、肿瘤直径≤4cm、无腺外侵犯全部条件的病人，则不推荐pCND。相比于2007年版指南，2014年版指南对pCND更加保守，对pCND的决策更多的取决于外科医师的经验。对于LND，指南仅推荐治疗性LND而不主张预防性LND。
4??日本甲状腺外科医师学会及内分泌外科医师学会（JSTS/JAES）
2010年JSTS/JAES发布了第一版《甲状腺肿瘤诊疗指南》，并于2018年进行更新。对于颈淋巴结清扫的范围，指南并未提及。日本指南对pCND的态度最为积极，推荐常规行pCND，理论依据是pCND可降低局部淋巴结复发率，且pCND与甲状腺切除可通过同一个手术切口进行，未明显增加手术时间，而中央区淋巴结复发后再次手术时并发症发生率会增加。显然，日本指南更多地考虑pCND能减少再次手术可能带来的不良预后。
????不同于其他指南，日本自2010年版指南起一直主张预防性LND，理论依据是尽管缺乏预防性LND改善存活率的循证医学证据，但是可以降低局部淋巴结复发率。新版指南进一步细分，Ito等［31］的研究显示对低危病人行预防性LND后，其术后10年的复发率仍＞10%，而清扫所致的乳糜漏和暂时性副神经或膈神经损伤的发生率分别为1.0%和0.2%，因此，不推荐对低危病人行预防性LND。另有研究发现，男性、≥55岁、肿瘤直径＞3cm和腺外侵犯是颈侧区淋巴结复发的危险因素，建议对存在2个或2个以上上述危险因素的cN0PTC病人行预防性LND［32］。Sugitani等［33］的研究对cN0或cN1aPTC病人仅行中央区淋巴结清扫，5年淋巴结无复发率为97%，10年淋巴结无复发率为91%，且肿瘤直径≥4cm和远处转移是淋巴结复发的危险因素，建议对存在上述危险因素病人行预防性LND。但是LND手术难度较大，术后并发症较多，即使淋巴结复发，也不立即危及生命。因此，指南推荐对中高危病人行预防性LND，但还应以病人意愿为主［34］。
5??欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）
EMSO于2008年、2010年、2012年和2019年相继发布4版甲状腺癌诊疗指南［35-38］。指南并未给出淋巴结清扫范围。对于pCND，前3版指南认为由于缺少存在转移淋巴结能增加复发率和病死率的临床证据，因此，是否行pCND存在争议。2019年版指南对T1、T2期cN0PTC是否行pCND客观描述了两种观点，支持方认为尽管pCND对总体存活率无影响，但是能降低中央区复发率，同时可以切除术前检查不可见的微转移淋巴结，完善术后分期，有助于指导后续的治疗和随访。反对方认为pCND增加了术后永久性并发症的发生率，也造成了对微转移淋巴结的过度诊断和过度治疗［39］。两项Meta分析［39-41］的结果均显示pCND造成术后永久性并发症发生率增加，但对pCND能否降低淋巴结复发率结果并不统一，因此，对低危cN0PTC病人是否行pCND存在争议。正因如此，目前正在进行的一项评估pCND对低危PTC肿瘤风险的RCT研究不久可能会为临床提供答案。而对于T3、T4期cN0PTC，pCND有可能会降低复发率。对于LND，指南仅建议治疗性LND。
6??我国指南及共识
2012年我国发布《甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊疗指南》［42］，旨在规范我国甲状腺结节和甲状腺癌的诊断和治疗。指南将Ⅵ区作为中央区的范围，但并未规定颈侧区淋巴结清扫范围。2017年的《分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识》［43］补充并更新了指南对颈淋巴结清扫指征和范围的不足。共识定义中央区范围包括Ⅵ区和Ⅶ区，上起自舌骨，两侧界为颈总动脉内侧缘，下至无名动脉上缘。颈侧区淋巴结清扫范围为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区。
????对待pCND的态度，我国指南与日本指南观点相似，主张积极行pCND。理论依据是中央区是颈部淋巴结主要转移位置，1/3的转移淋巴结在术前检查中并未发现，而是在pCND后得到诊断，并因此改变了DTC的分期和术后处理方案。但是相比于日本，我国指南相对保守，强调在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧CND，体现了我国对待PTC病人强调以降低术后并发症为主，努力提高病人的生活质量。对颈侧区淋巴结转移的病人，仅推荐行治疗性LND。
7??结语
颈淋巴结清扫术是治疗甲状腺癌淋巴结转移的重要手段，但其清扫范围和指征目前仍然存在争议。笔者对各国指南和共识关于PTC颈淋巴结清扫范围及指征变迁进行回顾后发现，中央区淋巴结清扫范围基本已达成一致，包括Ⅵ和Ⅶ区。侧方淋巴结清扫范围为Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区，但是NCCN指南和我国共识在能保证副神经功能的情况下，推荐同期清扫Ⅱb区。对于pCND，目前依然存在两种观点，我国和日本指南推荐常规行pCND［44］，而欧美指南推荐仅对T3、T4期和cN1b的病人行pCND，而不推荐对T1、T2期的cN0PTC及大部分FTC行pCND。颈侧区淋巴结清扫的指征，除了日本指南推荐预防性LND，其他指南均仅推荐治疗性LND。颈部解剖结构复杂，颈淋巴结清扫术对外科医生要求较高，因此，外科医生应严格掌握颈淋巴结清扫范围和指征，减少不规范的手术方式，才能有效改善病人预后并保证生存质量，带来最大的收益。
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