晚期NSCLC抗血管生成研究盘点及再思考24肺癌内科治疗发展历程免疫时代靶向时代化疗时代AtezoOAKIMPOWER150IMPOWER130IMPOWER131IMPOWER132PembroKeynote010Keynote024Keynote042Keynote189Keynote407NivoCheckmate078Checkmate026Checkmate227贝伐珠单抗+化疗BEYONDDurvaPACIFICNivoCheckmate017Checkmate057以铂类为基础的化疗第三代化疗药贝伐珠单抗+化疗E45991990’s1980’s–1990’s200420062016-201820152009-2014吉非替尼IPASSNEJ002WJTOG3405厄洛替尼OPTIMALEURTACENSUREFASCTACT（联合化疗）JO25567（A+T）阿法替尼LUX-LUNG3LUX-LUNG6厄洛替尼BR.21克唑替尼PROFILE1001PROFILE1005PROFILE1007PROFLIE1014阿法替尼LUX-LUNG7奥希替尼AURA3FLAURA达克替尼ARCHER1050阿来替尼ALEXJ-ALEXCeritinibASCEND-4吉非替尼AJUVANT（辅助）JMIT/NEJ009（联合化疗）厄洛替尼RECEL（同步放疗）EVAN（辅助）NEJ026（A+T）少见及罕见突变：ROS1-克唑替尼、CeritinibBRAF-Vemurafenib、DabrafenibMET外显子14：克唑替尼RET-Cabozantinib、Vandetanib、Loxo-292HER2-TDM1贱NTRK-Larotrectinib主要内容1NSCLC抗血管生成治疗的重要策略2NSCLC抗血管生成治疗的临床研究盘点4主要内容1NSCLC抗血管生成治疗的重要策略2NSCLC抗血管生成治疗的临床研究盘点4抑制血管生成是治疗肿瘤的策略诱导血管生成是恶性肿瘤的十大特征之一，它为肿瘤的发生发展提供了生长侵袭的微环境，并参与肿瘤发生发展的各个环节。1971年里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的，抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。Folkman,J.NEnglJMed.1971Nov18;285(21):1182-6.Hanahan,D,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.调控血管新生的“三套马车“1配体-受体主要功能中文名称英文缩写受体血管内皮生长因子VEGFVEGFR促进血管新生、内皮细胞生长、促进血管的通透性成纤维细胞生长因子FGFFGFR促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的生长和分化血小板衍生生长因子PDGFPDGFR促进细胞生长和存活、血管新生、募集周细胞1肿瘤血管生成最重要的VEGF信号通路内皮细胞产生PDGF-B，激活PDGF-β后促进微血管中的周细胞招募。基质细胞是血管生成因子的另一个来源。它包括成纤维细胞、炎症和免疫细胞。肿瘤相关成纤维细胞产生趋化因子如VEGF-A，可以招募骨髓源性血管生成细胞（BMC）。肿瘤细胞也可释放基质细胞募集的因子，如PDGF-A，PDGF-C和转化生长因子（TGF）肿瘤细胞产生VEGF-A,bFGF,VEGF-C,IL-8等血管生长因子，促进内皮细胞的增殖，生长和迁移主要的血管生成通路包括VEGFR,FGFR以及PDGFR三条信号通路。Roy,R.S.etal.Nanotechnology.2011Dec9;22(49):494004.Ferrara,N,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74.肺癌中获批的抗血管生成治疗药物---贝伐珠单抗是目前唯一FDA&CFDA获批英文药名中文药名药物类型药敏基因备注Bevacizumab贝伐单抗单抗类VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等一线（美国、中国）Ramucirumab雷莫芦单抗单抗类VEGFR2二线（美国）Nintedanib尼达尼布小分子VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,PDGFRα,PDGFRβ，FGFR1,FGFR2,FGFR3等二线（欧洲）Endostar恩度重组人血管内皮抑制素抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管的生成一线（中国）Anlotinib安罗替尼小分子VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,PDGFRα,PDGFRβ，FGFR1,FGFR2,FGFR3等三线（中国）在研药物Sunitinib舒尼替尼小分子KIT,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等二线及以上（失败）Sorafenib索拉菲尼小分子KIT,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3等三线（失败）Aflibercept阿柏西普小分子VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3等二线（失败）主要内容1NSCLC抗血管生成治疗的重要策略2NSCLC抗血管生成治疗的临床研究盘点4化疗时代中国IIIB/IV非鳞NSCLC患者中，EGFR阴性/未知患者超过50%，大多数仍接受化疗EGFR阴性患者治疗现状中国NSCLC患者的EGFR突变状态>50%EGFR阴性/未知96.4%化疗?CTONG1506研究针对2015年8月-2016年3月期间接受一线抗肿瘤治疗的不可切除的IIIB/IV非鳞NSCLC患者进行调查ZhouQ,etal.BMCCancer.2017Jul3;17(1):462.化疗时代然而，含铂双药化疗一线治疗的ORR/PFS均已达到瓶颈期6个月30%ORR(%)PFS(月)ZukinM,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2849-53.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3543-51.LilenbaumRC,etal.JClinOncol.2005Jan1;23(1):190-6.SocinskiMA,etal.JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62.PDCP?6(n=444)未经治疗的复发性/IIIb（湿性）/IV期非鳞型NSCLC(n=878)不允许交叉贝伐单抗维持15mg/kgq3w贝伐单抗(15mg/kg)每3周+CP?6(n=434)PD化疗时代一线治疗—ECOG4599研究（美国）在非鳞癌中的OS首次超过1年ECOG4599研究设计1.0安维汀+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件) 0.8主要研究终点:OS次要研究终点:PFS,ORR,耐受性等0.6HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)0.412.310.30.2总生存率 0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)Sandler,etal.NEJM2006一线治疗—BEYOND研究（中国）证实贝伐珠单抗联合含铂双药化疗在中国人群中显著延长PFS及OS化疗时代贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)1.01.0中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.001中位OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.01540.80.8死亡风险32%进展风险60%0.60.60.40.424.3月17.7月6.5月9.2月0.20.2总生存PFS(主要终点)006121824612183036242.76.6时间(月)时间(月)研究终点Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间,月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.数据截止时间2013年1月27日化疗时代QL1101-002研究设计：NCT03169335:随访QL1101QL110115mg/kgQ21dIV+紫杉醇175mg/m2Q21dIV+卡铂AUC6QdIV(N=266)未经治疗的局部进展或转移性非鳞NSCLC患者（N=532)随机随访QL1101Avastin15mg/kgQ21dIV+紫杉醇175mg/m2Q21dIV+卡铂AUC6QdIV(N=266)每周期21天，4-6周期PD或不可耐受的毒性或撤回知情同意随机，双盲，多中心研究主要终点：评估至18周的ORR的相似性，RECIST1.1评估次要终点：安全性，PFS，OS，DOR和免疫原性此次数据分析时研究仍在进行中（数据截止2018年6月23日）HanBHetal.,ESMO2018.396O临床研究与评价：安可达与安维汀疗效等效、安全性和免疫原性相似疗效：安可达与安维汀比较，ORR的比值（RR）在等效区间内，证明疗效相当安全性AEs：QL1101与Avastin比较，≥3级主要AE及贝伐相关AE，差异无统计学意义免疫原性：两项研究均未观察到中和抗体产生，免疫原性相似HanBHetal.,ESMO2018.396O化疗时代Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗N=1253治疗直至疾病进展或毒性不可耐受化疗时代二线治疗—REVEL研究REVEL：雷莫芦单抗二线研究主要终点：OSR1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625OS10.5mvs9.1mP=0.023PFS4.5mvs3.0mP=0.0012014年12月，美国FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛用于进展期NSCLC的二线治疗GaronEB,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.Nintedanib200mgBIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=655)PD1:1安慰剂BIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=659)PD二线治疗—LUME-lung研究化疗时代LUME-Lung1：尼达尼布二线研究ROS主要终点：PFS(独立中心评估)HR=0.94,P=0.2720HR=0.83,P=0.0359HR=1.01,P=0.8907PFS12.6%10.1%10.3%9.1%8.7%8.6%HR0.79，P=0.0013.4%2.7%ITT腺癌鳞癌ITT2014年11月，欧盟批准尼达尼布联合多西他赛用于进展期或转移性肺腺癌的二线治疗ReckM,etal.LancetOncol2014;15:143–55ReckM,etal.2013ASCOAbstractLBA8011.IIIB/IV期或复发NSCLC一线化疗失败后所有组织学类型ECOGPS0or1既往未行多西他赛或VEGF/VEGFR抑制剂治疗无活动性脑转移N=1314三线治疗—安罗替尼化疗时代安罗替尼三线治疗NSCLCIII期临床结果ALTER0303试验-主要终点（OS）相比安慰剂安罗替尼延长OS达3.33个月，p＜0.05ALTER0303研究达到主要终点安罗替尼更优安慰剂更优P=0.0067化疗时代其他—重组人血管内皮抑素（恩度）肿瘤无进展率NP+恩度恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTP6.45mNP3.45mIII期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(40.1%)（%）P=0.0086王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.中国腺癌患者的EGFR突变率高达40.3%靶向时代中国腺癌患者的EGFR突变率中国非吸烟腺癌患者的EGFR突变率49.8%EGFR突变率40.3%EGFR突变率AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109.靶向时代目前，一代EGFR-TKIs治疗的PFS通常不足1年EGFR-TKIs治疗EGFR突变患者的PFS1年PFS(月)厄洛替尼吉非替尼ZhouCC,etal.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.WuYL,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):213-22.WuYL,etal.LancetOncol.2017Nov;18(11):1454-1466.靶向时代血管靶向+TKI的理论基础EGFR和VEGF信号通路相互作用基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达；抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导的VEGF表达；同时阻断VEGF/EGFR通路,具有协同抗肿瘤活性1.LarsenKetal.,PharmacolTher2013.2.VanCruijsenetal.,IntJCancer2005.3.Herbstetal.,Lancet2011.靶向时代ATJO25567/NEJ026研究证实，贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗的疗效显著优于单独厄洛替尼治疗HR0.52(95%CI,0.35-0.76)JO25567研究2016.4厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=75151050既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLCEGFR激活突变19号外显子缺失21号外显子L858R突变年龄≥20岁ECOGPS0-1无脑转移P=0.0005主要终点9.8PFS(月)R1:1PFS厄洛替尼150mgqdN=75A+T16.9THR0.605(95%CI,0.417-0.877)13.3P=0.0157320NEJ026研究厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3wN=107既往未接受化疗非鳞NSCLCPS0-2ⅢB/Ⅳ期或术后复发EGFR突变阳性19号外显子缺失21号外显子L858R突变允许无症状性脑转移1510PFS(月)主要终点R1:1PFS厄洛替尼150mgqdN=10750TA+TYamamotoN,etal.2018ASCO.NaokiFuruya,etal.2018ASCO.靶向时代RELAY研究：厄洛替尼+雷莫芦单抗降低疾病进展风险41%厄洛替尼+雷莫芦单抗方案显著延长PFS厄洛替尼联合雷莫芦单抗EGFR突变转移性NSCLCRELAY：一项多中心、双盲随机III期研究NakagawaK,etal.LancetOncol.2019Oct4.pii:S1470-2045(19)30634-5.靶向时代血管靶向+TKI的中国实践-ARTEMIS(CTONG1509）PFS：A+T显著优于厄洛替尼单药(IRC)BEV+ERL(n=157)ERL(n=154)事件81(51.6%)97(63.0%)中位PFS,月(95%CI)18.0(15.2,20.7)11.3(9.8,13.8)风险比(95%CI)0.55(0.41,0.75)P值(log-rank检验)<0.001A+T有望成为EGFR突变NSCLC一线标准治疗方案ARTEMIS（CTONG1509）中国首个贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗进展期EGFR突变型NSCLC三期临床试验ZhouQ,etal.Ann.Oncol.2019;30(supp5):V603(abstractNo.:1480O).DOI:10.1093/annonc/mdz260靶向时代A+T显著降低各亚组患者疾病进展风险EGFR突变(21号外显子L858R基因突变)/脑转移患者更有优势亚组病例总数/事件(n/N)BEV+ERL(n/N)ERL(n/N)风险比和95%置信区间风险比及其95%置信区间总数311/178157/81154/970.55(0.41,0.75)性别:男性118/7460/3358/410.48(0.30,0.76)性别:女性193/10497/4896/560.61(0.41,0.90)肿瘤分期:IIIb期10/74/46/30.59(0.12,2.99)肿瘤分期:IV期275/161141/73134/880.52(0.38,0.71)肿瘤分期:复发26/1012/414/60.78(0.21,2.93)EGFR突变类型:19号外显子缺失161/9682/4679/500.62(0.41,0.92)EGFR突变类型:21号外显子L858R基因突变150/8275/3575/470.51(0.33,0.79)年龄:≥75岁6/23/03/2NA年龄:<75岁305/176154/81151/950.57(0.42,0.77)病理类型:腺癌311/178157/81154/970.55(0.41,0.75)ECOG评分:042/2125/817/130.23(0.09,0.57)ECOG评分:1269/157132/73137/840.63(0.46,0.87)脑转移:是91/5344/2347/300.50(0.28,0.88)脑转移:否220/125113/58107/670.59(0.42,0.85)A+T模式在EGFR21L858R突变、脑转移人群获益显著ZhouQ,etal.Ann.Oncol.2019;30(supp5):V603(abstractNo.:1480O).DOI:10.1093/annonc/mdz260靶向时代A+T获欧盟批准适应症,ESMO指南IA类推荐moreopportunity2016年4月28日,CHMP批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线用于EGFR突变NSCLC患者2016版ESMO指南IA类证据推荐贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线用于EGFR突变NSCLC患者AnnalsofOncology27(Supplement5):v1–v27,2016A+T贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性I/II期研究CTCAE术语1级，n(%)2级，n(%)3/4级，n(%)总计，n(%)腹泻29(59%)9(18%)2(4%)40(82%)贫血23(47%)11(22%)0(0%)34(69%)血小板减少症31(63%)1(2%)1(2%)33(67%)咳嗽24(49%)9(18%)0(0%)33(67%)疲劳20(41%)10(20%)0(0%)30(61%)高血压1(2%)13(27%)15(31%)29(59%)淋巴细胞减少症5(10%)9(18%)11(22%)25(51%)呼吸困难15(31%)9(18%)1(2%)25(51%)白细胞减少症18(37%)6(12%)1(2%)25(51%)口腔黏膜炎12(24%)11(22%)1(2%)24(49%)AST升高23(47%)1(2%)0(0%)24(49%)皮疹痤疮21(43%)2(4%)0(0%)23(47%)皮肤干燥22(45%)1(2%)0(0%)23(47%)肌痛21(43%)1(2%)0(0%)22(45%)蛋白尿4(8%)12(24%)5(10%)21(43%)恶心14(29%)7(14%)0(0%)21(43%)鼻出血21(43%)0(0%)0(0%)21(43%)鼻塞17(35%)4(8%)0(0%)21(43%)关节痛16(33%)3(6%)0(0%)19(39%)疼痛16(33%)3(6%)0(0%)19(39%)碱性磷酸酶升高17(35%)2(4%)0(0%)19(39%)皮疹斑丘疹10(20%)6(12%)2(4%)18(37%)ALT升高16(33%)1(2%)0(0%)17(35%)低钠血症6(12%)0(0%)11(22%)17(35%)总缓解率为80%(39例PR，9例SD，1例NE)中位PFS为18.4个月1年PFS率为76%(1年时，目标PFS率为70%)1年OS率为91%颅内中位PFS未达到，但仅有2例患者发生CNSPD(定期对所有患者进行MRICNS检查)贝伐珠单抗联合奥西替尼的耐受性良好,但由于样本量较小，疗效有待于进一步评估HelenaA.Yu,etal.ASCO2019.Abstract9086.其他评估奥希替尼联合抗血管生成治疗的研究正在进行中主要终点：PFS次要终点：OSORR颅内PFS耐药机制N=15021天为一周期每3周期成像(9周)根据CTCADv5.0评估毒性奥希替尼80mg/天，口服，一日一次，治疗至PD未接受过治疗的晚期非鳞NSCLCEGFR突变阳性PS0-1≥1个可评估的靶病灶N=120EA5182N=150分层因素：是否存在脑转移随机分组(1:1)奥希替尼80mgPO，一日一次奥希替尼80mg/天，口服，一日一次+雷莫芦单抗10mg/kg，静脉给药，每两周一次治疗至PDR1:1分层因素：EGFR突变状态(19外显子缺失vs21外显子[L858R]点突变)、性别受试者持续治疗至疾病进展、不可接受的毒性或其他允许研究停止的原因TORG1833奥希替尼80mgPO，一日一次贝伐珠单抗15mg/kgIVq3wYoshiroNakahara,etal.ASCO2019.AbstractTPS9120.HelenaA.Yu,etal.ASCO2019.Abstract9086.A+T阿法替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变初治NSCLC的I期临床研究mPFS:24.2个月阿法替尼联合贝伐珠单抗的有效性和安全性有待大样本量研究验证T.Ninomiya,2019ESMO靶向时代贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究临床研究编号联合策略研究分期人群NCT01496742贝伐珠单抗/紫杉醇铂类＋Onartuzumab（MetMAb）II期NSCLC，一线NCT02946359贝伐珠单抗＋克唑替尼II期ALK/ROS1/MET+晚期NSCLC，一线NCT02521051贝伐珠单抗＋AlectinibI/II期ALK+NSCLC，一线NCT01493843贝伐珠单抗/紫杉醇/卡铂+GDC-0941II期晚期或复发NSCLC，一线NCT01251926贝伐珠单抗＋EZN-2208（拓扑异构酶I抑制剂）I期复发实体瘤NCT00811993贝伐珠单抗/化疗＋R1507（IGF1R抑制剂）I期晚期实体瘤仅包括肺癌相关研究https://www.clinicaltrials.gov/免疫时代血管靶向+免疫治疗的理论基础多种促进血管生成的细胞因子具有免疫抑制作用血管生成和免疫反应之间存在复杂的cross-talk1.VEGF可抑制DC细胞的成熟2.VEGF可作为调节因子，诱导肿瘤相关免疫缺陷3.VEGFA-VEGFR通路可抑制肿瘤诱导的调节性T细胞增殖Manegoldet.al2017JTOGabrilovichet.al1998BloodOhmet.al2011BloodTermeet.al2013cancerresearch免疫时代血管靶向+免疫治疗的实践-IMpower150研究IMpower150：贝伐珠单抗联合Atezolizumab治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究生存随访Atezolizumab维持A组Atezolizumab1200mgd1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期Atezolizumab+贝伐珠单抗维持既往未接受治疗的IV期NSCLC基于RECIST1.1具有可测量病灶ECOGPS0-1排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者N=1202RB组Atezolizumab1200mgd1+贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期贝伐珠单抗维持分层因素：性别、PD-L1IHC表达、肝转移C组贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期主要终点PFS(研究者评估，RECISTv1.1)，OS次要终点ORRDOR,andTTR(研究者评估，RECISTv1.1)PFS(IRF，RECISTv1.1)，TIR，TTDPK,biomarkers,DCR,Safety研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益（B组vsC组）ReckM,etal.ESMOIO,2017.免疫时代ITT-WT(ArmBvsArmC)：无论PD-L1表达水平，PFS和OS均明显获益12个月PFS率翻倍进展风险降低41%死亡风险降低22%MarkA,etal.ASCO,2018.abstr9002.雷莫卢单抗+帕博利珠单抗治疗晚期NSCLCI期研究(JVDF)ORRPFS和OS安罗替尼+信迪利单抗一线治疗晚期驱动基因阴性NSCLC安罗替尼+信迪利单抗BaohuiHan,etal.WCLC2019JCSE01.11阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的Ib期研究免疫时代贝伐珠单抗联合免疫的多个临床研究正在进行Checkpoint抑制剂肿瘤类型设计状态IDNO.IpilimumabMelanomaPhase2OngoingNCT01950390AtezolizumabSolidtumorsPhase1OngoingNCT01633970NivolumabRCCPhase2OngoingNCT02210117NivolumabNSCLCPhase1OngoingNCT01454102PembrolizumabRCCPhase1b/2OngoingNCT02348008PembrolizumabNSCLCPhase1/2OngoingNCT02039674PembrolizumabHighGradeGliomaPhase1OngoingNCT02313272PembrolizumabGBMPhase2OngoingNCT02337491总结化疗时代：A+化疗>化疗闪耀一线治疗贝伐珠单抗联合化疗证据充分，引领一线，维持野生新标准，且不受联合化疗方案影响.A+化疗是晚期非鳞NSCLC患者的标准一线治疗靶向时代：A+T>T闪耀抗血管生成治疗联合TKI带来新机遇，突变患者的受益更上一层楼。免疫时代：A+免疫继续闪耀A+免疫:VEGFR与免疫细胞在肿瘤微环境的相互作用对发挥CIT的疗效至关重要，抗血管生成治疗与免疫的联合带来更好的疗效ThanksForYourAttention!不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。ORR的百分比纵轴提升至60%PFS纵轴提升至12个月不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。ECOG1594研究证实：紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂4种化疗方案的中位OS在7.4-8.1个月之间相似，单纯化疗已进入瓶颈期，亟需加入新的治疗ECOG1594研究证实：紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂和紫杉醇+卡铂4种化疗方案的中位OS在7.4-8.1个月之间相似，单纯化疗已进入瓶颈期，亟需加入新的治疗不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。不同阶段有不同的细胞信号因子参与，如血管形成，内皮细胞的迁移和平滑肌细胞的增殖，支持细胞的招募和血管通透性这些阶段主要参与的细胞调节因子是不同的。4599VSBEYOND
Sheet1
REVEL东亚数据
化疗瓶颈
Schiller
E1594
PTX+DDP
GEM+DDP
DOC+DDP
PTX+CBP
VanMeerbeck
EORTC
GEM_PTX
Scagliotti
ILCP
NVB+DDP
Kelly
S9509
TAX-326
DOC+CBP
JMDB2008
PEM+DDP
JMDB非鳞
E4599非鳞
Bev+PTX+CBP
全球
PL+DOC
RAM+DOC
非东亚
东亚
CP
A+CP
PL+CP
REVEL
LUME-LUNG-1
HR=0.79,P=0.0019
NIN+DOC
HR=0.94,P=0.2720
HR=0.83,P=0.0359
HR=1.01,P=0.8907
4.50
6.20
10.30
12.30
6.50
9.20
17.70
24.30
6.20
12.30
9.20
24.30
3.00
2.70
4.50
3.40
9.10
9.10
10.50
10.10
9.70
10.30
11.10
12.60
8.20
8.70
9.50
8.60
3.00
4.50
3.00
4.50
2.80
4.90
9.10
10.50
9.10
10.30
10.20
15.40
7.80
.21
8.10
.22
7.40
.17
8.10
.17
8.10
.31
8.80
.36
6.90
.27
9.50
.30
9.80
.30
9.90
.32
8.00
.25
8.00
.28
10.10
.25
11.30
.32
9.40
.24
10.30
.28
10.30
.31
11.80
10.40
10.30
.15
12.30
.35
Sheet1
Chart1
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NP
病理类型
NP+恩度
鳞癌
腺癌
37.98
18.18
32.73
17.35
NP+恩度
NP
鳞癌
鳞癌
腺癌
腺癌
37.98
18.18
32.73
17.35
4cyishang
orr
Sheet2
Sheet3
17例可分析TTP数据
原始数据
Chart1
性别
恩度病例信息表
男
SD
2个周期后评价疗效
序号
患者姓名
最终疗效
TTP时间（d）
病理类型
联合用药
不良反应
刘培文
PR
鳞癌
GP
陈绍世
SD
刘同海
PR
白蛋白结合型紫杉醇
朱桂兰
培美曲赛
董素英
培美曲塞+卡铂
张新民
陈贤才
刘华诚
PD
培美曲塞+顺铂
徐晓哲
TC、GP
陈秀菊
女
SD
PD
培美曲赛+奥沙利铂
张恒亮
男
PR
CR
GP
邓守勤
高宴清
TP
董九兴
张恒忠
PC
王新同
GP
胡青龙
袁素娟
NP
董西孝
韩玉玺
陈凤玉
TP
王占生
鳞癌
郭新民
尉迟孝勤
韩振德
TC
常堂文
陈存强
于德路
SD
NG
周期数（例数）
最终疗效评价
腺癌
周期数（例数）
全组（28）
RR
DCR
mTTP（天）
二线治疗（2）
mTTP（月）
恩度治疗周期数
化疗情况
二线
一线
CXJ
ZHL
DSQ
GYQ
DJX
ZHZ
WXT
HQL
YSJ
DXX
HYX
CFY
WZS
GXM
WCXQ
HZD
CTW
CCC
YDL
LPW
CSS
LTH
ZGL
DSY
ZXM
CXC
LHC
XXZ
8(28.57)
24(85.71)
腺鳞癌
？
恩度病例信息表
序号
患者姓名
性别
化疗情况
病理类型
恩度治疗周期数
最终疗效
TTP时间（d）
2个周期后评价疗效
联合用药
不良反应
周期数（例数）
最终疗效评价
例数(%)
一线
腺癌
PD
SD
张恒亮
男
ZHL
CR
PR
GP
DCR
邓守勤
DSQ
？
董九兴
DJX
张恒忠
ZHZ
PC
王新同
WXT
GP
胡青龙
HQL
TP
王占生
WZS
鳞癌
尉迟孝勤
WCXQ
韩振德
HZD
TC
常堂文
CTW
陈存强
CCC
于德路
YDL
二线
SD
NG
刘培文
LPW
陈绍世
CSS
刘同海
LTH
PR
白蛋白结合型紫杉醇
张新民
ZXM
徐晓哲
XXZ
TC、GP
1～3周期（5）
全组（17），平均3.94各周期）
≥4周期（12）
一线治疗（15）
鳞癌（5）
鳞癌
腺癌（12）
15(88.23)
PR
PR
ORR
6(35.29)
2周期后
最终疗效
CR
例数(%)
例数(%)
8(33.33)
16(66.67)
1(4.17)
3(12.5)
13(54.2)
7(29.2)
1.00
1.00
.00
.00
.00
2.00
.80
62.00
2.07
4.57
2.50
3.00
.60
63.00
2.10
4.60
2.50
4.00
.40
77.00
2.57
5.07
2.50
5.00
.20
83.00
2.77
5.27
2.50
6.00
.00
252.00
8.40
10.90
2.50
144.00
7.00
114.00
8.00
144.00
9.00
144.00
10.00
174.00
11.00
174.00
12.00
174.00
184.00
234.00
340.00
365.00
420.00
1.00
.00
.00
1.00
.80
1.00
5.00
62.00
2.07
30.00
2.00
.60
1.00
5.00
63.00
2.10
30.00
3.00
.40
1.00
5.00
77.00
2.57
30.00
4.00
.20
1.00
5.00
83.00
2.77
30.00
5.00
.00
1.00
5.00
252.00
8.40
30.00
2.57
4.00
84.00
24.00
.33
4.00
144.00
.67
3.00
77.00
1.00
.04
24.00
.04
2.00
72.00
7.00
.29
24.00
.21
2.00
62.00
13.00
.54
24.00
.63
4.00
174.00
3.00
.13
24.00
.13
3.00
83.00
4.00
174.00
2.00
62.00
7.00
174.00
4.00
124.00
7.00
420.00
4.00
365.00
7.00
184.00
4.00
340.00
4.00
144.00
4.00
144.00
4.00
234.00
4.00
174.00
4.00
114.00
4.00
144.00
4.00
144.00
2.00
252.00
3.00
63.00
1.00
.00
1.00
.94
1.00
17.00
62.00
2.00
.88
1.00
17.00
63.00
3.00
.82
1.00
17.00
77.00
4.00
.76
1.00
17.00
83.00
5.00
.71
1.00
17.00
114.00
84.00
6.00
.65
1.00
17.00
114.00
144.00
144.00
7.00
.59
1.00
17.00
144.00
174.00
77.00
8.00
.53
1.00
17.00
144.00
114.00
62.00
9.00
.47
1.00
17.00
144.00
174.00
144.00
83.00
144.00
10.00
.41
1.00
17.00
174.00
124.00
114.00
11.00
.35
1.00
17.00
174.00
420.00
51.00
12.00
.29
1.00
17.00
184.00
144.00
420.00
13.00
.24
1.00
17.00
234.00
184.00
171.00
14.00
.18
1.00
17.00
252.00
144.00
144.00
15.00
.12
1.00
17.00
340.00
144.00
144.00
16.00
.06
1.00
17.00
365.00
144.00
234.00
17.00
.00
1.00
17.00
420.00
234.00
174.00
1.00
.00
.00
.00
.00
2.00
.94
63.00
2.10
30.00
4.60
2.50
3.00
.88
77.00
2.57
30.00
5.07
2.50
4.00
.82
83.00
2.77
30.00
5.27
2.50
5.00
.76
114.00
3.80
30.00
6.30
2.50
6.00
.71
144.00
4.80
30.00
7.30
2.50
144.00
7.00
.65
144.00
4.80
30.00
7.30
2.50
62.00
8.00
.59
144.00
4.80
30.00
7.30
2.50
63.00
9.00
.53
174.00
5.80
30.00
8.30
2.50
77.00
10.00
.47
174.00
5.80
30.00
8.30
2.50
83.00
11.00
.41
174.00
5.80
30.00
8.30
2.50
114.00
12.00
.35
184.00
6.13
30.00
8.63
2.50
174.00
13.00
.29
234.00
7.80
30.00
10.30
2.50
144.00
14.00
.24
252.00
8.40
30.00
10.90
2.50
144.00
144.00
15.00
.18
340.00
11.33
30.00
13.83
2.50
174.00
16.00
.12
365.00
12.17
30.00
14.67
2.50
174.00
17.00
.06
420.00
14.00
30.00
16.50
2.50
184.00
2.50
2.50
234.00
5.80
1.00
4.00
144.00
2.00
3.00
77.00
3.00
2.00
62.00
4.00
4.00
174.00
5.00
3.00
83.00
6.00
4.00
174.00
7.00
7.00
420.00
8.00
4.00
365.00
9.00
7.00
184.00
180.00
6.00
30.00
10.00
4.00
340.00
180.00
6.00
30.00
11.00
4.00
144.00
77.00
2.57
30.00
12.00
4.00
144.00
180.00
6.00
30.00
13.00
4.00
234.00
129.00
4.30
30.00
14.00
4.00
174.00
144.00
4.80
30.00
15.00
4.00
114.00
234.00
7.80
30.00
16.00
2.00
252.00
17.00
3.00
63.00
67.00
17.00
3.94
15.00
17.00
6.00
.88
.35
144.00
77.00
77.00
62.00
62.00
83.00
83.00
252.00
174.00
63.00
420.00
77.00
340.00
174.00
144.00
234.00
174.00
252.00
1.00
4.00
84.00
2.00
4.00
144.00
3.00
3.00
77.00
4.00
2.00
72.00
5.00
2.00
62.00
6.00
4.00
174.00
7.00
3.00
83.00
8.00
4.00
174.00
9.00
2.00
62.00
10.00
1.00
51.00
11.00
7.00
174.00
12.00
4.00
124.00
13.00
7.00
420.00
14.00
1.00
171.00
15.00
4.00
365.00
16.00
7.00
184.00
17.00
4.00
340.00
18.00
4.00
144.00
19.00
4.00
144.00
20.00
4.00
234.00
21.00
4.00
174.00
22.00
4.00
114.00
23.00
4.00
144.00
24.00
4.00
144.00
25.00
2.00
252.00
26.00
1.00
51.00
27.00
1.00
21.00
28.00
3.00
63.00
疾病进展时间（月）
.00
2.10
2.57
2.77
3.80
4.80
4.80
4.80
5.80
5.80
5.80
6.13
7.80
8.40
11.33
12.17
14.00
.00
.94
.88
.82
.76
.71
.65
.59
.53
.47
.41
.35
.29
.24
.18
.12
.06
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