间歇性禁食对健康，衰老和疾病的影响研究背景1997年Weindruch和Sohal在NEJM上发表研究表明，减少终身食物供应（热量摄入限
制）对动物的衰老和寿命有显著的影响。自此，研究者们进行了数百项动物研究，数十项控制性间歇性研究方案的人体临床研究。基于既往研究，目
前间歇性禁食在细胞，组织，代谢水平的的影响如何？间歇性禁食可以降低体重，改善胰岛素敏感性和β细胞功能，那么这些改善是否来自于体重的
减轻呢？间歇性禁食对癌症，神经退行性疾病有无改善作用呢？2019年12月发表于NEJM的这篇综述对这些问题进行了讨论。deCab
oR,MattsonMP.?NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.间歇性禁食定义In
termittentFasting（IF）目前的间歇性禁食方案主要为隔日禁食，5：2禁食，每日＞12小时的禁食方案等IF类型
SunMonTueWedThuFriSat隔日禁食改良的隔日禁食5：2饮食禁食模拟饮食（FMD)限时进食（TRF）禁食期的能量限
制＞70%，可认为是改良的禁食方式。限时进食要求每天的进食期不超过12小时Antonietol(2014)ResEndoc
rinol2014(459119)Antonietal.(2018ProcNutrSoc76(3):361-368
目录01间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究间歇性禁食对多种疾病的影响0203间歇性禁食的安全性和依从性Diabetes
Care.2020;43(Suppl.1):S14–S31目录01间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究间歇性禁食对多
种疾病的影响0203间歇性禁食的安全性和依从性DiabetesCare.2020;43(Suppl.1):S14–S31轻
断食与卡路里限制间歇性禁食的胞内应答促进细胞水平应激抵抗，细胞修复和存活营养素神经信号能量摄入限制应激抵抗健康与抗应激能力营养素蛋
白质稳态与自噬中间能量载体比例波动神经内分泌信号糖脂代谢激活SIRTs线粒体的生物合成抑制mTOR下调IGF-1细胞存活SIRTs
对FOXOs和PGC-1α去乙酰化，导致参与抗应激和线粒体生物合成的基因表达。IGF-1下调和mTOR活性被抑制，从而抑制了蛋白质
的合成，刺激了自噬。中间能量载体包括：NAD+/NADH,AMP/ATP,乙酰CoA/CoAdeCaboR,Mattson
MP.?NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.间歇性禁食促进组织器官对能量限制的耐受和适
应肌肉（肌细胞）心脏（肌细胞）ATP生成↑线粒体生物发生↑自噬↓mTOR通路多组织器官间通过游离脂肪酸，β羟基丁酸，成纤维细胞生长
因子21进行能量交换和组织适应。反复经历禁食期会产生持久的适应性反应，从而改善组织器官功能和抗应激能力。肝脏（肝细胞）脉管系统改善
功能抗应激能力脑（神经元）BDNF信号传导突触可塑性神经发生脂肪（脂肪细胞）微生物区系肠deCaboR,MattsonMP
.?NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.间歇性禁食长期适应后的代谢转换恢复期（进食，睡眠
）间歇性禁食期代谢转换运动全身和细胞对生物能量挑战的适应（生酮）全身和细胞对能量补充的适应（从酮供能转向葡萄糖供能）胰岛素敏感性增
加HRV增加脂质代谢改善健康的肠道微生物腹部脂肪减少炎症减轻血压降低长期适应酮增多（β-HB，乙酰乙酸酯）线粒体抗应激能力增强抗氧
化防御增强自噬增加DNA修复增加胰岛素减少mTOR减少蛋白质合成减少葡萄糖增加胰岛素增加mTOR增加蛋白质合成增加自噬减少酮减少（
β-HB，乙酰乙酸酯）适应力和疾病抵抗力增加细胞生长和可塑性结构和功能性组织重塑细胞和器官的抗应激能力（应激，氧化，缺血，蛋白毒性
应激）deCaboR,MattsonMP.?NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.
目录01间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究间歇性禁食对多种疾病的影响0203间歇性禁食的安全性和依从性Diabetes
Care.2020;43(Suppl.1):S14–S31间歇性禁食对糖尿病前期的影响间歇性禁食禁食可改善胰岛素敏感性，β细
胞功能，血压和氧化应激一项在8例糖尿病前期患者中为期5周的研究（2组保持摄食量匹配，并给予足够的进食量以维持体重，以判断TRF的获
益是否独立于体重的减少）结果：进食时间早的TRF(eTRF）改善了胰岛素敏感性，改善β细胞功能，降低血压，减少氧化应激，改善食欲
并且这些获益独立于体重的减少eTRF：在下午3点前的6小时内完成一天的全部进食餐后胰岛素血压胰岛素敏感性氧化应激β细胞功能食欲（
夜间）甘油三酯（空腹）SuttonEFetal.?CellMetab.2018;27(6):1212–1221.e3.
间歇性禁食对糖尿病的影响禁食模拟饮食（FMD）可恢复病程晚期db/db鼠胰岛素分泌，逆转β细胞衰竭，促进β细胞再生，从而逆转糖尿病
对照组和试验组喂养方式低卡路里（700-1100千卡/日），低蛋白（~10%），低碳水化合物、高脂的5日周期饮食模式BL：基线AL
:正常喂养组WT:健康野生鼠RF:恢复喂养动物实验结果：减少体重减少内脏脂肪逆转1型2型糖尿病干细胞通路的器官再生延长寿命1.
Brandhorstetal.,CellMetabol,20152.Chengetal.,Cell,20
173.Weietal.,NutrMetab,2018间歇性禁食对肥胖和2型糖尿病的影响间歇性禁食可逆转2型糖尿病
患者胰岛素抵抗，改善血糖，减轻体重，降低HbA1c水平3名胰岛素依赖型2型糖尿病患者转诊至多伦多强化饮食管理中心，通过为期7-11
个月的间歇性禁食治疗，患者的体重，腰围，HbA1c水平明显降低，甚至最短5天后停用了胰岛素治疗基础HbA1C随访终点HbA1C起始
降糖治疗方案终点降糖治疗方案基础体重终点体重基础腰围终点腰围开始停用胰岛素的时间患者1，40岁，男，病程20年11%7%基础胰岛素
58U,餐时胰岛素22UBID,卡格列净300mgQD，二甲双胍1gBID卡格列净300mg83.8kg73.8kg100cm8
7cm5天患者2，52岁，男，病程25年7.2%6%预混胰岛素BID早32-38U，晚25U无61kg50.4kg89cm70cm
18天患者3，67岁，男，病程10年6.86.2二甲双胍1gBID，预混胰岛素BID20-30U，晚20U无97.1kg88.1k
g123cm110cm13天126.356.310HbA1c（%）6.25HbA1c（%）HbA1c（%）86.26.1566.1
6.0546.025.955.905.8521-Mar-1631-Jan-1610-May-1612-DEC-157-Oct-16
3-Sep-1529-Jun-1621-Mar-1621-Mar-1631-Jan-1618-Aug-1623-Oct-1531-
Jan-1610-May-163-Sep-1512-DEC-1529-Jun-1612-DEC-15HbA1c检查时间HbA1c检
查时间HbA1c检查时间随访期间HbA1c水平的变化FurmliSetal.BMJCaseRep.2018;2018
:bcr2017221854.Published2018Oct9.?间歇性禁食对心血管疾病的影响间歇性禁食可以改善多项心血
管健康指标间歇性禁食可改善心血管健康指标包括高密度和低密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯等血脂水平，血压，葡萄糖，胰岛素水平和胰岛素抵抗，
静息心率和心率变异性。对于正常体重或超重的成年人来说，心血管健康指标的改善通常在开始隔日禁食后的2-4周内变得明显，然而在恢复正常
饮食后的数周内消失间歇性禁食可改善血脂谱间歇性禁食可同时降低收缩压和舒张压MalinowskiBetal.?Nutrient
s.2019;11(3):673.Published2019Mar20.deCaboR,MattsonMP.?
NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.间歇性禁食对认知功能的影响间歇性禁食可改善感染引起的大
鼠认知功能障碍研究分正常大鼠组，脂多糖（LPS）构建的感染性认知障碍组，正常大鼠间歇性禁食组（IF)，认知障碍大鼠间歇性禁食组(I
F+LPS)巴恩斯迷宫实验:IF和IF+LPS组的大鼠找到迷宫出口的时间显著缩短。抑制性回避实验:训练后24小时测试期的长期记
忆结果显示，IF组和IF+LPS组回避期延长，表明这些动物学习并记忆了任务。抑制回避试验巴恩斯迷宫试验VasconcelosAR
etal.JNeuroinflammation.2014;11:85.Published2014May6.间歇性
禁食对认知功能的影响间歇性禁食可能改善轻度认知障碍患者的多项认知指标一项纳入80名平均年龄68.1±4.9岁轻度认知障碍的超重患者
进行的为期12个月的热量限制饮食随机对照研究发现，多数认知测试包括记忆能力和执行功能等方面，较基线改善。HorieNCeta
l.?JClinEndocrinolMetab.2016;101(3):1104–1112间歇性禁食对其他疾病的影响间歇
性禁食通过影响能量代谢，炎症状态，氧化应激改善多种疾病状态癌症目前认为间歇性禁食妨碍癌细胞能量代谢，可改善癌细胞对临床治疗的敏感性
所有的间歇性禁食研究均联合化疗基础目前尚无研究表明间歇性禁食是否影响肿瘤复发率神经退行性疾病动物模型中发现，隔日禁食可延缓阿尔茨海
默病和帕金森病的发生和进展缺乏临床对照试验间歇性禁食哮喘，多发性硬化和关节炎间歇性禁食改善哮喘症状可能于体重减轻，炎症和氧化应激状
态的减轻相关多发性硬化和关节炎的典型病理特征为慢性炎症，间歇性禁食对两者的益处可能均由于改善了炎症状态外科和缺血性组织损伤间歇性
禁食可改善肝肾手术的缺血再灌注损伤，可改善胃旁路手术结局动物试验发现可改善外伤组织破坏和炎症反应对脑卒中和心肌梗死的影响尚无研究d
eCaboR,MattsonMP.?NEnglJMed.2019;381(26):2541–2551.目录01
间歇性禁食在细胞水平和组织器官水平的研究间歇性禁食对多种疾病的影响0203间歇性禁食的安全性和依从性DiabetesCar
e.2020;43(Suppl.1):S14–S31超重或肥胖的健康人禁食24小时，第二天餐后葡萄糖反应和胰岛素分泌受损一项1
0名受试者平均BMI29.0±1.1kg/m2，36±5岁参与的的研究，随机依次进行：正常能量摄入一天，100%热量限制一天和75
%热量限制一天，第二天检测餐后血糖和胰岛素水平。结果：研究发现100%热量限制一天后第二天的餐后葡萄糖反应受损，胰岛素分泌延迟，胰
岛素分泌峰值降低。100%热量限制研究设计75%热量限制正常热量摄入餐后血糖水平变化餐后胰岛素分泌时相AntoniRet
al.?BrJNutr.2016;115(6):951–959.间歇性禁食可能增加2型糖尿病患者禁食期的低血糖事件入组患者
基线情况一项受试者每周2天进行2092-2510kJ饮食，持续12周。共有41名参与者被随机分为连续（n=19）天和非连续（n=2
2）天禁食。基线情况如右图所示结果：在84天的观察期，共有15名患者出现53次低血糖事件。禁食期出现低血糖事件是正常进食的2倍本研
究未对间歇性禁食组和正常饮食组低血糖事件的发生进行比较。CorleyBTetal.?DiabetMed.2018;35(
5):588–594.间歇性禁食抑制大鼠下丘脑-垂体-性腺轴，降低大鼠繁殖能力，延长女性月经周期将大鼠进行间歇性禁食喂养12周后，
大鼠卵巢切片显示黄体变性，中央空泡是动情前期的标志。母鼠血清雌二醇水平显著升高，公鼠睾酮水平下降，黄体生成激素和瘦素水平均下降对于
超重或肥胖患者女性患者，间歇热量限制延长了平均月经周期（29.73.8daysvs.27.42.7days,p
<0.005）。间歇性禁食12周后，对照组和禁食组大鼠卵巢切片间歇性禁食12周后，对照组和实验组大鼠血清雌二醇，睾酮黄体生成激素
和瘦素水平KumarSetal.?PLoSOne.2013;8(1):e52416.HarvieMN,etal.?
IntJObes(Lond).2011;35(5):714–727.?间歇性禁食对生活质量，注意力的影响及依从性一项受试者
每周2天进行2092-2510kJ饮食，持续12周，生活质量的总体不良影响显著增加。间歇性禁食可增加饥饿感，减少积极情绪，引起注意
力涣散，降低工作表现采用间歇性禁食的受试者，计划在6个月后继续使用该方案比例仅58%，表明长期坚持间歇性禁食有困难。Corley
BT,DiabetMed.2018;35(5):588–594.AppletonKMetal.?JHealthPs
ychol.2015;20(6):702–711.HarvieMN,etal.?IntJObes(Lond).20
11;35(5):714–727.?间歇性禁食可能增加消化道疾病的发生率KocakusakA.?EurRevMedPha
rmacolSci.2017;21(1):150–154.SichieriRetal.?AmJPublicHea
lth.1991;81(7):880–884.临床实践考量月限时进食5:2间歇性断食第一个月每周5日，每日10小时进食期每周1
日，每日1,000卡路里第二个月每周5日，每日8小时进食期每周2日，每日1,000卡路里第三个月每周5日，每日6小时进食期每周2日
，每日750卡路里第四个月（目标）每周7日，每日6小时进食期每周2日，每日500卡路里食物日志体重葡萄糖酮体尽管有证据表明轻断食对
健康有益，且适用于许多疾病，但要在社区和患者中推广这些饮食模式仍面临障碍：一日三餐外加零食已在我们的文化中根深蒂固，患者或医师很少
会考虑改变这一饮食模式。在转为间歇禁食方案时，许多人会在限制进食期间感到饥饿、易怒和难以集中注意力。大多数医师未接受过关于如何制订
间歇禁食方案的培训。医师可建议患者花数月时间逐渐缩短每日进食的时间窗，目标是每日断食16~18小时；医师也可建议患者采用5∶2间歇
性断食方案。医师应咨询营养师，确保患者的营养需求得到满足，并持续提供咨询和教育。与所有的生活方式干预措施一样，医师提供充分信息，与
患者保持沟通并提供支持和定期正强化也很重要。deCaboR,MattsonMP.?NEnglJMed.2019;
381(26):2541–2551.总结在细胞和器官水平，间歇性禁食可促进细胞和组织对能量限制的适应相关的分子和信号通路的释放和
激活，最终提高适应力和抗应激能力。在疾病领域，间歇性禁食可改善胰岛素敏感性，β细胞功能，血压和氧化应激，减轻体重，改善心血管健康指
标。对多种疾病包括癌症，神经退行性疾病，哮喘等有改善作用关于间歇性禁食的安全性和依从性的数据较少，目前多数动物研究周期在6个月以内
，已有的人体临床研究周期多数在12个月以内，缺乏长期研究。在疾病领域的大样本临床随机对照研究有限。神经退行性疾病领域治疗突破较少
，未来对于间歇性进食在神经退行性疾病和认知领域的研究值得关注。Peterson教授将间歇性禁食分为三大类：第一大类就是隔日禁食，
隔日禁食理解起来很简单就是一天正常吃饭，第二天完全不吃，其实大家想想就觉得很难因此就衍生出第二类禁食方法叫做间歇性能量限制，在一周
7天内特定几天限制能量摄入，最早出现就是改良的隔日进食，研究者发现一整天完全不吃根本坚持不下来，改良的隔日进食不是让人们不吃，而是
要少吃Peterson教授团队的主要研究方向是限时禁食，限时进食和前两种禁食方案都不一样，她关注的是把吃饭的时间压缩到一定范围之
内，让空腹时间足够长，同时并不限制进食热量。机体对轻禁食的反应是通过减少合成代谢过程(合成、生长和繁殖)，有利于维持和修复系统，增
强抗应激能力，循环利用受损分子，刺激线粒体生物生成，促进细胞存活，所有这些都有助于改善健康和抗病能力。模型：onmicewit
hapointmutationintheleptinreceptorgene(Leprdb/db),which
causesinsulinresistanceintheearlystagesandfailureofb-ce
llfunctioninthelatestages图A：db/dbmicedevelopedhyperglycem
iaat10weeksofage,whichwerefertoasbaseline(BL)Weatte
mptedtoreversetheselate-stageT2Dphenotypesbytreating12-w
eek-oldmice(14daysafterthehyperglycemiastabilized,baselin
e)withweeklycyclesofthe4-dayFMD图B、C：Theinsulinlevelsfir
stincreasedtocompensateforinsulinresistancebutdrastically
declinedafter2weeksofseverehyperglycemia.FMDcyclescause
damajorreductionandreturntonearlynormallevelsofbloodg
lucoseindb/dbmicebyday60(Figure1B).TheFMDcyclesalsor
eversedthedeclineininsulinsecretionatday30andimprovedp
lasmainsulinlevelsatday90(Figure1C).图G：adecreaseinb-cellnumberinpancreaticisletsoflate-stageT2Dmice,butnotinage-matchedWTcontrols.Whereasdb/db:ALshoweda60%–80%reductioninb-cellcountatday60,db/db:FMDdisplayedamajorimprovementinthenumberandproliferationofinsulin-generatingbcellscomparingdb/dbBL图H：b-cellproliferationwaslowinthelatestageofthedisease.节食造成胃容量下降、胆囊收缩素分泌减少，这些都会促进胆囊结石的生成，同时，节食还会影响胆固醇代谢，引起胆汁中的胆固醇比例升高节食造成胃容量下降、胆囊收缩素分泌减少，这些都会促进胆囊结石的生成，同时，节食还会影响胆固醇代谢，引起胆汁中的胆固醇比例升高 |
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