2020胃癌诊治难点中国专家共识(第一部分)
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我国是全球胃癌发病率最高的国家，其年龄标准化的5年存活率为27.4％。过去十年间，由于诊疗技术的进步，我国胃癌年死亡率由3.8％降为2.3％［1］。我国胃癌病人在流行病学特征、临床病理学特征、肿瘤生物学特征、治疗方式以及药物选择等方面与全球其他区域存在差异。目前，国内外对于某些具有挑战性的胃癌临床诊疗难题尚存诸多争议。为指导临床实践，中国抗癌协会胃癌专业委员会经过广泛征求意见，基于临床证据并结合我国临床实际，针对38个胃癌预防筛查、诊断、综合治疗以及随访等相关诊疗难题制定本共识。
????本共识以胃癌诊治的临床难点问题为导向，相关问题均经43位中国胃癌诊治领域知名专家投票表决，采用GRADE系统进行推荐分级（表1和表2）［2］和Delphi专家调查法（除难点31中推荐意见2和推荐意见3的专家同意率为60%外，每项推荐内容均获得75%及以上的专家同意率）。
难点1：胃癌的高风险人群筛查及其健康管理
????筛查是早期发现胃癌的重要手段，韩国和日本分别在年龄＞40岁或＞50岁的全体人群中开展普查。限于我国国情，临床工作中推荐在高风险人群中进行定期筛查。??
????推荐意见1：胃癌高风险人群须定期进行胃癌筛查，根据结果决定后续随访频率。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：胃癌高风险人群需要科学合理的健康管理。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见3：临床上符合遗传性弥漫型胃癌（hereditarydiffusegastriccancer，HDGC）、林奇综合征（Lynchsyndrome）或明确肿瘤家族史者，推荐尽早筛查、评估遗传风险，在遗传咨询师指导下进行相关基因检测。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）胃癌发病率随年龄增加而升高，男性风险比女性高6～8倍。胃癌高风险人群定义为年龄≥40岁且符合下列任意1条者：①胃癌高发地区人群。②幽门螺杆菌（helicobacterpylori，HP）感染者。③既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病。④胃癌病人一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）。⑤存在胃癌其他风险因素（如摄入高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等）。（2）5%~10%的胃癌病人存在家族性聚集现象，常见的遗传性胃癌［3］包括：HDGC、家族性肠型胃癌（familialintestinalgastriccancer，FIGC）、胃腺癌和胃近端息肉病（gastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomach，GAPPS）。另外，李-佛美尼综合征（Li-Fraumenisyndrome）、家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）、黑斑息肉综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）、林奇综合征、遗传性乳腺-卵巢癌综合征（hereditarybreast/ovariancancersyndrome，HBOCS）、多型相关息肉病（MUTYH-associatedpolyposis，MAP）、青少年息肉综合征（juvenilepolyposissyndrome，JPS）等遗传疾病也可合并胃癌。（3）有遗传性胃癌家族史的人群，应尽早进行筛查和胃癌遗传风险评估，不受年龄限制。符合下列情况之一，即应对家族成员行CDH1外显子突变筛查：①家族中至少3例诊断为胃癌，其中至少1例确诊为弥漫型胃癌或印戒细胞癌。②家族中至少2例诊断为胃癌，其中至少1例在50岁之前诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌。③家族中有35岁之前诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌的个体。④家族中有同时诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌和小叶性乳腺癌的个体。⑤家族中有1例诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌，另外1例诊断为小叶性乳腺癌或结肠癌（印戒细胞癌）。（4）应加强对胃癌高风险人群的宣教与健康管理。①建立健康的饮食习惯及结构，少吃粗糙及腌制食物，忌暴饮暴食和辛辣食物，尤其是避免腌渍食物和霉变食物摄入，减少亚硝酸盐的摄入。②HP感染者行根除治疗。③定期体检以发现癌前病变并及时处理。④戒烟戒酒，少喝或不喝烈性酒。⑤减少抑郁，保持心情舒畅。⑥遗传性胃癌高风险人群可考虑行预防性胃切除，对于拒绝接受预防性胃切除术的无症状携带者，须定期行胃镜或染色胃镜检测及随机活组织检查。（5）不同国家胃癌筛查的方法不尽相同［4-6］。多数研究支持在高风险人群中进行内镜筛查，根据胃镜表现及病理学检查结果决定后续复查频率，如未见异常改变，可每2～3年1次［5］。血清学检查等可部分反映胃黏膜萎缩及胃癌发生风险，或特异性较低，或对早期胃癌的筛查价值有限等，不作为高风险人群的常规推荐。
难点2：遗传性胃癌诊断、预防和管理
????遗传性胃癌是一个系统性疾病，主要分为3种类型进行临床管理和推荐,包括HDGC、FIGC、GAPPS［3］。遗传性胃癌主要依靠家族史诊断，部分存在明确相关的胚系基因突变，部分尚未明确遗传背景。
1??HDGC类型须进行分子诊断及预防管理
????推荐意见1：推荐符合HDGC临床诊断标准的家系进行CDH1胚系基因突变检测。
????证据等级：低；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：对无症状的CDH1致病性胚系基因突变携带者，推荐在20～30岁之间进行预防性的全胃切除术，不须清扫淋巴结。预防性切除需要慎重考虑病人意愿，对发病风险、手术安全性及生活质量进行评估。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：79%
????推荐意见3：未接受预防性胃切除术者，推荐每年行1次胃镜检查，包括30个随机位点的活组织检查。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：92%
????推荐意见4：一旦内镜活组织检查阳性，无论年龄大小，均建议行根治性全胃切除术。
????证据等级：极低；推荐级别：强；专家组赞同率：96%
????推荐意见5：建议CDH1基因突变的女性从30岁开始每年进行乳房磁共振检查。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
2??FIGC类型遗传背景目前尚不清楚，不推荐常规进行分子生物学诊断
????推荐意见6：目前尚无高级别循证医学证据推荐FIGC高危病人进行预防性治疗。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见7：在肠型胃癌病人或FIGC聚集的家庭中，建议家庭成员进行预防性的HP根除治疗。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：96%
3??GAPPS类型是一种以胃表型为主的FAP变异型，目前尚无依据进行预防性胃切除术?
????推荐意见8：GAPPS者推荐定期进行内镜检查，随机活组织检查监测，切除大和（或）不规则的息肉。
????证据等级：极低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）绝大多数胃癌都是零星散发，约5%～10%的胃癌病人存在家族聚集现象［7］，1%～3%的病人存在遗传倾向［8］。我国约20%的胃癌病人存在家族聚集性［5］，其中明确与基因相关的比例目前还缺乏证据。（2）根据2015年国际胃癌联合协会（InternationalGastricCancerLinkageConsortium，IGCLC）指南，HDGC家族史的临床诊断标准［9］为：任何年龄段的一级或二级亲属中有≥2例胃癌病例，至少有1例确诊为弥漫性胃癌；40岁之前诊断为弥漫性胃癌的个人史；个人或家族史中一级或二级亲属中在50岁被确诊为弥漫性胃癌或小叶性乳腺癌。（3）HDGC在全球胃癌病例中＜3%。携带CDH1基因突变者发生胃癌的累积风险约70%（男性）与56%（女性）。（4）Seevaratnam等［10］系统性总结预防性全胃切除家系的临床数据，在60个家系中发现220例CDH1基因突变携带者，其中169例接受了预防性全胃切除，106例（62.7%）术前胃镜检查为阴性，21例（12.4%）术前胃镜检查为阳性，另42例术前胃镜检查结果不详；术后87%（147/169）病例为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌。（5）HDGC发生家族性胃癌的风险可高达80%，其中多数病人发病年龄＜40岁。因此，即使在未发生恶变的情况下也推荐实施预防性全胃切除术［11］。均衡考虑病人生活质量与癌症风险，目前认为行预防性全胃切除术的年龄为男性39岁，女性30岁［12］。（6）一项前瞻性研究随访41例接受预防性全胃切除术的CDH1突变病人，11例（27%）发生术后并发症，1例（2.5%）围手术期死亡［13］。在另一项纳入26例病人的回顾性研究中，术后第1年有5例因并发症再次手术［14］。因此，对于预防性全胃切除术的目的、安全性、近远期并发症等利弊考量，须由术者与病人及家属等慎重商议。（7）根据2015年IGCLC指南推荐，符合HDGC家系诊断临床标准者应进行CDH1胚系基因突变检测；对于合并唇裂或上颚裂的弥漫型胃癌病人，也推荐检测CDH1基因［15］。CDH1基因突变是HDGC的典型特征。大约40%的HDGC病人可以查到明确的基因证据［16］，因此对于未检测到CDH1基因的病人，必要时还须进行其他基因检测。（8）除CDH1基因之外，CTNNA1（cateninalpha-1）是另一个与HDGC相关的基因，编码与细胞黏附相关的α连环蛋白。CTNNA1在HDGC中检出率不高（5/450）［17］，相关的HDGC发病年龄较晚，胃癌发生率与CDH1基因家族类似。（9）对于未检出CDH1基因的病人而言，若家族中存在乳腺癌或结肠癌情况，还可以检测BRCA1、BRCA2，或林奇综合征相关蛋白如MLH1、MSH2、MSH6与PMS2等错配修复蛋白［14,18］。（10）FIGC主要依靠临床诊断［3］，包括：①至少有2例一级或二级亲属诊断为FIGC，其中至少有1例在50岁之前确诊。②≥3例任何年龄段的一级或二级亲属中确诊为FIGC。FIGC遗传背景目前尚不清楚，尚无确切的分子生物学诊断指南。（11）GAPPS是一种常染色体显性遗传的癌症易感综合征，被认为是一种以胃表型为主的FAP的变异型，病人有显著的罹患胃腺癌风险，但不会罹患结肠癌。其遗传背景尚未完全明确，目前已知有6个GAPPS的家系均存在APC基因启动子1B的点突变［15，19］。（12）GAPPS主要依靠临床诊断［3］，诊断标准包括：①胃息肉局限于胃底和胃体，同时无结直肠或十二指肠息肉病的证据。②胃近端的息肉数目>100枚，或FAP病人胃近端息肉数目>30枚。③大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理学检查提示不典型增生（或家族成员有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）。④疾病具有常染色体显性遗传模式。⑤排除包括其他遗传性胃息肉病综合征和正在使用质子泵抑制剂。内镜下肉眼可见胃底及胃体布满直径<10mm的息肉，数量可>100枚，部分息肉甚至可以蔓延至胃小弯［14-15,18-21］，其中存在癌变风险的病人内镜下多表现为地毯样密集分布的息肉，其中部分息肉直径>20mm，多枚息肉融合呈丘状分布［14，18-19，22］。（13）符合遗传性胃癌诊断的人群须定期监测内镜，超声内镜（EUS）检查并不能提高癌变检出率。对于HDGC病人，应从5～10岁开始，每6个月至1年复查胃镜检查［23-25］；对于GAPPS病人，自25岁或自从发现结肠息肉开始，每年行胃镜检查［23,26］；对于林奇综合征病人，需要从30岁开始每3～5年行胃镜检查并取活组织检查，幼年息肉病病人，自12岁开始，每1～3年行胃镜检查；PJS病人需要在8岁时接受胃镜检查，若无息肉，18岁复查，并每3年复查1次［23,27-28］。
难点3：胃癌病人是否需要常规检测并根除HP
????1994年WHO将HP定义为胃癌的重要致癌因子，通过标准治疗根除HP可预防胃癌发生。在临床实践中，HP检测及根除治疗推荐参考2019年中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见［29］。但根除治疗的循证医学证据主要集中于胃癌预防及早期胃癌术后，针对进展期胃癌病人手术前后、转移性胃癌病人化疗过程中是否需要常规检测并根除HP，仅有回顾性研究和机制探索。?
????推荐意见1：推荐早期胃癌病人行内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）或内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）或部分胃切除术后常规检测并根除HP。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：局部进展期胃癌（locallyadvancedgastriccancer，LAGC）行根治术后清除HP可能有助于改善术后胃萎缩及肠化生，可根据临床需求根除。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见3：对于不可手术的进展期或转移性胃癌病人，不推荐病人接受HP根除治疗。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：96%
????循证医学证据：（1）HP感染是我国胃癌的主要病因。我国总体人群HP的平均感染率为49.5%，20岁以下年轻人感染率近37.1%。HP感染导致胃癌发生以及根除HP预防胃癌发生的机制尚不明确，可能与逆转萎缩性胃炎、肠上皮化生、DNA甲基化、转化生长因子β-1（TGFβ-1）诱导的上皮间质转化（EMT）和干细胞（CD44v8-10）等相关［30］。（2）韩国学者对10328例病人中位随访5.5年发现，根除HP者与HP持续感染者相比，前者胃癌发病率显著降低（HR=0.29）［21］。（3）Choi等［20］在一项单中心前瞻性随机对照研究中纳入470例因早期胃癌或高级别瘤变接受内镜下病变切除者，术后随机接受HP根除治疗，结果显示，中位随访5.9年时，术后HP根除组异时性胃癌发生率显著低于未根除组（7.2%vs.13.4%，HR=0.50，95%CI0.26-0.94，P=0.03），且HP根除后萎缩性胃炎缓解率显著增高（48.4%vs.15.0%，P<0.001）。（4）Hwang等［22］在一项回顾性研究中纳入584例术后接受HP根除治疗的早期或进展期胃癌病人，结果显示术后成功根除HP组病人的腺萎缩评分［（0.25±0.04）vs.（0.47±0.12），P=0.023］和肠化生评分［（0.27±0.04）vs.（0.51±0.12），P=0.015］明显低于根除失败组。提示根除HP可以改善胃癌手术病人的组织学，建议胃癌病人行胃大部切除术后仍应行HP根除治疗。（5）Meimarakis等［31］在一项前瞻性研究中纳入166例接受根治性切除术的胃腺癌病人，发现HP阳性病人总存活率及无复发存活率（relapse-freesurviva，RFS）均显著高于HP阴性病人［总生存期（OS）：61.9个月vs.19.2个月，P=0.0017；RFS：56.7个月vs.19.2个月，P=0.0009］；HP感染状态可作为OS及RFS的独立预后因子（OS：HR=2.00，95%CI1.22-3.27；RFS：HR=2.16，95%CI1.33-3.49）。（6）Choi等［25］在一项前瞻性研究中纳入61例不可手术的进展期或转移性胃癌病人，发现HP阳性病人化疗疗效显著高于HP阴性者。HP阳性和阴性病人化疗后的部分缓解率（partialresponse）分别为66.7%和21.4%（P=0.001）、中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）分别为13个月和9个月（P=0.027）。（7）日本的一项多中心研究中，纳入491例LAGC根治术后接受S-1辅助化疗病人，HP阳性与阴性者分别为175例及316例。结果显示HP阳性病人的OS（HR=0.593，P=0.003）和无病生存期（HR=0.679，P=0.018）均优于HP阴性病人，且倾向性匹配评分进一步证实接受术后S-1辅助化疗生存受益仅限于HP阳性病人［26］。
难点4：EUS和18F标记氟代脱氧葡萄糖正电子发射型计算机断层显像（18F-FDGPET-CT）是否应该常规用于胃癌分期检查
????CT为目前胃癌临床分期的常规检查手段，18F-FDGPET-CT与EUS检查在临床上属于补充性诊断。
????18F-FDGPET-CT对于T分期的准确性不及增强CT及EUS，特别是针对早期胃癌及未分化癌（低分化腺癌及印戒细胞癌）检出率低［32］。18F-FDGPET-CT对区域淋巴结的检出优势并不明显，但糖代谢信息对转移淋巴结的诊断特异度较高，尤其是在肠型及分化较好的胃癌病人中。18F-FDGPET-CT可检测出83.5%的远处转移，其中47.3%不能被CT检出［33］。通常认为，除腹膜转移之外，18F-FDGPET-CT对胃癌术后其他部位复发转移诊断的特异性均较高。18F-FDGPET-CT是通过肿瘤代谢变化来判断放化疗是否有效，因而能区别肿瘤细胞退缩后的纤维化间质与残余肿瘤，指导下一步治疗方案。然而，在化疗前进行18F-FDGPET-CT的最佳时间存在争议，分析FDG摄取值标准化摄取值（SUV值）变化的方法依然没有固定标准，这些问题有待进一步研究分析。
????推荐意见1：对于早期胃癌，须评估内镜下切除可能性时，推荐使用EUS进行基线分期。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：对于除外远处转移的LAGC病人，不常规推荐EUS进行基线分期。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见3：对于初治的LAGC怀疑远处转移者推荐使用18F-FDGPET-CT进行基线分期。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见4：行胃癌根治术后病人不常规推荐18F-FDGPET-CT进行随访监测，但对于病理学分期晚、可疑复发但经增强CT未见明确提示者，可考虑行18F-FDGPET-CT。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见5：对于新辅助治疗病人，不常规推荐EUS分期评估疗效。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见6：早期胃癌、特殊病理学类型如印戒细胞癌或弥漫型胃癌、特殊转移模式如腹膜转移等对氟脱氧葡萄糖（FDG）的摄取率低，检出率低，不常规推荐18F-FDGPET-CT。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见7：对有条件的单位，推荐对进展期胃癌病人化疗前和化疗早期应用18F-FDGPET-CT进行评估疗效。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）EUS对胃癌临床T分期有较高应用价值，特别是食管胃结合部癌以及早期胃癌需评估内镜下切除时；EUS对于N分期和M分期有一定应用价值。一项Meta分析（纳入66项研究涉及7747例病人）显示，EUS在总敏感度和特异度方面，区分T1/2与T3/4分别为0.86和0.90，区分T1与T2分别为0.85和0.90，区分T1a和T1b分别为0.87和0.75，区分N-/N+分别为0.83和0.67［34］。（2）相较于T1a/T1b肿瘤，EUS对于LAGC分期有更好的表现；一项针对食管胃结合部肿瘤的Meta分析显示，EUS对于区分T1/2与T3/4优于CT。接受EUS分期病人更易获得规范的个体化治疗，达到更好的肿瘤评估和治疗［35-36］。（3）化疗后肿瘤变化不仅限于大小，EUS难以将肿瘤细胞退缩后的纤维化间质与残余肿瘤明确区分，因此，新辅助治疗后EUS分期准确率下降［37-39］。一项回顾性研究观察了40例病人，化疗后EUS对T分期和N分期的准确率降至47%和39%。但如经EUS判效为分期下降、体积缩小、疗后分期较低则提示预后较好［37］。（4）一项研究纳入396例胃癌病人接受18F-FDGPET-CT检查，结果显示，T1分期敏感度和特异度分别为20.7%和80.3%，局部淋巴结转移敏感度和特异度分别为30.7%和94.7%，阳性预测值为74.1%，阴性预测值为73.7%［32］。（5）一项纳入54项研究的Meta分析显示，18F-FDGPET-CT在胃癌N分期中的敏感度和特异度分别在33.3%~64.6%和85.7%~97.0%之间，同CT相仿［40］。（6）一项Meta分析显示，18F-FDGPET-CT诊断的敏感度和特异度在早期胃癌分别为0.921和0.895，检测淋巴结的敏感度和特异度分别为0.613和0.986，检测远处转移的敏感度和特异度分别为0.792和0.976［41］。（7）FDG的摄取与胃癌的组织分型密切相关。有研究发现乳头状腺癌是表达GLUT1蛋白最多的亚型（44%），管状腺癌和低分化腺癌分别为32%和28%，而印戒细胞癌和黏液性腺癌只有6%和2%［42］。其他研究也提出Lauren分型中的弥漫型胃癌和WHO分型中的非黏附性胃癌对FDG的摄取值较低［43］。（8）一项研究对胃癌病人在新辅助化疗前、化疗2周后分别行18F-FDGPET-CT显像，SUV下降>35％为18F-FDGPET-CT有效，病理残瘤量<10％为病理有效。结果表明，18F-FDGPET-CT有效者中44％~77％为病理显示有效，而18F-FDGPET-CT无效者中86％~100％为病理显示无效，且18F-FDGPET-CT有效者较18F-FDGPET-CT无效者预后好。得出结论，早期进行18F-FDGPET-CT有助于筛选LAGC新辅助化疗不敏感病人，及时调整治疗策略［44］。（9）一项回顾性研究显示，18F-FDGPET-CT对胃癌术后复发诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为89.7%、85.7%、89.7%、85.7%和88%［45］。（10）一项研究在321例胃癌（包括早期及进展期胃癌）病人治疗前行18F-FDGPET-CT检测，分为原发灶SUVmax>5.74及SUVmax≤5.74两组，两组无进展生存期（PFS）分别为30.9个月vs.24.3个月（P=0.008），多因素分析证实SUVmax是PFS独立预测因素［46］。
难点5：胃腺癌或食管胃结合部腺癌（adenocarcinomasoftheesophagogastricjunction，AEG）病人常规检测的分子标记物及其价值
????胃腺癌或AEG病人常规检测的分子标记物主要与靶向治疗及免疫治疗相关。人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）状态仍然是胃癌靶向治疗最为重要的标记物；程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）表达、微卫星不稳定性状态（MSI）、EB病毒（EBV）感染情况及肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）的检测是目前与免疫治疗最相关的分子标记物。高通量测序为临床治疗及基础研究提供了更为高效的手段。针对胃癌病人，应用高通量测序的目的主要在于：筛查遗传易感基因、筛查化疗药物敏感性、筛查HER2阴性病人其他靶点药物、检测MSI及TMB。
????推荐意见1：对于胃腺癌或AEG病人，胃癌标本常规行HER2检测（证据等级：高；推荐级别：强）。胃癌标本常规行PD-L1、MSI、EBV及TMB检测（证据等级：中；推荐级别：弱）。专家组赞同率：100%。
????推荐意见2：不常规推荐针对胃癌病人样本通过高通量测序手段进行基因检测。仅在特殊情况下考虑，如特殊病理学类型、特殊临床生物学行为、治疗手段有限、遗传性胃癌筛查等。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）ToGA研究结果证实，针对HER2阳性的进展期胃癌，曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗组相比，中位生存时间有显著差异（13.8个月vs.11.1个月）［47］。（2）一项纳入838例各期胃癌病人的回顾性研究表明，HER2阴性的肠型胃癌病人的存活率最高，HER2阳性的弥漫型胃癌病人的存活率最低［48］。（3）《胃癌HER2检测指南（2016版）》［49］强调，所有胃癌活组织检查或手术标本均应常规进行HER2检测。（4）PD-L1检测目前仍以免疫组化为主。针对不同PD-L1抗体，判读标准也有所不同。胃癌的判断多采用综合阳性评分（combinedpositivescore，CPS），计数包括肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在内的所有阳性细胞数。一项针对61例转移性胃癌（mGC）病人的研究发现，使用程序性死亡因子-1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗后，PD-L1阳性胃癌病人的总体缓解率（overallresponserate，ORR）显著高于PD-L1阴性胃癌病人（50.0%vs.0.0%，P<0.001）［50］。但PD-L1CPS评分获益的截断值（cut-off）尚存争议。（5）MSI最常用的检测手段为免疫组化及聚合酶链反应（PCR）方法。高度微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）约占胃癌总人群的5%~8%。EBV阳性主要通过EB病毒编码的RNA（EBER）原位杂交进行检测，阳性者约占胃癌总数的9%，主要通过MSI-H和EBV阳性二者相互排斥。在MSI-H的mGC接受帕博利珠单抗治疗后，ORR为85.7%；在EBV阳性mGC中，ORR高达100%［50］。（6）国内NCT02915432队列研究中，共纳入58例化疗失败的晚期胃腺癌病人，经PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗后，ORR为12.1%，疾病控制率为39.7%，中位无进展生存时间（medianprogressionfreesurvival，mPFS）为1.9个月，mOS为4.8个月，高TMB组显著优于低TMB组（14.6vs.4.0个月），HR为0.48（95%CI0.24-0.96），P=0.038［51］。（7）针对<40岁无家族史的弥漫型胃癌病人；有乳腺小叶癌和弥漫型胃癌的家族，且1例<50岁；均应筛查CDH1突变，以确定有无HDGC可能［52］。（8）如果怀疑林奇综合征、李-佛美尼综合征、PJS等其他遗传综合征累及胃部，也需行相应的基因检测［53］。
难点6：晚期胃癌二线或三线化疗的考量因素及其合理使用，以及临床实践与临床研究的差异
????胃癌一线治疗失败后，特别是原发耐药者，后续治疗选择很有限，应积极推荐病人参加新药临床研究，临床研究对病人体力状况等各方面要求高于临床实践。目前，胃癌二、三线治疗的新药临床研究集中于抗HER2新型药物、抗血管生成或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药或联合化疗、针对HER2以外靶点如Claudin18.2、不同免疫检查点拮抗剂产品的单抗或双抗以及上述药物的联合方案等。
????在临床实践中，化疗仍是晚期胃癌二线治疗的基石［54-55］，对于美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态（PS）评分0～1分病人单药化疗可以带来生存受益，对于ECOGPS评分2分病人接受化疗以及双药联合化疗仍欠缺依据，但临床实践中往往扩大部分适应人群；胃癌三线治疗要求体能状况良好，国内外获批适应证药物包括阿帕替尼、雷莫芦单抗、PD-1单抗等，除雷莫芦单抗外，其他药物在我国临床实践中均可及。胃癌是高度异质性和消耗性的空腔脏器恶性肿瘤，临床实践中参照指南如国家卫生健康委员会《胃癌诊疗规范（2018年版）》［55］并根据病人情况进行灵活调整；重视多学科综合治疗模式，衡量治疗利弊，尽可能维持生活质量，最大幅度延长生存期。?
????推荐意见1：晚期胃癌二线或三线化疗的临床实践中考量因素包括：（1）分子标记物表达状态（参考难点5及难点36），如HER2、MSI-H／dMMR、EBER、PD-L1。（2）肿瘤负荷分布及范围、并发症风险（梗阻、疼痛、出血等）、可能的局部治疗手段等。（3）既往药物治疗的疗效与不良反应。（4）营养及体力状况评分。（5）年龄及基础疾病。（6）治疗意愿及及社会经济学因素。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：胃癌二、三线治疗困难，积极推荐病人参加新药临床研究，但要求具备良好体力状况及依从性，提供组织学或血液学标本，通过包括高通量测序在内的多种检测手段筛选更多标记物；慎重筛选肿瘤负荷较大的胃癌二、三线病人。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）一项日本单臂Ⅱ期研究［56］探讨一线治疗未使用曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌病人，二线使用曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性。结果显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的ORR分别为37.0%和59.1%，mPFS分别为5.1个月和6.8个月，mOS分别为16.8个月和16.0个月，病人耐受性良好。（2）COUGAR-02研究入组168例一线化疗失败的晚期胃癌或AEG病人，分别接受单药多西他赛化疗和最佳支持治疗［57］。结果显示，单药多西他赛组和最佳支持治疗组病人的mOS分别为5.2个月和3.6个月（P=0.01），且安全性良好。（3）德国一项研究共入组40例一线化疗失败后的晚期胃癌或AEG病人，分别接受单药伊立替康化疗或最佳支持治疗［58］。结果表明，伊立替康二线化疗较最佳支持治疗能够明显延长病人的OS（4.0个月vs.2.4个月，P=0.012）。（4）日本WJOG4007研究比较每周单药紫杉醇与每2周单药伊立替康用于胃癌二线治疗的疗效［59］。结果显示紫杉醇与伊立替康组的OS分别为9.5个月和8.4个月（P=0.38）。（5）2017年美国食品和药物监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于既往治疗失败的MSI-H或dMMR的不可切除或转移性实体瘤病人［60］。KEYNOTE-012［61］、KEYNOTE-059［62］、KEYNOTE-061［63］和KEYNOTE-062［64］等研究初步显示，MSI-H或dMMR胃癌或AEG病人对PD-1单抗具有更高的缓解率。（6）阿帕替尼Ⅲ期研究纳入二线及以上化疗失败后的晚期胃癌病人共273例。结果显示，阿帕替尼组与安慰剂组OS分别为6.5个月与4.7个月（P=0.0149）［65］。
难点7：LAGC病人腹腔镜探查的适应证及注意事项
????准确的术前分期对于LAGC至关重要，术前影像学分期不能有效判断浆膜外侵犯、淋巴结转移、腹膜种植转移和微小肝转移。腹腔镜探查可以直观地对腹腔内的转移情况进行评估，其直视或放大效应使得医生能够更容易地发现隐匿转移；在避免非治疗性开腹的同时，可以获得细胞学等明确的病理学证据。Meta分析及系统评价证实腹腔镜探查在判断周围脏器侵犯和腹膜转移方面优于CT等影像学检查［66］。
????目前，对于腹腔镜探查的适应证仍存在争议。虽然美国国家综合癌症网络（NCCN）指南［67］和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南［68］均将潜在可切除的临床分期为cT1b及以上的ⅠB-Ⅲ期胃癌作为腹腔镜探查的推荐适应证。但第5版日本《胃癌治疗指南》仅对可能存在腹腔种植转移及具有术前化疗指征的进展期病人进行弱推荐［69］。
????推荐意见：LAGC病人腹腔镜探查的推荐适应证是临床分期为cT1b及以上的ⅠB-Ⅲ期［第8版美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）TNM分期］胃癌病人，尤其是临床分期为cT3/T4、Borrmann4型胃癌或肿瘤直径≥8cmBorrmann3型胃癌，以及影像学检查提示Bulky转移淋巴结或怀疑腹膜转移的LAGC病人。
????证据等级：低；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）Li等［70］对影像学诊断cM0的胃癌病人进行腹腔镜探查成本效用分析，结果表明其成本效益高度依赖于病人及检查特征，当腹腔隐匿转移风险≥31.5%或检查敏感度≥86.3%时，腹腔镜探查具有明确的卫生经济学优势。（2）Irino等［71］通过对2213例潜在可切除胃癌病人的回顾性分析表明，将Borrmann3型（肿瘤直径≥8cm）、Borrmann4型、Bulky淋巴结或腹主动脉旁淋巴结肿大、腹膜可疑转移作为适应证，腹腔镜探查的阳性率为47%，准确度为92%，假阴性率为11%。（3）Huang等［72］通过回顾性分析879例接受腹腔镜探查的进展期胃癌病人资料，发现腹腔镜探查阳性率为14.8%，假阴性率为2.8%。多因素分析提示肿瘤直径≥8cm、Borrmann3/4型、影像学分期为cT4a/T4b是腹膜转移的独立预测因素。（4）Li等［73］通过对249例影像学诊断cM0的进展期胃癌病人的前瞻性队列研究表明，腹腔镜探查的阳性率为20.5%，多因素分析提示CT肿瘤浸润深度≥21mm、肿瘤侵及2个以上胃区是腹腔转移的独立预测因素，其预测敏感度为90.0%，阳性预测值为32.1%。
难点8：ESD术后切缘阳性的后续治疗原则
????ESD术后切缘阳性分为垂直切缘（verticalmargin，VM）阳性和水平切缘（horizontalmargin，HM）阳性两种情况。二者后续治疗原则不同，主要基于ESD根治度的考量，须注意两个方面：局部复发风险及淋巴结转移风险。
????须注意的是，分化型、pT1a（M）、UL1、标本长径≤3cm和分化型、pT1b（SM1）、标本长径≤3cm时，应复查内镜，必要时行活组织检查，确认残留癌大小，残留癌与切除标本长径合计>3cm时，超出内镜切除适应证，淋巴结转移风险较高，应追加外科切除。
????推荐意见1：ESD术后VM阳性推荐追加外科手术切除及淋巴结清扫。
????证据等级：低；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：ESD术后HM阳性则须判断除切缘阳性之外是否包含其他非根治性因素，如否，除追加手术外，局部控制手段如ESD、电凝，甚至密切随访均可作为可选治疗方式。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：96%
????循证医学证据：（1）VM阳性影响病理学评估的准确性，往往预示病变浸润较深，淋巴结转移风险高。日本一项19家中心参与纳入2006例非根治性切除病例的回顾性研究显示，VM阳性是淋巴结转移的独立危险因素［74］。（2）日本国立癌症研究中心回顾性分析569例非根治性切除病例发现，伴随黏膜下浸润的VM阳性与淋巴结转移风险强相关［75］。Meta分析表明，VM阳性较HM阳性相比，有更高的复发或残留风险（OR=3.76，95%CI1.71-6.82，P<0.01）［76］。故VM阳性者推荐追加外科手术切除及淋巴结清扫。因年龄、基础疾病等因素不能行外科手术时，应向病人充分说明淋巴结转移风险和局部复发、远处转移的风险。（3）HM阳性则须参考eCura分级系统判断其他非根治性因素。单纯HM阳性病例的淋巴结转移风险很低，多项单中心回顾性研究发现，单纯HM阳性的内镜切除病例追加手术后未发现淋巴结转移［76-77］，对5年总生存时间几乎无影响，属于eCura-C1。（4）韩国的多中心回顾性研究分析2065例经内镜切除治疗的早期胃癌病人，其中76例（3.6%）单纯HM阳性病例中28例行胃切除术，未发现淋巴结转移［78］。（5）单纯HM阳性病例存在局部复发的风险。日本国立癌症研究中心回顾性分析77例惟一非根治性因素为HM阳性的病例，将随访作为惟一治疗，平均随访时间59.6个月，结果显示ESD后5年局部复发的累积发生率为11.9%［79］。（6）如切缘阳性范围较大，如>6mm或多处HM阳性局部复发风险较高，在充分知情同意下，推荐再次内镜切除［79-80］或追加手术。
难点9：胃癌根治性切除术（含内镜切除）后随访及其时限
????胃癌根治性切除术后随访具有多重意义。对个体病人而言，随访可及时发现术后肿瘤复发转移、监测生理病理学变化及远期手术并发症情况，以便及时处理；对医学技术总体发展而言，随访可获得病人群体的复发、生存、生活质量等关键信息，便于评估综合治疗模式的效果，促进个体化胃癌治疗方案及复发诊断技术的进步。但我国各地医院随访频率及内容相差较大，医生认知不同，病人依从性不佳，随访体系及数据库不完善，均须加以改进。
????随访应包含两方面内容：一是肿瘤学方面的检查，评估是否复发转移；二是观察胃癌根治性切除术后远期并发症和生活质量改善情况。随访频率应考虑病人的肿瘤分期及个体差异，加强病人教育，医院及政府完善随访监管及登记系统。
????随访中如发现下述异常应及时干预。如果以癌胚抗原（CEA）、CA19-9为代表的肿瘤标记物持续进行性升高，特别是伴有临床症状时，应及时开展包括腹盆增强CT及胃镜在内的全面筛查；如未见特殊提示，可酌情选择全身18F-FDGPET-CT、MRI、骨扫描、胸腹水细胞学检查甚至腹腔镜探查；如果术后持续贫血而无消化道失血表现，应筛查血清铁、维生素B12、叶酸等微量元素；如果术后持续营养不良，排除肿瘤复发进展所致，可开展人体成分分析以便了解机体构成、指导口服营养补充及功能锻炼。
????推荐意见1：胃癌根治性切除术（含内镜切除）后应定期规律随访，以便及时发现肿瘤复发转移和胃切除术后远期并发症。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：胃癌根治性切除术（含内镜切除）后症状恶化和出现新发症状时，应随时随访，根据情况选择相应检查。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见3：胃癌行内镜治愈性切除术后建议随访频率为术后前1～2年每3～6个月1次，之后每6～12个月1次至术后5年；随访内容包括每3～6个月1次的临床病史、体格检查、CEA和CA19-9检测、HP检测、ECOGPS评分、体重监测和每年1次的胸腹盆CT或超声检查，胃镜检查第1年每6个月1次，之后每1～3年1次（证据等级：中；推荐级别：强）；5年后每年随访1次，随访内容包括胸腹盆增强CT、胃镜检查（证据等级：中；推荐级别：弱）。专家组赞同率：96%。
????推荐意见4：进展期胃癌根治切除术后建议随访频率：术后前2年每3个月1次，之后每6个月1次，至术后5年；随访内容包括每3个月1次的临床病史、体格检查、血CEA和CA19-9检测、ECOGPS评分、体重监测和每6个月1次的胸腹盆CT或超声（证据等级：中；推荐级别：强）；5年后每年随访1次，随访内容包括胸腹盆增强CT、胃镜（证据等级：中；推荐级别：弱）。专家组赞同率：96%。
????循证医学证据：（1）胃癌根治术后随访的作用难以通过随机对照研究进行评价，故无法使用一般的证据等级标准。但ESMO胃癌指南［68］、NCCN胃癌指南［67］和第5版日本《胃癌治疗指南》［69］中的相关内容具有重要参考价值。（2）ESMO指南［68］肯定了随访的重要性但未给出具体的随访时间点和随访项目。NCCN指南［67］对胃癌术后的随访和复查时间和内容有较细致的建议，且包含了肿瘤学和长期并发症两方面内容。第5版日本《胃癌治疗指南》［69］以表格形式具体给出了胃癌术后何时做何检查的随访建议，但主要聚焦于肿瘤学方面的复查而对胃切除术后长期并发症的关注不够。（3）肿瘤学方面的检查目的是评估肿瘤是否复发转移，包括腹部及相关部位淋巴结查体、CEA、CA19-9、胃镜、胸片、超声、CT、骨扫描等，18F-FDGPET-CT不作为常规检查项目，肝样腺癌病人推荐血清甲胎蛋白（AFP）检测，怀疑腹膜转移推荐血清CA125检测。（4）胃癌根治性切除术后并发症方面的检查是为了进一步对症支持以改善病人的长期生活质量，术后常见并发症如吻合口狭窄或溃疡、胃排空障碍、倾倒综合征、以贫血及低蛋白为代表的营养不良、以铁及维生素B12为代表的微量营养素缺乏等［81］。（5）随访频率应考虑病人的肿瘤分期及个体差异（如HER2状态等），约70%～80%的胃癌复发发生在术后2年内，约90%的复发发生在5年内［67,82］，随访频率应据此进行调整。
难点10：腹腔镜胃癌手术的适应证，以及除临床分期以外的其他考量因素
????目前，对于早期胃癌行腹腔镜胃癌根治术的安全性和远期疗效已较为明确，第5版日本《胃癌治疗指南》明确腹腔镜远端胃切除术可作为Ⅰ期胃癌的常规治疗手段［69］。
????对于进展期胃癌，中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）开展的多中心大样本回顾性研究显示：腹腔镜手术治疗LAGC安全、有效［83］。目前，中国CLASS-01、日本JLSSG-0901、韩国KLASS-02均在进行局部进展期期胃癌腹腔镜手术的Ⅲ期多中心临床试验。我国的CLASS-01研究指出由具备丰富经验的团队施行腹腔镜远端胃癌D2根治术治疗LAGC安全可行，3年无瘤存活率和总存活率在开放手术组和腹腔镜手术组并无明显差异［84］。
????我国有关学术组织于2016年发布了《腹腔镜胃癌手术操作指南（2016版）》［85］，其中对腹腔镜胃癌手术的适应证提出了建议。
????推荐意见1：腹腔镜胃癌手术的适应证包括：（1）胃癌探查及分期。（2）胃癌肿瘤浸润深度
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：93%
????推荐意见2：除临床分期外，心肺功能不全、不能耐受CO2气腹、须急诊手术的胃癌病人均不建议行腹腔镜胃癌手术。此外，若在腹腔镜探查过程中发现肿瘤浸润周围组织严重、淋巴结融合成团、不能明确肿瘤切缘及切缘可疑阳性时，须及时中转开放手术。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：96%
????推荐意见3：推荐以下情况可作为临床探索性手术的适应证：（1）胃癌术前评估肿瘤浸润深度为T4a期并可达到D2根治性切除。（2）晚期胃癌姑息性胃切除术。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：93%
????循证医学证据：（1）一项回顾性多中心队列研究分析LAGC行腹腔镜胃癌根治术1184例，3年总存活率和无病存活率（DFS）分别为75.3%和69.0%。研究还发现肿瘤直径>40mm，较晚分期是胃癌复发和影响远期生存的独立危险因素［83］。（2）CLASS-01研究将1056例进展期胃癌病人随机分为腹腔镜手术和开放手术两组，术后30d内并发症发生率和病死率差异均无统计学意义。因此，得出由具备丰富经验的团队施行腹腔镜远端胃癌D2根治术治疗LAGC安全可行。该研究3年随访结果显示，腹腔镜手术组和开放手术组3年无瘤存活率分别为76.5%和77.8%、3年总存活率分别为83.1%和85.2%、3年内累计复发率分别为18.8%和16.5%，两组差异均无统计学意义［84］。（3）一项回顾性研究分析腹腔镜胃癌根治术在T4a期中的安全性。该研究共包含230例病人，其中111例为腹腔镜手术组，119例为开放手术组。术后并发症发生率腹腔镜手术组明显低于开放手术组（7.2%vs.15.1%，P<0.05），术后1、3、5年存活率两组差异无统计学意义。故提示腹腔镜胃癌手术可探索性应用于T4a期且可达到D2淋巴结清扫的病人［86］。
难点11：直接接受胃癌根治术后病人如何选择辅助化疗方案，Ⅰ期胃癌术后是否需要行辅助化疗
????对于D2根治术后pT3-4Nx/pTxN+的胃癌病人，术后辅助化疗是减少术后复发转移的有效手段。目前病理学分期为Ⅱ期的病人推荐方案为S-1单药，而XELOX/顺铂，奥沙利铂+氟尿嘧啶/亚叶酸钙（5-FU/CF）或奥沙利铂+S-1也为可以选择的方案。对于术后病理学分期为Ⅲ期的病人，XELOX、S-1联合多西他赛或S-1联合奥沙利铂均为术后辅助化疗可选择的方案。需要指出的是，目前国内外的指南或共识所采用的病理学分期是第8版AJCC分期，但是下述循证医学证据中所援引的临床试验则多为第6版或第7版AJCC病理学分期。
????推荐意见1：接受D2淋巴结清扫并实现R0切除的胃癌病人，主要根据分期决定辅助治疗方案。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：Ⅱ期胃癌术后原则上首先考虑S-1单药术后1年（证据等级：高；推荐级别：强）；也可考虑XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）术后8周期（证据等级：高；推荐级别：强）。专家组赞同率：100%。
????推荐意见3：Ⅲ期胃癌术后原则上首先考虑XELOX方案（证据等级：高，推荐级别：强）；或SOX方案（S-1联合奥沙利铂）术后8周期（证据等级：高，推荐级别：强）；或S-1联合多西他赛（证据等级：中；推荐级别：弱）；不能耐受上述方案者可考虑其他双药治疗方案如卡培他滨联合顺铂或FOLFOX方案等（证据等级：低；推荐级别：弱）。如高龄、体弱、合并多种基础疾病可考虑S-1单药术后1年（证据等级：高；推荐级别：强）。专家组赞同率：100%。
????推荐意见4：ⅣA期胃癌术后病人推荐参加临床研究，或遵循Ⅲ期胃癌术后辅助治疗方案。
????证据等级：低，推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见5：Ⅰ期胃癌病人手术后不推荐辅助化疗，可考虑参加临床研究。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）大样本ACTS-GC研究［87］纳入Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2根治术后病人，随机分成接受术后辅助S-1共1年组或单纯手术组，两组3年总体存活率分别为80.1%和70.1%（HR=0.62，P<0.001），5年总体存活率分别为71.7％和61.1%（HR=0.669），3年RFS分别为72.2%和59.6%（HR=0.66，P=0.002）；5年RFS分别为65.4%和53.1%（HR=0.653）。该研究证实S-1单药治疗对D2根治术后病人的生存获益，确立了S-1单药术后辅助治疗的地位。（2）Noh等［88］在多中心Ⅲ期临床研究CLASSIC中纳入1035例Ⅱ~ⅢB期胃癌行D2根治术病人，分为术后辅助化疗组（n=520，接受6个月共8个周期的XELOX方案治疗）和单纯手术组（n=515）。结果显示3年DFS术后辅助化疗组为74%，单纯手术组为59%（HR=0.56，P<0.05），5年DFS为68%vs.53%；5年总存活率为78%vs.69%。该辅助化疗方案已成为Ⅱ~ⅢB期胃癌病人D2根治术后的标准治疗方案，写入全球各地胃癌治疗指南中。（3）Park等［89］开展的Ⅲ期临床研究ARTIST纳入458例D2根治术后ⅠB~Ⅳ期胃癌病人，其中228例病人随机分配到XP组（接受6个周期卡培他滨联合顺铂），230例病人随机分配到XP、XRT、XP组［接受2周期XP化疗序贯45Gy放疗（卡培他滨每日1650mg/m2，维持5周）+2个周期XP化疗］。7年随访结果显示放化疗较单纯XP化疗未能显著延长生存时间，但对照组生存数据与CLASS研究相仿，提示6周期XP方案也可作为D2根治术后的辅助化疗方案之一。（4）我国Wang等［90］回顾分析来自国内3家中心的1464例pT3-4或N+且D2术后接受氟嘧啶类药物联合奥沙利铂（F-0x）方案辅助化疗的胃癌病例数据，结果显示构建的列线图与胃癌AJCC第7版TNM分期相比有更强的分辨能力，可用于指导筛选从F-Ox辅助化疗获益的胃癌人群。（5）Park等［91］开展的随机对照Ⅲ期临床试验ARTIST2评估S-1、SOX方案、S-1+奥沙利铂+放疗（SOXRT方案）分别用于D2切除术后Ⅱ、Ⅲ期淋巴结阳性胃癌辅助治疗的疗效。研究共入组528例病人，结果显示，SOX和SOXRT组的无病生存时间显著优于对照组（应用S-1组），3组3年DFS分别78%、73%和64%。因此，SOX方案也有可能作为Ⅱ、Ⅲ期胃癌病人术后辅助治疗方案。（6）RESOLVE研究［92］显示，在临床分期为cT4aN+M0或cT4bN任何M0的LAGC病人中，D2根治术前后采用SOX方案围手术期化疗较D2根治术后XELOX方案辅助化疗可延长生存期（3年DFS为62.02%vs.54.78%，HR=0.79，P=0.045）；D2根治术后SOX方案辅助化疗3年DFS为60.29%，提示SOX也可作为D2根治术后的辅助治疗方案。（7）Kodera等［93］开展的GC07研究中，对比S-1联合多西他赛与S-1单药用于Ⅲ期胃癌D2根治术后辅助治疗。结果显示：S-1联合多西他赛组的3年RFS为65.8%，S-1单药组的3年RFS为49.5%（HR=0.632，P=0.0007），因此提出S-1联合多西他赛作为术后病理学分期为Ⅲ期的胃癌病人的术后辅助治疗推荐方案。（8）国家卫生健康委员会《胃癌诊疗规范（2018年版）》［55］建议淋巴结阳性病人应行辅助化疗。目前对于病理学分期为T2N0的病人是否可从辅助化疗中获益尚不明确，建议对于合并高危因素如低龄（<40岁）、组织学分级高级别或低分化、神经束侵犯，或血管、淋巴管浸润等病例进行研究性治疗。（9）Lee等［94］回顾性分析1588例接受根治性胃切除术并行D1淋巴结清扫及以上的ⅠB期胃癌病人的临床病理特征，发现淋巴结外侵犯（extranodalextension，ENE）者的5年存活率及5年无进展存活率均较无ENE者差。ENE是预测ⅠB期胃癌预后不良的独立危险因素，其可作为术后辅助化疗的指征。（10）Kunisaki等［95］回顾性分析1880例Ⅰ期胃癌病人的生存预后影响因素。5年存活率的多因素分析结果显示，肿瘤的浸润深度（P<0.001）、脉管的侵犯（P<0.001）为影响Ⅰ期胃癌病人预后的独立危险因素，可作为术后辅助化疗的指征。（11）Yokoyama等［96］回顾性分析86例ⅠB期胃癌病人复发的危险因素。多因素分析结果显示，肿瘤分化程度为独立的危险因素。低分化组的5年存活率为85%，而高分化组为100%。（12）Park等［97］回顾性分析2783例Ⅰ期胃癌病人的生存预后影响因素。5年RFS多因素分析显示：年龄>65岁、男性、ⅠB期胃癌、脉管侵犯、神经侵犯、CEA水平升高为独立危险因素。>2个危险因素病人的5年RFS为79%，而<2个危险因素病人的5年RFS为97%（P<0.001）。
难点12：胃癌新辅助治疗的适应人群、治疗模式及临床疗效评价
????新辅助治疗针对的人群是可切除的LAGC病人。欧美、日本及我国的新辅助治疗的适应人群、方式及理念不尽相同。适应人群存在两种筛选方法：一种根据临床分期（第8版AJCC分期系统正式推出胃癌临床分期），另一种则根据胃癌原发灶或淋巴结形态学表现，如融合淋巴结或Borrmann3型、4型胃癌等。目前因无高级别循证医学证据而尚未达成共识，但多数研究倾向于纳入cT3/N+及以上病人。
????新辅助治疗的传统模式包括单纯化疗、单纯放疗、同步放化疗。随着对胃癌病理学分型、分子分型、肿瘤免疫微环境的深入研究，新型的分子靶向药物和免疫检查点拮抗剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）目前已在新辅助治疗中进行相关的临床研究探索。
????目前临床实践中新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NACT）方案主要包括：来源于MAGIC研究的ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶），来源于FLOT研究的FLOT方案，来源于RESOLVE研究的SOX方案，来源于日本临床肿瘤研究组（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）0501研究的SP方案（顺铂+S-1），来源于PRODIGY研究的DOS方案。其中后三者为我国或亚洲开展的研究。但上述方案缺乏直接对比性研究。对比DOS与SOX方案的RESOLVE2临床研究正在进行中。新辅助化疗疗程尚未明确，总体倾向于术前治疗不超过3个月。
????由于放疗仅为局部治疗手段，且放疗技术改进后不良反应减小，放化疗耐受性提高，单纯新辅助放疗已少有采用。CROSS研究显示食管或食管胃结合部癌中，同步放化疗（紫杉醇联合卡铂）较单纯手术可提高R0切除率并改善总生存，但尚有很多临床问题亟待明确，如其他部位胃腺癌的疗效和安全性、同步化疗的方案、对比新辅助化疗的优劣、不同临床中心经验等。仅针对AEG的同步放化疗对比术后辅助化疗的PAPER研究已结束入组，其他多项对比新辅助放化疗与新辅助化疗的临床研究也在进行中。在研究数据公布前，在临床实践中，有经验的中心可基于MDT评估，对部分食管胃结合部病变、cT4b人群考虑谨慎应用。
????由于术后治疗仅能延续有效的术前治疗方案，因此，新辅助治疗，特别是药物治疗的疗效评价必须准确客观。按照RECIST1.1，胃癌原发病灶不能测量径线长度，转移淋巴结如短径<1.5cm亦不能作为可测量病灶，疗效评价多为疾病稳定，但疾病稳定病人的获益存在差别，客观判断方能决定术后治疗。现阶段，可借助胃镜、造影、CT、18F-FDGPET-CT等多种检查手段，甄别治疗的消化道反应与原发病灶相关症状，结合症状和体征改善状况、肿瘤标记物变化等进行综合全面的临床评价，区分疾病稳定病人是否获益。未来有可能通过影像组学的大数据分析进行更客观评价。
????推荐意见1：胃癌疗效评价遵从实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1。
????证据等级：中；推荐级别：强；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：新辅助治疗的适应人群为临床分期T3及以上或伴有淋巴结转移者。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见3：新辅助化疗较单纯根治手术可改善LAGC病人生存，推荐方案如三药方案FLOT方案（多西紫杉醇+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）（证据等级：中；推荐级别：弱），DOS方案（多西紫杉醇+奥沙利铂+S-1）（证据等级：中；推荐级别：弱）；或两药方案如SOX方案（证据等级：高；推荐级别：强）。专家组赞同率：100%。
????推荐意见4：AEG可能采用同步放化疗模式，须经MDT讨论后谨慎应用。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见5：HER2阳性病人采用含有曲妥珠单抗的新辅助化疗仅开展小样本Ⅱ期研究，不推荐在临床实践中常规应用，可经MDT讨论后谨慎应用。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）MAGIC研究［98］显示，在可切除的Ⅱ、Ⅲ期胃癌中，ECF方案围手术期化疗较单纯手术可改善存活率（5年存活率分别为36%vs.23%，HR=0.75，P=0.009）。（2）FLOT研究［99］显示，在临床分期为cT2及以上或cN＋的LAGC病人中，围手术期FOLT方案化疗较围手术期ECF／ECX（表阿霉素+顺铂+希罗达）化疗可延长生存时间（mOS为50个月vs.35个月，HR=0.77，P=0.012）。（3）RESOLVE研究［92］显示，在临床分期为cT4aN+M0或cT4bN任何M0的LAGC病人中，D2根治术前后采用SOX围手术期化疗较D2根治术后XELOX方案辅助化疗可延长生存时间（3年DFS为62.02%vs.54.78%，HR=0.79，P=0.045）。（4）PRODIGY研究［100］显示，在临床分期为（cT2-3/N+M0，或cT4/N任何M0）的LAGC病人中，D2根治术前行DOS方案、术后行S-1化疗较D2根治术后行S-1辅助化疗可延长生存时间（3年PFS为66.3%vs.60.2%，HR=0.7，P=0.023）。（5）CROSS研究［101］显示，在临床分期为cT1N1或cT2-3N0-1的局部进展期食管或食管胃结合部癌病人中（75%为腺癌，23.9%为食管胃结合部癌），术前接受放疗（41.4Gy）联合化疗（紫杉醇/卡铂）较单纯手术可延长生存时间（mOS为49.4个月vs.24.0个月，HR=0.657，P=0.003）。（6）Ⅱ期研究HER-FLOT显示，在HER2过表达的LAGC病人，围手术期化疗（曲妥珠单抗联合FLOT方案）后接受根治手术，病理完全缓解（pCR）率达21%，3/4级中性粒细胞下降发生率为35%，但治疗完成率达69%，无治疗相关死亡，目前正在开展Ⅲ期临床研究［102］。（7）COMPASSD研究［103］显示，在cT4或cT3LAGC病人中，采用两药方案SP或三药方案DCS，接受2周期或4周期术前化疗，其病理缓解率及R0切除率相仿，但后续生存随访显示术前接受4周期DCS者3年总存活率最佳（71.9%）。（8）通过前瞻性临床研究的回顾性分析，对比RECIST1.0及1.1在进展期胃癌的疗效评估，显示后者的测量总径线和减小，但二者符合率高（κ＝0.844）［104］。
难点13：对于新辅助治疗后肿瘤退缩或降期者，如何决定根治手术的切除范围及淋巴结清扫范围
????新辅助治疗是目前局部进展期胃癌综合治疗中的重要手段。对于新辅助治疗后肿瘤退缩或降期病人，能否根据退缩后肿瘤范围确定切缘进行切除，以及能否进行缩小范围（D1或者D1+）的淋巴结清扫值得关注。目前，针对此问题尚无大型的前瞻性Ⅲ期随机对照临床试验及相应回顾性研究支持。
????推荐意见：新辅助治疗后肿瘤退缩或降期者，应按照基线切除；对于食管胃结合部肿瘤，可根据退缩后肿瘤确定近切缘行原发灶切除，建议必要时对近切缘进行术中冰冻切片病理学检查以保证R0切除，推荐行常规的D2淋巴结清扫。
????证据级别：中；推荐级别：强；专家组赞同率：96%
????循证医学证据：（1）欧洲的新辅助治疗MAGIC研究及CRITICS研究推荐的淋巴结清扫范围是D1+，但其入组人群是cT2-4或N+，或者ⅠB～ⅣA人群，包括分期偏早病人，其5年总存活率分别为36.3%和40%，生存结局不甚满意［98,105］。（2）Dutch研究的15年随访数据显示，D2淋巴结较D1淋巴结清扫有更低的胃癌相关死亡率（48%vs.37%）及区域复发率（13%vs.19%）［106］。（3）一项大样本量的回顾性研究显示，胃癌的淋巴结转移有5%左右是通过跳跃转移，而且与单纯胃周淋巴结转移（PG-only）病人相比，淋巴结跳跃转移病人以及合并胃周淋巴结及胃周外淋巴结转移（PG+EP）的生存预后均明显较差［107］。与欧美指南不同，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南建议临床Ⅲ期局部晚期胃癌行新辅助治疗，淋巴结跳跃转移及PG+EP转移风险较高，不适合仅做D1或者D1+淋巴结清扫；所以目前推荐新辅助治疗后肿瘤退缩或降期者仍需进行规范化的D2淋巴结清扫。（4）包括18F-FDGPET-CT在内的影像学对于新辅助治疗疗效评估的准确率仍不高，一项入组72例病人的小样本队列研究显示，新辅助治疗后行18F-FDGPET-CT评估新辅助治疗疗效的灵敏度为90.9%，特异度为47.3%，准确率为63.3%［108］。
难点14：胃癌新辅助治疗疗效欠佳但仍未见远处转移且可切除病人可否考虑手术，如何选择后续治疗
????LAGC可能不具备短径＞1.5cm的淋巴结，仅有非靶病灶，精准判效十分困难。对于新辅助治疗后临床判断为疗效欠佳但未见远处转移的病人，可能表现为胃原发病灶和（或）区域淋巴结明显增大或略有增大，按照RECIST判效分别为进展或稳定，判效稳定者能否从新辅助治疗中获益，须结合临床症状及肿瘤标记物变化等谨慎判断，亦可借助术后病理描述的肿瘤退缩分级协助判断。
????新辅助化疗疗效欠佳病人后续无论是手术、放疗还是药物选择都非常困难。即便实现D2淋巴结清扫的R0切除，预后也差于相同分期的新辅助化疗有效病人，甚至未接受新辅助化疗病人；局部放疗是手术的重要替代治疗手段，但面临短期内发生远处转移的风险；原发耐药者二线化疗有效率低，因此分子标记物指导的个体化药物选择迫在眉睫。同时，治疗无效病人往往因原发灶增大及化疗不良反应而影响进食及营养状况，常发生严重营养不良及低蛋白血症，应选择行内镜下置入肠内营养管或支架，保证全身状况。?
????推荐意见1：身体状况可耐受手术，且可实现R0切除者，应选择胃癌标准根治手术。术后在MDT指导下决定治疗方案。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：上述病人如选择非手术治疗，可在MDT指导下接受放疗（证据等级：低；推荐级别：弱），和（或）二线药物治疗（证据等级：低；推荐级别：弱）。专家组赞同率：96%。
????推荐意见3：身体状况可耐受手术，但仅能达到R1或R2切除者，除非须解决出血等并发症，不建议手术切除，可在MDT指导下考虑放化疗。如必须行R1或R2切除手术，可在MDT指导下考虑术中及术后治疗方案，术中可能考虑腹腔灌注化疗或术中放疗。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：96%
????推荐意见4：如疾病进展后一般状况欠佳不能耐受手术，往往提示生物学行为较差、预后不佳，可积极进行对症支持治疗，待一般状况改善后，在MDT指导下选择手术、放疗、二线药物治疗或新药临床研究。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）Smyth等［109］在一项Ⅲ期多中心临床研究中纳入330例胃癌病人，随机分为单独手术组和新辅助化疗+手术组，发现采用ECF方案化疗可提高存活率，故将ECF推荐为标准新辅助化疗方案。证实在新辅助化疗后淋巴结阳性更是预后较差的独立预测指标，易产生耐药。（2）Liu等［110］对确认为非转移性胃或管食胃结合部腺癌的病人（由于合并症或病人拒绝手术）和部分无法切除病人设计了同步放化疗临床研究，纳入36例病人。MDT会诊后病人接受2个周期DCF方案化疗，调整病人状况后进行调强放疗并加用多西他赛。随访时间中位数为35.6个月。研究结束时，20例病人死亡，16例（44%）病人存活。整个队列的mOS为25.8个月（95%CI7.1-44.5）。16例幸存活病人根据EORTCQLQ-C30评分生活质量较高。（3）美国国家卫生研究院（NIH）胃肠肿瘤研究协作组［111］纳入90例局部晚期胃癌，对比放化疗组与单纯化疗组（各45例）的疗效，结果显示在治疗结束1年内，放化疗组因毒副反应及放疗野内复发等原因死亡率较高，但在治疗结束2~4年时放化疗组病人的死亡率明显降低，最终放化疗组8例病人生存，而单纯化疗组3例病人获得生存，提示放疗是非手术多学科综合治疗的重要组成部分。（4）一项胃癌术中放疗的Meta分析［112］纳入11项临床研究的1581例病人，Ⅱ、Ⅲ期病人术中放疗组总存活率获得改善（Ⅱ期：OR=0.21，P<0.01；Ⅲ期：HR=0.60，P=0.01），且术中放疗明显提高了局控率（HR=0.39，P<0.01）。两组并发症差异无统计学意义（OR=1.15，P=0.50）。如果术中有镜下或肉眼残留，局部肿大淋巴结与血管关系密切、肿瘤侵及周围脏器和组织、切端阳性而无法继续扩大切除、存在或怀疑有脉管瘤栓、神经侵犯及分化类型差再次化疗敏感度也可能较低的胃癌病人可考虑选择术中放疗。
难点15：胃癌新辅助治疗获得临床完全缓解（cCR）/病理完全缓解（pCR）病人，如何选择后续治疗
????完全缓解指对治疗的应答表现为可见病灶完全消失。根据RECIST1.1中的定义，cCR指所有靶病灶及非靶病灶均消失，全部病理淋巴结短径减少至＜10mm，基线时异常的肿瘤标记物完全恢复到正常水平，未出现新发病灶，且4周后疗效确认仍可维持。推荐对难以判断的局部病灶通过内镜或穿刺进行活组织检查，必要时进行18F-FDGPET-CT观察局部病灶是否存在异常高代谢，以确认是否cCR。pCR定义为LAGC病人经新辅助治疗并接受胃癌根治术后，如大体观察未见明确肿瘤残留，应在原肿瘤区域广泛取材，镜下仍未见肿瘤细胞残留。
????由于难以针对新辅助化疗或化放疗后完全缓解人群设计前瞻性研究，目前对此类病人的治疗选择仅基于前瞻性研究的回顾性分析以及专家共识。
????推荐意见1：cCR及pCR病人仍存在复发风险，除非不能耐受，术后推荐继续行辅助化疗，采取术前有效的新辅助化疗方案，但可进行适当调整剂量。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????推荐意见2：获得cCR的LAGC病人，除非病人不能耐受或不依从，仍应推荐其接受根治性手术，仍根据基线临床分期、肿瘤侵犯程度及病灶范围决定手术方式。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：100%
????循证医学证据：（1）MDAnderson癌中心Cheedella在一项大样本回顾性研究中纳入284例局部进展期AEG病人，新辅助放化疗后序贯根治手术，除常规检查外，病人在基线及放化疗完成5~6周后均接受18F-FDGPET-CT及EUS，由MDT团队判断是否达到cCR并决定是否手术及选择何种手术方式。结果显示，284例新辅助治疗后病人，218例（76.8%）达cCR，但仅69例（24%）达pCR，其中67例术前判为cCR，2例术前判断为非cCR。cCR预测pCR的敏感度为97.1%，但特异度仅为29.8%，阳性预测值为30.7%，而阴性预测值为96.7%［113］。（2）纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心一项纳入5项前瞻性研究的回顾性分析显示，在2676例局部进展期胃腺癌或AEG病人中，病人基线时选择性接受18F-FDGPET-CT，术前治疗手段包括同步放化疗或单纯化疗，结果显示，在609例经新辅助治疗并获R0切除的病人中，60例（10%）获pCR，其中仅1例行术后化疗，而非pCR病人中28%接受术后化疗。在新辅助治疗后病理完全缓解（ypCR）的病人中复发率高达23%（n=14），其中5例（36%）为脑转移，而非ypCR的病人脑转移发生率仅4%，pCR病人并不能等同于实现治愈［110］。（3）An等［114］报告74例接受新辅助治疗的LAGC病人中，7例（9%）获pCR，5例接受术后辅助化疗未复发，而2例（28.6%）未接受者均于根治术后6个月内复发转移；该研究尚观察到2例ypT0N1及1例ypT0N2病人接受术后辅助化疗后均未复发，而1例ypT0N1未接受术后辅助化疗者，于术后半年内发生复发转移。虽然病例数较少，但至少不能支持按照新辅助治疗后的降期结果决定术后辅助化疗方案，目前倾向于按照术前分期来治疗可能更合适。
难点16：进展期胃癌淋巴结清扫方式选择（平面清扫或立体清扫）
????虽然2010年日本《胃癌处理规约》已经将D2淋巴结清扫中关于No.8和No.12淋巴结清扫限定为No.8a和No.12a淋巴结［115］，但学术界一直存在争议。2017年NCCN指南第3版则并未对No.8或No.12淋巴结清扫进行细分，而是增加了淋巴结清扫总数15枚的限制［116］。众所周知，动脉周围的淋巴管是包绕血管三维立体分布的，No.12的a、b、p3组淋巴结之间的淋巴管也是交错分布互相沟通的，因此无论是清扫No.8血管周围淋巴结还是No.12淋巴结都应围绕肝总动脉或是肝门三管道结构进行全面的立体化清扫，而不应主观认为只须进行No.8a、No.12a淋巴结平面化清扫。
????推荐意见：适用的肿瘤分期包括临床可切除的T1bN+和T2~T4期肿瘤；全胃切除D2淋巴结清扫范围：D1+No.8a、No.8p、No.9、No.10、No.11p、No.11d、No.12a、No.12b、No.12p淋巴结；远端胃切除D2淋巴结清扫范围：D1+No.8a、No.8p、No.9、No.11p、No.12a、No.12b、No.12p；保留幽门胃切除术（PPG）D1+范围：D1+No.8a、No.8p、No.9；近端胃切除的D1+范围：D1+No.8a、No.8p、No.9、No.11p。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：78%
????循证医学证据：（1）2007年Peng等［117］对动脉周围血管鞘（即包绕在血管膜外侧、间隔少量稀疏组织、含有大量毛细血管和淋巴管的强韧致密结缔组织，其内可见少许神经纤维）进行的专题研究结果发现：胃癌进展过程中，尤其是Ⅱ期以上的晚期阶段，其周围的血管鞘结构将会发生明显变化，而在Ⅲ期及以上的更晚期肿瘤中，胃周围血管鞘不仅能够观察到小淋巴管和小血管的变化，同时可见有癌细胞或癌组织出现在鞘内。建议对临床Ⅱ期以上的进展期胃癌，在血管鞘内平面进行立体化淋巴清扫。（2）多项研究表明，进展期胃癌No.12淋巴结的总体转移率为10%左右，且随着临床分期的升高而增高，其中No.12p淋巴结转移率为6%~10%［118］。Wei等［118］研究表明：No.12淋巴结总体转移率在立体化清扫组可高达18.2%，其中No.12b、No.12p淋巴结转移的发生率分别为8.2%和10.9%；而在非立体化清扫组No.12淋巴结总体阳性率仅有6.5%；生存分析表明，立体化清扫组病人能够获得长期获益（总体5年存活率为58.8%vs.38.6%，P=0.037）。（3）国内多项研究表明，进展期胃癌病人No.8总体淋巴结转移率>30%，其中No.8p淋巴结阳性率高达13%［119-120］。
难点17：脾门淋巴结清扫手术指征和清扫策略
????脾门淋巴结是从胰尾引流至脾血管区域并分布于脾门的淋巴结，该组淋巴结转移是胃癌预后的独立危险因素［72,121］。10%~20%的近端胃癌病人常伴有脾门淋巴结转移，在第4版日本《胃癌治疗指南》中脾门淋巴结属于进展期近端胃癌D2根治术必须清扫的范围，由于脾门区血管解剖较为复杂，位置深，空间小，且常被脂肪组织覆盖，保留脾脏的脾门淋巴结完全切除难度大，故术者常采取联合脾切除的脾门淋巴结清扫。但JCOG0110研究结论提示非大弯侧近端胃癌采取全胃切除联合脾切除的手术策略不能提高病人的远期存活率，且增加了手术相关并发症［122］。因此，在第5版日本《胃癌治疗指南》［69］中全胃切除D2淋巴结清扫范围不再包括No.10淋巴结。由于我国进展期胃癌病人比例远高于日本，在临床分期整体偏晚的背景下，脾门淋巴结转移的阳性率高，故适合国内胃癌病人的脾门淋巴结清扫指征仍须进一步研究。
????传统开放手术须将脾脏游离并托出体外，才可以进行彻底的脾门淋巴结清扫，其操作难度高，且容易发生并发症，使得保留脾脏的脾门淋巴结清扫难以常规展开。随着外科手术器械和技术的不断发展，特别是腹腔镜的广泛应用，使得保留脾脏的脾门淋巴结清扫逐渐受到认可和应用。
????推荐意见1：对于早期胃癌、肿瘤位于胃小弯侧且直径<4cm者，可不必行脾门淋巴结清扫。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：89%
????推荐意见2：若有明确的脾门淋巴结转移或肉眼可见的脾门侵犯，或存在脾门淋巴结转移风险者（包括浸润性胃大弯侧的近端胃癌、No.4s淋巴结存在转移），建议行脾门淋巴结清扫（伴或不伴脾切除）。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：93%
????推荐意见3：推荐在技术条件成熟的单位开展腹腔镜下脾门淋巴结清扫。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：89%
????循证医学证据：（1）日本学者Sano等［122］在非劣效性随机对照研究中比较了非大弯侧近端胃癌手术切除脾脏和保留脾脏的胃癌远期治疗效果，共纳入505例病人（切脾组254例，保脾组251例），最终发现两组病人5年存活率差异无统计学意义（75.1%vs.76.4%，HR=0.88，95%CI0.67-1.16），但切脾组具有更高的手术并发症发生率和出血发生率。因此，联合脾切除将增加并发症发生率，且并不改善术后存活。建议对于近端胃癌未波及大弯时行全胃切除无须联合脾切除。（2）2018年一项Meta分析纳入4项随机对照研究分析近端胃癌脾切除的手术价值。该分析纳入978例病人，未发现切脾组和保脾组OS存在差异（RR=0.92，95%CI0.79-1.06，P=0.277），而切脾组存在较高的手术相关并发症发生率（OR=2.11，95%CI1.44-3.09，P<0.001）［123］。（3）2016年我国一项单中心回顾性研究纳入727例近端胃癌D2手术病人，其中380例行脾门淋巴结清扫，No.10淋巴结转移率为18.9%。经比较发现，No.4s淋巴结病理学检查阴性的病例不能从脾门淋巴结清扫中获益，同时提出须进行No.10淋巴结清扫的因素包括肿瘤位于大弯侧或直径>6cm、No.4s淋巴结阳性、肉眼可见肿瘤侵犯脾门、有明确的脾门淋巴结转移等［124］。
难点18：胃癌手术行D2/D2+淋巴结清扫中如何处理No.11p、No.12a、No.13、No.14v和No.16a2/b1淋巴结，No.14v淋巴结清扫的适应证，以及No.6a、No.6i、No.6v淋巴结细化的实际意义
????全胃D2根治术清扫范围包括No.1~7、No.8a、No.9、No.11p、No.11d、No.12a淋巴结；胃远端D2根治术清扫范围包括No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.5~7、No.8a、No.9、No.11p、No.12a淋巴结。因此，No.11p、No.12a淋巴结属于标准D2淋巴结清扫范围，No.13、No.14v和、No.16a2/b1淋巴结则纳入D2+淋巴结清扫范畴［1］，关于这部分淋巴结相关临床研究证据不足，历经多年指南更迭，治疗策略仍不尽相同。
????第15版日本《胃癌处理规约》明确当肿瘤侵犯十二指肠时，若发生No.13（胰头后表面）淋巴结转移，应该视为区域淋巴结，应充分评估手术难度后决定是否清扫。
????第15版日本《胃癌处理规约》将No.14v淋巴结归为区域淋巴结，但并没有将No.14v淋巴结清扫纳入远端胃癌D2手术的范畴。研究提示No.6淋巴结转移是No.14v淋巴结转移的高危因素，术中探查发现肿大或病理学转移，清扫No.14v淋巴结可以改善生存。
????第5版日本《胃癌治疗指南》指出对于No.16a2/b1淋巴结转移的病人，推荐行新辅助化疗+D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（para-aorticnodaldissection，PAND），要求术者有丰富的D2淋巴结清扫及扩大淋巴结清扫经验，彻底清扫No.16a2/b1淋巴结是病人生存获益的保障。
????No.6淋巴结进行子分类的意义在于研究PPG的适应证及清扫范围。No.6a淋巴结定义为沿胃网膜右动脉的淋巴结；No.6i淋巴结定义为沿幽门下动脉分布的淋巴结；No.6v淋巴结定义为胰头前表面沿胃网膜右静脉和幽门下静脉分布的淋巴结。
????推荐意见1：胃癌D2手术中，推荐No.11p、No.12a淋巴结为常规D2淋巴结清扫。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：93%
????推荐意见2：胃癌D2手术中，当肿瘤侵犯十二指肠时，行No.13淋巴结选择性清扫。
????证据等级：中；推荐级别：弱；专家组赞同率：93%
????推荐意见3：胃癌D2手术中，考虑存在No.6淋巴结转移时，行No.14v淋巴结清扫。
????证据等级：中，推荐级别：弱；专家组赞同率：93%
????推荐意见4：No.6a、No.6i、No.6v淋巴结细化有助于行PPG，但证据不足。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：89%
????循证医学证据：（1）行No.13淋巴结清扫需要充分游离胰头十二指肠，任何血管弓损伤均造成相应十二指肠肠壁缺血风险。因此，应充分评估风险，非常规清扫No.13淋巴结范围。有数据显示远端LAGCNo.13淋巴结转移率约为9%，D2+No.13淋巴结清扫可以改善此类病人的远期生存［125］，但仍缺乏高级别循证医学证据。（2）第13版日本《胃癌处理规约》将No.14v淋巴结划分为区域淋巴结，第14版定义为M1［126］，而第15版重新将No.14v淋巴结归为区域淋巴结，但并没有将清扫No.14v淋巴结纳入远端胃癌D2手术范畴［127］。研究提示，No.6、No.4d淋巴结转移是No.14v淋巴结转移的高危因素，术中探查肿大者，清扫No.14v淋巴结可以改善生存［128］。（3）No.16a2/b1淋巴结转移的病人须行充分的MDT讨论后，决定治疗方案。JCOG9501提示预防性No.16淋巴结清扫无法达到生存获益［129］。JCOG0001和JCOG0405发现No.16淋巴结转移的病人经新辅助化疗后R0切除率可达82%，5年存活率高达57%，与Ⅲ期胃癌病人的总体预后相仿，强调了局限于No.16a2/b1淋巴结且排除其他无法根治因素时，推荐新辅助化疗+D2+PAND［130］。（4）对No.6淋巴结进行子分类是PPG的标志性事件，Shinohara等［131］报告的156例胃癌中，各亚组平均淋巴结数分别是No.6a淋巴结5.0枚、No.6i淋巴结2.5枚、No.6v淋巴结2.5枚。早期胃癌没有发生No.6v和No.6i淋巴结转移的病例；中部进展期胃癌No.6i淋巴结阳性的病例中，肿瘤平均直径为115mm，距幽门环44mm。对于幽门下组淋巴结的子分类是否有助于保留幽门，还有待于进一步研究。
难点19：符合PPG指征的胃癌，是否需要常规清扫No.6淋巴结,如远端切缘无法满足要求，应采用术中冰冻切片病理学检查还是改为远端胃大部切除术
????第4版日本《胃癌治疗指南》［132］推荐符合适应证的早期胃癌病人可考虑行PPG（D1淋巴结清扫范围包括No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.6和No.7淋巴结），保留幽门下血管及迷走神经肝支以保证正常的幽门功能。裸化血管的过程更加复杂，需要术者熟练掌握解剖学。日韩学者研究发现早期胃癌病人中No.6淋巴结的转移率高于No.5淋巴结，且传统远端胃切除术与PPG相比，No.6淋巴结清扫数目并差异无统计学意义，提示保留幽门下血管并不影响该区域淋巴结清扫［133，134］。因此，对位于胃中部1/3的早期胃癌，可以不常规清扫No.5淋巴结，但建议常规清扫No.6淋巴结。第15版日本《胃癌处理规约》根据淋巴结与相应血管的解剖关系，将No.6淋巴结分为No.6a、No.6v和No.6i亚组淋巴结。
????合理选择病人、术前准确肿瘤定位和分期是行PPG的前提。保留幽门的长度与病人术后胃排空延迟的发生密切相关，因此要求术者术前充分评估肿瘤边缘距幽门环的长度，以保留足够幽门长度并达到根治目的。幽门管的保留长度目前仍存争论，建议保留至少2.5cm。如术中发现保留幽门长度无法满足要求，建议在保留幽门长度（≥2.5cm）的前提下（即肿瘤下缘距离胃远端切缘<2cm），应将幽门切缘（胃远端切缘全层）送术中冰冻切片病理学检查，如切缘阴性，可继续完成PPG，如切缘为阳性，建议改行远端胃大部切除术。
????推荐意见1：胃癌符合PPG指征者，建议常规清扫No.6淋巴结，应保留幽门下动静脉。
????证据等级：高；推荐级别：强；专家组赞同率：89%
????推荐意见2：如保留幽门长度无法满足要求，建议在满足幽门长度的条件下将幽门切缘送术中冰冻切片病理学检查，如切缘阴性可继续完成PPG，如切缘阳性则应改为远端胃大部切除。
????证据等级：低；推荐级别：弱；专家组赞同率：89%
????循证医学证据：（1）韩国一项研究发现，130例胃中部早期胃癌病例中，No.5和No.6淋巴结微转移发生率分别为0和0.9%［133］。（2）Namikawa等［135］的问卷调查发现，幽门管长度≥3cm的病人术后餐后不适、腹泻等症状明显改善，幽门长度为1.5cm，术后胃排空延迟的发生率为23%~40%。2002年的一项关于幽门保留长度与胃排空延迟之间的关系的研究发现，幽门长度为1.5cm的病人术后1年发生胃排空延迟的概率是35%，而长度为2.5cm的病人则降为10%［136］。幽门管长度为3cm的病人PPG术后发生胃排空延迟的概率为6%～8%［137］。因此，保留足够长度的幽门、保留幽门下血管及迷走神经幽门支可一定程度上保留幽门的正常功能，降低术后胃排空延迟的发生率。
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