《中国肺高血压诊断和治疗指南》要点
2007年7月中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会联合发布了我国“肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识”。过去的11年间，国内外肺高血压领域研究进展迅速，新发现与PAH明确相关的基因，如CAV-1、KCNK3、TBX4、EIF2AK4、BMP9等，加深了对PAH这种复杂疾病发病机制的认识。2007年以后，吸入和口服曲前列尼尔，口服贝前列素、安立生坦、他达拉非、利奥西呱、马昔腾坦、司来帕格等药物陆续上市，PAH的治疗进入多元化阶段。特别令人关注的是利奥西呱，被批准为全球第一个治疗慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）的药物。越来越多的医学中心开展了经皮肺动脉球囊扩张治疗CTEPH的临床研究，现阶段已发展为在光学相干断层成像术（OCT）和肺动脉狭窄远端压力/近端压力（Pd/Pa）技术指导下的改良经皮肺动脉球囊成形术，使CTEPH的治疗由肺动脉内膜剥脱术单一治疗发展为外科、介入和药物治疗全面并进的新阶段，越来越多CTEPH患者的预后得到彻底改善。
目前中国上市的药品有波生坦、安立生坦、马昔腾坦、他达拉非、吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔及利奥西呱等。从2007年全国只有一两家肺血管疾病专科诊治中心，11年来陆续发展成为数十家肺高血压专科临床诊治中心，越来越多的心血管内科、呼吸内科、风湿免疫内科、心血管外科以及儿科医生投入到肺血管疾病的诊治工作中。
专用术语与定义
肺高血压是一类常见肺血管疾病，其主要病理生理学特征是静息状态下肺动脉压力升高，同时?合并不同程度右心功能衰竭。?肺高血压指各种原因导致的肺动脉压力升高，?包括毛细血管前性肺高血压、毛细血管后性肺高血压和混合性肺高血压（肺动脉和肺静脉压力均升高）。肺高血压的血流动力学诊断标准为：?海平面状态下、静息时、右心导管测量肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg。正常人mPAP为（14±3）mmHg，上限为20mmHg。
PAH指孤立性肺动脉压力升高，而左心房与肺静脉压力正常，主要由肺小动脉本身病变导致肺血管阻力增加，且不合并慢性呼吸系统疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他未知因素等导致的肺高血压。PAH的血流动力学诊断标准为右心导管测量mPAP≥25mmHg，同时肺小动脉楔压（PAWP）≤15mmHg及肺血管阻力>3Wood单位。
特发性肺动脉高压（IPAH）是一类无明确原因、以肺血管阻力进行性升高为主要特征的恶性肺血管疾病。血流动力学符合PAH诊断标准。
?临床分类
本指南推荐的肺高血压临床分类仍延续既往五大类分类原则，并参照2018年第6届世界肺高血压大会最新内容进行修订，详见表2。
?流行病学
一、西方国家流行病学和预后特点
二、我国流行病学和预后特点?
我国缺乏普通人群肺高血压及PAH的流行病学数据。
遗传学?
基因突变是部分PAH患者最根本的病因，基因检测可从分子水平确诊PAH。
BMPR2是最主要的遗传性PAH和IPAH致病基因。BMP9是最新发现的IPAH致病基因。由于基因突变在PAH发生发展中发挥着重要作用，基因诊断对于患者临床诊断、治疗及患者家属的早期预警非常重要。PVOD和PCH为常染色体隐性遗传病，主要由EIF2AK4基因突变引起。
病理学?
PAH主要累及直径<500μm的肺小动脉，特征性病理改变包括肺动脉中膜肥厚、内膜向心性或偏心性增殖和纤维化、外膜增厚纤维化、血管周围炎症细胞浸润及管腔内原位血栓形成等，严重患者可见复合病变，如丛样病变、扩张型病变等。
诊?断
肺高血压临床表现差异很大，往往以活动后胸闷、气短及右心功能不全为主要特征。
推荐意见：
临床医师应加强肺高血压诊断意识，对疑诊患者应详细询问肺高血压相关症状及诱发因素，收集既往疾病史、家族史、生育史、减肥药?或毒物接触史及高原居住史等，并完善体格检查（Ⅰ，C）。
临床疑诊肺高血压的患者，应完善实验室检查[血常规、电解质、转氨酶、胆红素、肌酐、尿酸、D-二聚体、B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、甲状腺功能及动脉血气分析等]，综合评估病情（Ⅰ，C）。
临床疑诊肺高血压的患者，应常规进行心电图、胸部X线平片、超声心动图、呼吸功能、CT肺动脉造影、肺通气灌注显像、心肺运动试验等检查，尽早完善右心导管检查，进行准确诊断分类（Ⅰ，C）。
一、症状
肺高血压早期没有特异性临床表现，绝大多数患者就诊时间明显延迟，至少1/5患者从症状出现至确诊时间超过2年。肺高血压最常见症状为活动后气促，其他症状包括乏力、头晕、胸痛、胸闷、心悸、黑矇、晕厥等。合并严重右心功能不全可出现下肢浮肿、腹胀、胃纳差、腹泻和肝区疼痛等。
二、体征?
右心扩大可导致心前区隆起，肺动脉压力升高可出现肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音。严重右心功能不全时可出现颈静脉充盈或怒张、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液、黄疸和发绀等体征。右心室肥厚可导致剑突下抬举性搏动，出现第三心音表示右心室舒张充盈压升高及右心功能不全，约38%的患者可闻及右心室第四心音奔马律。
三、既往史及个人史
四、婚育史和家族史
五、实验室及影像学检查?
1.心电图：??心电图可为肺高血压提供诊断、鉴别诊断和预后判断的重要信息，但不能作为诊断或排除肺高血压的依据。
2.胸部X线平片：??PAH患者胸部X线平片常见征象有肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏（肺野透过度增加），右心房、室扩大。
3.超声心动图：??超声心动图是临床上最常用的肺高血压筛查诊断及病情评价方法，主要从以下?3方面进行评估：
（1）判断肺高血压：
（2）发现心内结构、功能异常或血管畸形等：
（3）右心功能评估：
推荐意见：
超声心动图检查提示三尖瓣峰反流速度≤2.8m/s，无其他肺高血压征象，则肺高血压可能性低，建议定期复查超声心动图（Ⅱa，C）。超声心动图检查提示三尖瓣峰反流速度≤2.8m/s，有其他肺高血压征象，或三尖瓣峰反流速度2.9～3.3m/s，无其他肺高血压征象，则肺高血压中度可能，建议进一步检查包括右心导管检查（Ⅱa，C）。超声心动图检查提示三尖瓣峰反流速度2.9～3.3m/s，有其他肺高血压征象，或三尖瓣峰反流速度≥3.4m/s，无论有无其他肺高血压征象，则肺高血压高度可能，建议进一步检查包括右心导管检查（Ⅰ，C）。?
4.呼吸功能检查和动脉血气分析：??呼吸功能检查有助于发现潜在的肺实质或气道疾病。
5.肺通气灌注显像：??肺通气灌注显像是筛查CTEPH的重要手段。
6.胸部CT：??胸部CT可提供关于心脏、血管、肺实质及纵隔病变的详细信息，主要用于肺高血压病因诊断、肺血管介入影像学评估以及评价预后。
7.心脏磁共振：??心脏磁共振是目前评价右心大小、形态和功能的“金标准”，且具有较高的可重复性。
8.睡眠呼吸监测：??夜间低氧血症和阻塞性睡眠呼吸暂停是导致肺高血压的重要因素。
9.血液学检查及自身免疫抗体检测：??目前血液学检查主要用于肺高血压病因筛查及判定器官损害情况。
10.腹部超声：??腹部超声主要用于肺高血压病因筛查和病情严重程度评估。
11.心导管检查：??肺高血压是一个血流动力学概念，准确获取血流动力学数据并正确解读至关重要。右心导管检查是确诊肺高血压的“金标准”，也是进行鉴别诊断、评估病情和治疗效果的重要手段。
推荐意见：
右心导管检查是确诊肺高血压、诊断分类及治疗指导的重要检查手段（Ⅰ，C）。
建议患者转诊到肺血管疾病区域医疗中心进行右心导管检查，检查结果更全面，安全性更高?（Ⅰ，B）。评估肺高血压疗效可进行右心导管检查（Ⅱa，C）。评估先天性心脏病是否适合介入封堵或手术修补需进行右心导管检查（Ⅰ，C）。左心疾病或呼吸系统疾病所致肺高血压拟行器官移植前需进行右心导管检查（Ⅰ，C）。右心导管检查无法获得PAWP，可以测量的左心室舒张末压代替（Ⅱa，C）。疑诊左心疾病或呼吸系统疾病所致肺高血压时应进行右心导管检查，以明确诊断和指导治疗（Ⅱb，C）。CTEPH患者应进行右心导管检查明确诊断及指导治疗（Ⅰ，C）。
急性肺血管扩张试验：
急性肺血管扩张试验阳性标准：
推荐意见：
建议到肺血管疾病区域医疗中心进行急性肺血管扩张试验检查（Ⅰ，C）。建议对IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH患者常规进行急性肺血管扩张试验，以筛查适合大剂量钙通道阻滞剂治疗的患者（Ⅰ，C）。推荐雾化吸入伊洛前列素或静脉泵入腺苷进行急性肺血管扩张试验（Ⅰ，C）。不建议采用吸氧、静脉注射钙通道阻滞剂进行急性肺血管扩张试验（Ⅲ，C）。不建议对除IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH以外的PAH或其他类型肺高血压患者进行急性肺血管扩张试验（Ⅲ，C）。
肺动脉造影：??肺动脉造影是评价肺血管形态及血流分布的重要手段，可结合CT肺动脉造影、肺通气灌注显像等其他影像技术对肺血管畸形或肺动脉/静脉狭窄性疾病进行诊断。
肺动脉腔内影像技术：??目前可采用的肺动脉腔内影像技术包括血管内超声（IVUS）和光学相干断层成像术（OCT），主要用于肺动脉腔内和管壁形态学评估和血管功能评价，现阶段主要用于慢性闭塞性肺血管病的鉴别诊断和指导介入治疗，在PAH患者病情评估和预后评价方面也有一定价值。
肺高血压诊断流程
建议对疑诊肺高血压的患者首先考虑常见疾病如第二大类的左心疾病和第三大类的呼吸系统?疾病，然后考虑CTEPH，最后考虑PAH和未知因素所致。
推荐意见：
超声心动图是疑诊肺高血压时一线无创诊断方法（Ⅰ，C）。
无法解释肺高血压需排除CTEPH时建议进行肺灌注或肺通气灌注显像检查（Ⅰ，C）。
疑诊CTEPH时建议进行CT肺动脉造影检查（Ⅰ，C）。
所有肺高血压患者均应进行血常规、血生化、?自身免疫抗体、HIV抗体、甲状腺功能检查（Ⅰ，C）。
PAH考虑门脉高压引起时建议进行腹部超声检查（Ⅰ，C）。肺高血压首次评估时建议完善呼吸功能包括DLco检查（Ⅰ，C）。
所有肺高血压患者均应完善高分辨肺CT检查（Ⅱa，C）。CTEPH患者应进行肺动脉造影检查（Ⅱa，C）。不建议对肺高血压患者进行开胸或胸腔镜肺活检（Ⅲ，C）。
WHO心功能分级及运动功能评价?
一、WHO心功能分级
二、6min步行试验（6-minutewalkingtest,6MWT）
三、心肺运动试验
早期筛查
临床医师应对肺高血压高?危人群定期进行超声心动图筛查，以便早期诊断、早期治疗。
PAH风险评估和随访
因目前尚无单独指标能准确判断患者病情和评估预后，故需综合多个临床指标进行评估。
推荐意见：
建议对PAH患者病情严重程度进行评估，包括心功能、运动耐量、血清生化标记物、超声心动图及血流动力学指标等（Ⅰ，C）。病情稳定的PAH患者建议每3～6个月随访1次（Ⅰ，C）。建议给予充分靶向药物治疗，使PAH患者病情达到或维持低危状态（Ⅰ，C）。若PAH患者经靶向药物治疗病情仍进展或维持中危状态，应考虑靶向药物治疗不充分（Ⅱa，C）。
治?疗
一、一般性治疗?
1.避孕：
2.康复和运动训练：
3.择期手术：
4.预防感染：
5.心理支持：
6.出行：
二、支持性治疗?
1.口服抗凝药：
2.利尿剂：?
3.吸氧：
4.地高辛和其他心血管药物：
5.铁剂：
推荐意见：
女性PAH患者应避免妊娠（Ⅰ，C）。
PAH患者应定期接种流感和肺炎疫苗（Ⅰ，C）。
应对PAH患者进行心理疏导（Ⅰ，C）。
对接受药物治疗的PAH患者建议在专人指导下进行运动康复锻炼（Ⅱa，C）。
WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级且动脉血氧分压<60mmHg的PAH患者乘坐飞机时建议吸氧（Ⅱa，C）。PAH患者进行择期手术建议尽可能选择硬膜外麻醉（Ⅱa，C）。
PAH患者运动锻炼时以不引起明显不适为宜（Ⅱb，C）。
合并右心功能不全和液体潴留的PAH患者应给予利尿剂治疗（Ⅰ，C）。?
IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH可考虑长期口服抗凝剂治疗（Ⅱb，C）。
合并矛盾性栓塞的艾森曼格综合征、合并肺动脉原位血栓形成的PAH患者需酌情抗凝治疗（Ⅱb，C）。
PAH患者应纠正贫血和/或缺铁状态（Ⅱb，C）。
PAH患者不建议使用ACEI、ARB、β受体阻滞剂及伊伐布雷定，除非合并相关疾病如高血压、冠心病或左心功能衰竭等（Ⅲ，C）。
三、钙通道阻滞剂治疗?
推荐意见：
IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH患者如急性肺血管扩张试验阳性，应给予大剂量钙通道阻滞剂治疗（Ⅰ，C）。
建议对接受大剂量钙通道阻滞剂治疗的IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH患者密切随访，治疗3～4个月后全面再评价（包括右心导管检查）（Ⅰ，C）。
对WHO心功能Ⅰ、Ⅱ级且血流动力学明显改善甚至接近正常的IPAH、遗传性PAH及药物相关PAH患者，建议继续给予大剂量钙通道阻滞剂治疗（Ⅰ，C）。
对WHO心功能Ⅲ、Ⅳ级或血流动力学改善不明显的PAH患者，建议启动PAH靶向药物治疗?（Ⅰ，C）。
对未接受急性肺血管扩张试验或结果阴性的患者，不建议应用大剂量钙通道阻滞剂治疗（Ⅲ，C）。
四、PAH靶向药物治疗
1.内皮素受体拮抗剂：
波生坦：??波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。
安立生坦：??安立生坦是一种高选择性内皮素A受体拮抗剂，多项随机对照试验证实安立生坦单药治疗可显著改善PAH患者的症状、运动耐量、血流动力学指标并延缓到达临床恶化时间。
马昔腾坦：??马昔腾坦是一种新型组织靶向性并具有高度亲脂性的双重内皮素受体拮抗剂。
2.5型磷酸二酯酶抑制剂：??肺血管包含大量?5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是环磷酸鸟苷（cGMP）的降解酶，其抑制剂可通过NO/cGMP通路发挥血管舒张作用。目前5型磷酸二酯酶抑制剂主要包括西地那非、他达拉非和伐地那非。
3.鸟苷酸环化酶激动剂：??利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可单独或与NO协同提高血浆中cGMP水平。
4.前列环素类药物：??前列环素可刺激腺苷酸环化酶，使平滑肌细胞内cAMP浓度升高，进而扩张血管。
依前列醇：
伊洛前列素：
曲前列尼尔：
贝前列素：
司来帕格：
5.靶向药物联合治疗：??除PAH危险分层为低危的患者、老年患者和疑诊PVOD/PCH患者，危险分层为中危或高危的患者均推荐联合治疗。
推荐意见：
根据PAH患者WHO心功能分级推荐的单药治疗、起始联合治疗方案分别见表7、8，对WHO心功能Ⅳ级的患者，建议先给予以静脉或皮下前列环素为基础的联合治疗至少3个月，仍然疗效不佳时可考虑肺移植或心肺联合移植。序贯联合治疗方案应根据患者具体情况选择。
进展期右心衰竭
一、重症监护室管理
肺高血压患者由于各种诱因出现右心衰竭进展或接受外科手术时需转入重症监护室治疗。
二、右心辅助装置?
肺高血压合并严重右心衰竭且药物治疗效果不佳时可考虑使用体外膜肺氧合（ECMO）进行救治，但需提前明确下一步治疗方向，过渡到恢复，或过渡到肺移植或心肺联合移植。建议ECMO仅用于明确有恢复机会或等待移植的患者。
手术及介入治疗
一、球囊扩张房间隔造口术
????球囊扩张房间隔造口术通过右向左分流降低右心房压力，增加左心室前负荷和心输出量。
二、肺或心肺联合移植
????经充分的内科药物治疗（至少使用过包括静脉?或皮下前列环素类药物在内的联合治疗），仍合并?严重血流动力学受损（心指数<2L·min-1·m-2）、运动耐量显著降低（6min步行距离<350m）和明显右心衰竭征象的肺高血压患者可考虑行肺移植或心肺联合移植。
三、肺动脉去神经术
我国有学者开展了一系列经皮肺动脉去神经术治疗对药物治疗反应不佳的肺动脉高压患者的?临床试验，发现部分患者心功能和血流动力学参数有所改善。不过该技术具体应用范围和疗效仍有待进一步证实。
肺高血压并发症的诊断和治疗
一、心律失常
二、咯血
三、机械并发症
重要肺高血压亚类?
一、先天性心脏病相关PAH
二、结缔组织病相关PAH
三、门脉高压相关肺高血压
四、血吸虫病相关PAH
五、HIV感染
六、PVOD/PCH
七、新生儿持续性肺高血压
八、儿童肺高血压
九、左心疾病所致肺高血压
十、呼吸系统疾病和/或缺氧所致肺高血压
十一、CTEPH
十二、未知的多种发病机制所致肺高血压
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