2020胆囊癌的诊治进展（完整版）
摘要
胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有早期临床表现不典型、进展快、预后差的特点。胆囊癌无特定的标志物，其术前诊断主要依靠影像学检查，而PET-CT在局部晚期胆囊癌的转移灶检出中更有优势。外科手术治疗仍是主要治疗手段，但多数患者就诊时已失去手术切除的机会。近年来，国内外就胆囊癌的诊断和治疗进行了大量研究，靶向治疗和免疫治疗为胆囊癌提供了新的治疗手段。本文就胆囊癌的诊断和治疗作一综述。
胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，具有早期淋巴结转移和远处转移的倾向。由于胆囊癌的临床表现缺乏特异性，早期诊断困难，疾病进展迅速，患者就诊时常常已是晚期。90%以上的胆囊癌是腺癌，<10%是腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌和肉瘤。胆囊癌恶性程度高、容易复发转移、预后差，患者5年生存率低于5%。伴随年龄增长、尤其60岁以上人群发病率明显增高，胆囊癌伴胆囊结石者占70%～90%。外科手术作为胆囊癌获得治愈并长期生存的唯一途径，在国内仅20%～30%的胆囊癌患者能够获得根治性切除，因而对胆囊癌的诊治仍任重而道远。现笔者对胆囊癌的诊断和治疗进展作一综述。
1、胆囊癌的诊断
1.1临床表现
胆囊癌患者缺乏特异的临床表现，合并胆囊结石者早期多表现为胆囊结石和胆囊炎症状，如右上腹痛、恶心、呕吐、厌食等，晚期可有体重下降、腹部包块等表现，如果肿瘤转移至肝门部或肝外胆管，甚至会出现梗阻性黄疸。
1.2实验室检查
胆囊癌患者可有肝功能异常、胆红素升高、肿瘤标志物癌胚抗原、CA19-9等升高，胱硫醚-β合酶和趋化因子配体21阳性表达与胆囊癌的临床严重程度和不良预后密切相关，并且可以作为胆囊鳞状细胞癌、腺鳞癌和腺癌型胆囊癌诊断的标志。
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1.3影像学检查
胆囊癌既没有明确的早期诊断方法，也没有特定的标志物。超声检查作为首选的检查方法，准确率为80%左右，许红丽等认为，相比于普通彩超，彩色多普勒超声可反映病灶的血流特征，在胆囊良恶性肿瘤的鉴别诊断中有很好的敏感性与特异性。胆囊癌超声诊断类型有4型：Ⅰ型为隆起型；Ⅱ型为壁厚型；Ⅲ型为混合型；Ⅳ型为实块型。CT和MRI在胆囊癌的诊断及鉴别诊断中有重要的意义，其可通过断层扫描及三维重建等技术操作为临床诊断与治疗提供更多的帮助。
在增强CT扫描中，增厚的胆囊壁会出现明显强化，并且其门脉期会持续强化，其对胆囊癌的鉴别诊断价值高，在该方面，MRI与CT的诊断没有太大差别；杨涛等的报道显示，在评价周围器官侵袭和转移情况比较中，MRI对胆囊癌周围器官侵袭和转移的诊断符合率为91.94%，CT对胆囊癌周围器官侵袭和转移的诊断符合率为75.81%，MRI的诊断符合率明显高于CT，且MRI对肝脏转移的诊断敏感性也高于CT，在这方面MRI更有优势。
据Patkar等报道，PET-CT在局部晚期胆囊癌的转移性疾病中检出率很高，尤其是在横断面成像中具有局部区域淋巴结转移的患者中，PET-CT有着很重要的作用。其他检查包括内镜超声检查、磁共振胰胆管造影也可做为补充检查手段。
2、胆囊癌的分期
胆囊癌的预后与分期密切相关，目前常用的胆囊癌分期方法有两种，一种为Nevin分期，另一种为美国癌症联合委员会（AmericanJointCommissionforCancerStaging,AJCC）参与制定的胆囊癌TNM分期。Nevin分期相对简单，容易记忆，但对于肿瘤在透壁浸润程度和器官侵犯方面未进行区分，也未细分肿瘤的淋巴结转移，这些对于胆囊癌治疗方案的选择有很重要的参考意义。
目前临床最常用的还是TNM分期方法，旨在为选择合适的治疗方法提供依据。AJCC第8版癌症分期系统于2018年1月1日在全球启动使用，与第7版相比，第8版对T2期胆囊癌进行了细分，且N分期划分标准改为了按照淋巴结转移数量来划分。
3、胆囊癌的手术治疗
手术切除是胆囊癌最有效的治疗方式，手术的目标是完整切除肿瘤和获得病理阴性切缘(R0切除)，然而，仅有少数患者在疾病早期确诊并通过手术得以根治。通常，按照肿瘤的T分期决定手术方案。
3.1Tis期及T1期胆囊癌
对Tis及T1期胆囊癌患者，行单纯胆囊切除术可达到根治，术后5年生存率可达100%。但切除时注意避免胆囊破裂，以防肿瘤播散。T1b期胆囊癌侵犯胆囊肌层，易发生淋巴结转移，行胆囊切除＋肝十二指肠韧带淋巴结清扫基本已达成共识，是否行胆囊床2cm的楔形肝切除仍存在争议。李国明等研究表明，射频消融在处理胆囊床在T1b期胆囊癌根治性手术中安全、有效，应用胆囊床射频消融替代楔形肝切除术能简化手术操作，降低手术中出血的风险。
3.2T2期胆囊癌
此期侵犯胆囊肌层周围结缔组织，未突破浆膜层。胆囊引流静脉所在的肝段S4b和S5被认为是根治性胆囊切除术的一部分，为达到R0切除，应予胆囊切除联合肝S4b＋S5切除术及淋巴结清扫，若术中13a组淋巴结活检呈阳性，则进行扩大淋巴结清扫术，争取达到R0切除。第8版AJCC癌症分期系统对T2期胆囊癌进行细分，分为T2a期(腹腔侧)、T2b期(肝脏侧)。Shindoh等发现肝脏侧的胆囊癌比腹腔侧更容易发生血管侵犯、淋巴结侵犯及肝转移，腹腔侧胆囊癌的5年生存率(76%)也优于肝脏侧(<50%)。因此，Lee等认为T2a期可以不行联合肝段切除术，而T2b期术后须联合辅助治疗，但考虑到T2期胆囊癌的生物学侵略性，笔者建议T2a期也须行胆囊癌根治术。
3.3T3期胆囊癌
此期属于进展期胆囊癌，侵袭性极强，但若能达到R0切除，仍可延长患者生存期。为达到R0切除需采取个体化手术方案。对于较大肿瘤侵及门静脉或肝动脉时则需行血管切除重建，甚至扩大的右半肝切除术或右三叶切除术。若出现肝外邻近器官，比如肝外胆管、胃、十二指肠、胰腺等远处转移时，需依据转移部位行肝切除联合右半结肠切除、联合胰十二指肠切除术等。若肝外胆管受侵或邻近胃转移，则需行空肠胆管Roux-en-Y吻合术、胃肠吻合术等。当肿瘤侵犯肝、胰腺及十二指肠时，需行肝切除术联合胰十二指肠切除术。然而，扩大的胆囊癌根治术带来更大的手术创伤，患者可能因众多术后并发症如肝衰竭、门静脉栓塞、高胆红素血症、胆瘘、胰瘘、腹腔内出血等而死亡。
3.4T4期胆囊癌
此期患者已属晚期，全身状况差，多伴有肝脏多发转移、远处脏器及淋巴结转移。如不能实现R0切除，应尽量避免手术。多数患者行姑息性治疗，配合辅助治疗，预后仍较差。
?3.5腹腔镜在胆囊癌根治术中的应用
腹腔镜胆囊癌根治术在早期胆囊癌患者诊疗中可发挥良好的应用价值，其长期生存率跟开腹手术相仿，具有手术出血较少、术后并发症少以及住院时间更短的优点，某些患者因胆囊与周围组织粘连严重、胆管损伤或行胆总管切除术等情况而中转开腹，对进展期胆囊癌患者，不推荐使用腹腔镜手术。
3.6意外胆囊癌
因良性疾病行胆囊切除术，术中或术后病理学检查发现的胆囊癌称为意外胆囊癌，随着腹腔镜胆囊切除术的开展，意外胆囊癌报道逐渐增多，0.25%～0.89%的胆囊切除标本病理学结果提示有胆囊癌。对于Tis期和T1a期患者，行单纯胆囊切除术可达到长期生存；对于T1b期胆囊癌及以上分期的患者建议再次手术治疗，根据其分期行标准甚至扩大胆囊癌根治术，PET-CT对胆囊癌转移灶灵敏度高，可用于再次手术前排除广泛转移。关于再次手术时间仍存在争议，杨新伟等研究表明，发现意外胆囊癌的2周内行再次手术治疗，其总生存明显优于超过2周再行手术者，也有研究表明4～8周为再次手术的最佳时机，时间过短不利于对肿瘤进行完整的评估和分期。
4、辅助治疗
虽然手术切除是唯一的治疗方法，但能进行手术治疗的患者数量少，且复发频繁，近年来有许多关于辅助治疗效果的研究，辅助治疗的有效性仍存在争议。有的研究认为辅助治疗在提高生存率中起着至关重要的作用，有研究则认为辅助治疗对胆囊癌患者生存情况并无显著影响。
4.1放疗目前胆囊癌的常见放疗方式有术中放疗、外照射、胆道腔内近距放疗等，其安全性和准确性也随着放疗技术的进步而得到了很大的提高，众多放疗方式中使用最多的为外照射。Ren等认为对胆囊癌患者，特别是R1切除以及淋巴结阳性患者，术后放疗可以提高其5年生存率，降低局部复发率，但对远处转移率无明显改善。还有研究表明，术前辅助放化疗的中晚期胆囊癌患者有较高的R0切除率，但其效果还需进一步验证。
4.2化疗
多年来，国际范围内广泛认可化疗对于胆囊癌的作用，并应用顺铂和吉西他滨作为晚期胆囊癌患者的一线化疗方案。奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（FOLFOX）最近被确定为一种新的二线治疗策略。然而，也有Ⅲ期随机对照研究结果表明，胆囊癌术后辅助药物吉西他滨单用或者联合奥沙利铂并没有明显改善患者预后。基于BILCAPⅢ期随机对照试验中，卡培他滨化疗有助于改善胆囊癌患者的总体生存率，《美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南》建议胆囊癌患者术后行6个月卡培他滨化疗，R1切除患者可予化疗加放疗。笔者认为，尽管放化疗的作用不确定，建议R1切除或者伴有其他不良预后因素的患者行放化疗。
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4.3靶向治疗及免疫治疗
随着分子生物学的发展和我们对胆道肿瘤的分子途径了解的逐渐加深，靶向治疗及免疫治疗在新的治疗组合中处于前沿。了解胆道恶性肿瘤的基因表达谱和突变，有助于更好地认识其发病机制，并确定有希望的新的治疗靶点。近年来研究表明，非编码RNA包括lncRNA、microRNA在胆囊癌的发生、发展中起着重要作用。
二代测序和生物信息学分析已经在胆囊癌患者的各种基因中发现了许多基因组突变，包括EGFR、HER2、VEGF、TP53、PIK3CA/mTOR和ERBB3、ErbB通路。其中ERBB2/ERBB3突变促进了胆囊癌细胞在体内外的增殖和迁移。ERBB2/ERBB3突变刺激了PD-L1在胆囊癌细胞中的表达，从而导致针对胆囊癌肿瘤细胞的T细胞的免疫抑制。Rojas-Sepúlveda等发现裂解以装载胆囊癌细胞系提取物的树突状细胞能够强烈诱导CD4＋和CD8＋T细胞的活化。基于上述重要发现，以人表皮生长因子受体和PD-L1为靶点的药物和刺激机体免疫反应的癌症疫苗可能对胆囊癌预防和治疗有效。此外，仍有许多潜在的靶点等待研究。
5、小结??
综上所述，由于早期发现困难、进展快、恶性度高，胆囊癌的预后较差。早发现、早治疗是改善预后的关键。治疗方式首选手术治疗，术后辅以放、化疗可以改善生存情况。靶向、免疫治疗也为胆囊癌的治疗提供了新的手段。目前对胆囊癌仍需进一步研究，提高早期诊断的可能。
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