基因与用药指导新用药时代科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因——DNA更是这其中
耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我们越来越习惯于听说基因的消息，那基因
DNA到底离我们有多远呢？平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了，不好只能
归咎于“病毒性的”。遇到大病，医生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那
只能说个人差异了。岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的
用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。“基因指导用
药”这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质
。细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭，导致耐药菌株队伍不断壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥
用的情况下不断恶化，以至于出现了“超级病菌”。“基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下，基因是伴随我们
一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国现有高血
压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血
压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一
个人吃何种药有效、吃何沖药无效，甚至有不良反应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物
的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、
血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂（ARB)等，其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异，致使
不同患者个体间出现降压效应的差异。患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基因，并在医生指导下合理选择药
物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造成不必要的经济损失。另一个重要的基因指导药物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心绞痛的治疗及
预防，主要通过生成一氧化氮（NO)而起血管扩张作用。ALDH2(线粒体乙醛脱氢酶2)是使硝酸甘油生成NO的关键酶。携带ALDH
2rs671突变基因的个体，即WM(GA)和MM(AA)的患者，乙醛脱氢酶的活性低，会使硝酸甘油在体内生成NO的效率下降。中
国汉族人群中携帯该突变的比例在25%左右。对于该基因有突变的患者，含服硝酸甘油的效果较差，不应该把硝酸甘油片当作救命药品。因此对于
有心绞痛或心肌梗死病史的病人应首先检测ALDH2的基因型，提前预知含服硝酸甘油是否有效，以预备其他急救药物。除了上面提到的心血管相
关药物外，包括神经科常用药物卡马西平，该药的严重不良反应是会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶
解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B1502的患者中更容易发生。2007年12月12日，美国食品和药品监督管理局（F
DA)发布关于卡马西平的安全性信息：携带HLA-B1502基因的患者在开始使用卡马西平治疗之前，应进行HLA-B1502
等位基因检测，如检测结果呈阳性，则不宜使用卡马西平。在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾省部分地区，10%?15%或更
多的患者可能携带HLA-B1502。未来的个体化用药是一个因人而异、量体裁衣的用药时代，非遗传因素（年龄、性别、身高、环境）和
遗传因素（基因）的综合考量帯给我们的是一场用药的变革，是人们对于用药的一种认知变革，病人不再是盲目的服药，医生也不再是常规的幵处
方。医生在幵处方前首先为病人进行相关药物基因的检测，然后根据基因型给病人开具更合理准确的用药方案。这样既减少了药物不良反应的发生
，避免了不必要的医疗支出，又能让患者在最快时间内用最少钱得到最有效的治疗。编后：基因检测指导用药代表着未来个体化医疗的发展方向，
让我们张开臂膀迎接新的用药时代的到来！药物在治疗疾病的同时，也存在着不良反应。在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的
住院患者(占总住院患者的6．7％)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院患者的0．3％)，由于药物不良反应而死亡的人数
列于各种原因死亡人数的第5位。在上述不良反应中，其中部分原因源于人体遗传基因的多态性。通过检测药物相关基因，可了解基因多态性与临床
用药中产生的无效或不良反应的关系。本文就近年来药物相关基因检测方面的研究与临床药物效应的关系进行了综述。1、药物作用与相关基因检测
的关系药物进入机体经历吸收、分布、代谢和消除4个过程后排出体外。进入体内的药物与其相关的药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶点相互
作用，完成药物的代谢和药效动力学过程。编码这些代谢酶和靶点蛋白的基因和药物效应密切相关，称为药物相关基因。这些基因发生变异，如基因
缺失、单核酸多态性或基因重复等分子改变就可引起在药物代谢酶、药物作用靶点和药物转运蛋白水平发生药物反应的遗传差异，从而导致药物在机
体内的代谢和药效发生改变，影响到药物的治疗效果，甚至产生严重不良反应，这是基因多态性造成的药物反应个体差异。人体内有许多基因，每个
基因都存在一系列的突变，单一基因的突变对药物作用的效应有影响，因而能使药物对患者产生有利、有害、甚至致命的反应。如HLA-B15
02基因与抗癫痫药物卡马西平的不良反应“史一约综合征”有密切关系。另有报道将基因检测用于指导华法林的最佳使用剂量，由于患者对华法林
的剂量反应个体差异很大，其中造成出血不良反应的部分原因在于CYP2C9和VKORCl基因变异。研究发现。携带其中至少1种基因变异的
患者对华法林的反应更加敏感，因此美国FDA已经批准修改华法林使用说明书，进行基因分型以指导华法林起始和维持治疗的最佳剂量。遗传基因
多态性的存在可能是导致药物治疗中药效和不良反应的个体间差异的原因，因此预测药物疗效与不良反应的药物相关基因检测可使临床医生根据患者
的个体化基因来确定药物种类及剂量，从而提高用药的有效性和安全性，并减少药物治疗的费用和风险。2、药物相关基因检测的方法及适合人群2
．1药物相关基因检测的方法随着人类基因组计划的顺利完成，以及后基因组各项计划的开展和进行。通过药物相关基因的筛选和探针设计，以
及临床验证，已经证实了药物相关基因检测的可行性。目前常用的鉴定遗传变异的基因检测技术有：传统技术有高效的DNA测定手段如凝胶电泳，
包括聚合酶链反应、等位基因特异的扩增、荧光染色高通量基因检测等，利用这些技术可检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分布、排泄
相关的基因。当前国际权威数据库承认的基因(SNP、插入／缺失等)检测技术包括：DNA测序、基因芯片、TaqMan探针技术、单碱基
延伸技术、链接酶扩增技术、单链变性凝胶电泳技术、限制性内切酶多态分析技术等。近几年发展起来的以高度并行性、高通量、微型化和自动化为
特点的基因芯片技术及质谱分析作为基因检测的最新技术开始应用于药物基因组学研究。目前，个体化药物治疗的基因诊断芯片已经出现。2004
年12月，美国FDA批准“Amplichip细胞色素P450基因分型试验”的个体化治疗基因型诊断芯片应用于临床。我国中南大学临床
药理研究所2003年开始研制个体化药物治疗基因型诊断产品，现已在高血压患者的药物治疗相关基因检测中应用。该产品是可检测多个药物代谢
酶及受体的基因突变点，并据此开发出指导个体化用药的基因芯片，只需患者2mL血液，便能够在8h内得到结果，并配合专用软件，向临床医生
提供明确建议，医生可以根据患者个体基因型在用药前选择药物及调整剂量。该研究所还建立了国内首家根据基因型用药的药物治疗咨询中心，在我
国率先启动了基因导向个体化药物治疗。2．2药物相关基因检测的适合人群通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者(如心血管药物、
精神病药物、消化道药物、抗病毒药物)；有过严重药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人；同时接受多种药物治疗的患者；经常接触
有毒物质的患者；使用某种药物效果一直不理想。病情控制不稳定的患者；某些特殊人群：儿童和老年人等适合作药物相关基因检测。3药物相关
基因检测对临床合理用药的指导意义3．1药物治疗作用敏感性与药物相关基因检测药物靶点基因的多态性与药物的作用密切相关，已发现25
种以上药物靶蛋白的基因多态性影响药物效应。Enans等研究出有3种多态性类型(Argl6Gly、Gln27Glu、Thrl641
1e)可改变β2-肾上腺素受体功能。具有16Gly多态性的哮喘患者，比具有16Arg的患者对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏
感增加。与16Gly纯合子相比，16Arg纯合子和16Arg杂合子对沙丁胺醇的反应性分别高5倍和2倍。在P450酶系中，Furut
a等研究证实奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态性存在着相关性。具有CYP2C192和CYP2C193变异的患者
。其奥美拉唑的血浆浓度较高，药理作用较强。具有单个变异等位基因或具有2个野生等位基因的患者与纯合子变异的患者相比，需要较高剂量的奥
美拉唑才能起效，符合基因剂量效应。在癌症治疗方面：金沅武等采用限制性片段长度多态性一聚合酶链式反应(PCR-RFLP)方法检测16
2例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌患者的DNA修复基因XPD和XRCCl的基因多态性，比较不同基因型对化疗敏感性的影响。携带A
sn／Asn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asp等位基因(Asp／Asp和Asp／Asn基因型)个体的3倍，而携带Arg／
Arg基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp等位基因(Arg／Trp和Trp／Trp基因型)个体的2倍，二者联合多态性分析发
现，携带Asp／Asp和Arg／Trp基因型的患者化疗有效率最高，提示DNA修复基因多态性可以预测晚期非小细胞肺癌患者对铂类药物的
化疗敏感性。史美祺等报道XRCC1基因多态性与晚期肺癌对铂类药物为基础的化疗敏感性相关，检测XRCCl基因型可以预测晚期肺癌化疗的
敏感性；陆建伟等报道MTHFR基因C677T、A1298C基因型多态性可以预测以氟尿嘧啶(5-FU)为基础化疗方案治疗晚期消化道癌
的疗效和毒性。此类研究表明检测癌症患者的基因型具有较好的临床意义。在高血压治疗方面：陈改玲等研究了缓激肽β2受体基因启动子一58T
／C等位基因在原发性高血压患者中的分布频率及其多态性与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)降压疗效之间的关系。选择283例1～2级原
发性高血压患者，给予ACEI咪达普利或贝那普利治疗6周，观察降压疗效。采用聚合酶链反应(PCR)结合单链构象多态性(SSCP)方法
检测缓激肽β2受体基因型。发现该研究中3种基因型频率分别为CC26．5％，TC61．5％，TT12．0％，等位基因频率为C
0.59，T0.41。ACEI治疗后，CC、TC和TT组收缩压下降值分别为(10．9±11．8)l''mmHg，(15．9±10．
7)mmHg，(15．1±13．2)mmHg；舒张压下降值分别为(8．7土6．0)mmHg，(8．9±5．9)mmHg，(11．2
±5．5)mmHg，3组之间比较均有统计学差异(P血压患者ACEI降压疗效相关。携带T等位基因的患者血压下降幅度较大。于运福等报道缓激肽Bl受体1098A／G多态性与原发性女性高
血压患者服用ACEI类药物的收缩压降低相关。携带G等位基因的患者卡托普利降压疗效优于野生型携带者；吴寿岭等报道α内收蛋白基因多态性
与氢氯噻嗪的降压疗效相关，TT基因型患者的降压疗效最显著。以上研究结果表明，在高血压患者治疗中，根据不同的基因型选择不同的降压药可
以取得良好的降压效果。还有许多心血管病治疗药物，如地高辛、抗凝药、抗心律失常药、调脂药等，个体有效治疗剂量存在相当大的差异，药物反
应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。Mulder等研究分析了88名高脂血症患者CYP2D6基因型和辛伐他汀降脂作用以及不良
反应发生的关系，携带CYP2D6缺陷性等位基因患者每毫克辛伐他汀降低血清胆固醇的作用是野生型纯合子的2倍，而携带重复等位基因患者每
毫克辛伐他汀降低血清胆固醇的作用仅为野生型纯合子的1／10。5位携带2个缺陷性等位基因的患者中有4位发生严重不良反应而停药，28例
携带1个缺陷性等位基因的患者中有13例由于不良反应而停药。该研究说明，CYP2D6的基因型可以帮助预测辛伐他汀的疗效和不良反应。研
究表明，通过检测对药物治疗作用具有敏感性或抵抗性的患病人群的基因，可作为同病种不同患者用药时的参考指标。3．2药物不良反应与药物
相关基因检测药物不良反应与药物基因多态性相关。目前已先后发现多种药物代谢酶遗传多态性，这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶CYP
2D6、CYP2C19、CYP2C9、N乙酰基转移酶2、巯嘌呤甲基转移酶等。同时，P糖蛋白、有机阴离子转运蛋白0ATP2C等转运体
以及5一羟色胺受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机制也被陆续阐明。Phillips等进行了一项对比研究，发现在常引起
不良反应的27种药物中59％的药物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢(发生在代谢酶活性下降或失活的慢代谢者)，说明药物不
良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。人体肝脏中药物代谢主要的CYP异构体有CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6
和CYP3A4。除每种CYP表达各不相同外，某些CYPs的表达是多态酶，如CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，人体中各种多
态酶对药物代谢有显著差异，可使部分人群治疗无效或产生不良反应。CYP2C19与CYP2D6相比，CYP2C19代谢药物种类虽少但
临床较为常用。CYlP2C19代谢的心血管药物有普萘洛尔、美托洛尔、普罗帕酮、沙坦类降压药等，CYP2C19多态性引起的药物代谢差
异在亚洲人所占比例为18．23％，而西方人仅占2．15％。目前至少已确定6种有缺陷的等位基因，其中CYP2C1932(681G>A
)和CYP2C1933(636G>A)分别造成错误的剪切位点和过早的终止密码子，是2种最常见的缺陷型等位基因。具有这种基因型的患
者，服用上述药物时，酶的失活会导致血药浓度过高，从而增强药物不良反应。还有研究表明，HTR2C基因启动区一759C／T单核酸置换多
态性与抗精神病药物利培酮或氯丙嗪治疗导致汉族精神分裂症患者体质量增加相关联，而一759C／T单核酸置换是防治和限制体质量增加的基因
保护因素；瘦素基因启动子区一2548G／A多态性可能与长期使用抗精神病药物的精神分裂患者发生糖尿病存在关联；拉米夫定有抑制乙型肝炎
病毒复制的作用，但长时间服用可引起乙型肝炎病毒发生基因突变，影响治疗效果。研究结果提示，如果能对患者先进行药物相关基因检测，再开处
方，就可对患者实施个体优化治疗，减少不良反应的发生。3．3致病基因多态性与药物相关基因检测与疾病发生有关的基因多态性对药物效应
也有影响，如载脂蛋白E(ApoE)基因多态性和老年性滞呆(AD)患者对胆碱脂酶抑制剂他克林治疗的反应相关。ApoE在不同类型细胞间
胆固醇和磷脂转运的调节中起重要作用，人类ApoE为多态蛋白。ApoE4与散发性和迟发性AD相关。且在具有胆碱能功能障碍的AD患者中
有重要作用，因而携带ApoE4的AD患者以胆碱脂酶抑制剂治疗时效果比ApoE4阴性的AD患者差。与疾病相关的代谢酶基因多态性可引起
药物代谢能力改变，如果患者存在与所患疾病相关的药物代谢酶基因多态性，那么相应的药物代谢能力受到了影响，在临床上应注意剂量的调整。疾
病状态下参与药物I相代谢的人干细胞色素P450活性和基因表达可有显著改变，多数情况呈下调状态，能引起药物清除减慢和不良反应的发生，
少数情况呈上调状态。药物Ⅱ相代谢酶的活性也可改变。3．4药物的相互作用与药物相关基因检测在联合用药时，某些药物的代谢途径可能受
到相同CYP异构酶的催化，影响联合用药的药物代谢，或使药物的药动学性质发生改变，产生不良反应，或使治疗失败。刘昭前等研究结果表明，
CYP2C19和CYP2C9是催化氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP酶，而CYP2C19和CYP3A4是催化氟西汀O-脱烷基代谢的主
要CYP酶；进一步的研究还证明，CYP2C19多态性对氟西汀体内N-去甲基代谢和体外O-脱烷基代谢的催化作用均呈底物剂量依赖性和基
因剂量效应。当具有CYP2C19或CYP2C9酶诱导或酶抑制物与氟西汀联合用药时，这些药物可以通过影响氟两汀的氧化代谢而改变氟西汀
在人体内的药动学及疗效。目前临床上已发现能与氟西汀发生药物相互作用的常用药物包括：抗惊厥类药物(卡马西平、苯妥英)，β受体阻断药(
美托洛尔)，抗凝药(华法令)，苯二氮草类(地西泮、阿普唑仑)，抗组胺药(特非那定)和三环类抗抑郁药。另外，基于孕烷受体(PXR)调
控CYP3A诱导表达机制发现许多药物对PXR有潜在的激活能力，并最终诱导CYP3A表达。临床上有大于50％的药物经CYP3A代谢，
因此这种诱导效应会加速联合用药中其他药物的代谢。最具代表性的是抗抑郁药金丝桃提取物。患者在服用此药并联用其他药物如免疫抑制剂环孢素
或HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦时，这些药物的血药浓度均明显下降。导致患者出现免疫排斥或HIV病毒载量上升，降低了临床治疗效果甚至威胁
患者生命安全。MooreLB等研究发现，金丝桃中的一种主要抗抑郁成分金丝桃素与PXR具有很高的亲合力(Ki约为20nmol·L
-1)，结合后激活PXR，诱导CYP3A4高表达而加速其他药物的代谢，降低了这些药物的治疗效果，阐明了此类药物相互作用的分子机制。4、展望与思考遗传药理学和药物基因组学的研究与发展将使药物代谢和遗传基础得以阐明。患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能，即患者就医时随身携带一张存储着与药物代谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生就可根据患者的基因多态性来提供更加合理的药物选择和治疗参考剂量，优化并实施给药方案。可以科学地而不是臆断地决定该使用哪种药物，剂量应为多少，以达到最佳治疗效果。同时可以从根本上预防药物不良反应的发生，以降低药物的不良反应，最大限度地减轻患者的痛苦和经济负担，而不是采取事后补救措施。药物相关基因检测将推动药物治疗的有效性和安全性。对于药物相关基因检测工作来说，患者对此检测工作的认知度和认可度如何，检测结果显示患者有某种基因缺失的接受能力怎样，许多患者同时患有几种疾病而需要服用多种药物时又怎样考虑相关基因等等都是复杂和有待解决的问题，因此需要广大医药学工作者共同关注并加强相关知识和技术的学习与研究，将药物基因检测工作更加顺利有序地开展起来，并使之日趋完善。（选自《中国医院药学杂志》2008年第28卷第21期） |
|
