从傍晚到黎明，空腹血糖变奏曲——再看德谷胰岛素如何发挥长效作用有效控制空腹血糖内容从傍晚到黎明，空腹血糖的“生物节律”黎明现象所致空腹高血糖
在糖尿病中的意义德谷胰岛素发挥长效作用，有效控制空腹血糖生理状态下，葡萄糖稳态呈现为“平稳基础血糖+较高餐后血糖”加餐30g碳水化
合物加餐30g碳水化合物血糖午餐60g碳水化合物晚餐60g碳水化合物早餐60g碳水化合物https://9to5strength.
com/spike-insulin-muscle-growth/https://9to5strength.com/spike-in
sulin-muscle-growth/.PandaS.Science.2016Nov25;354(6315):10
08-1015.生理状态下，葡萄糖稳态的调控由多个系统和器官共同参与、协同作用胰岛素肌肉或其他细胞使用葡萄糖作为能量来源，或转化
为糖原肝胰β细胞释放胰岛素入血转化葡萄糖为糖原、脂肪与蛋白质血糖水平降低：胰岛素产生减少进餐后刺激葡萄糖吸收血糖升高正常血糖两
餐之间刺激细胞利用或储存葡萄糖血糖降低血糖水平升高：胰高糖素产生减少肝胰胰高糖素α细胞释放胰高糖素入血糖原转化为葡萄糖
https://leukocyteerythrocyte.wordpress.com/2012/05/13/glucose-hom
eostasis/.这些系统和器官作为外周“生物钟”受中枢“生物钟”总控，使得葡萄糖稳态呈现一定的“生物节律”中枢“生物钟”Ce
ntralClock光-暗眼皮质醇褪黑素自主神经系统进食睡眠-觉醒体温葡萄糖稳态“生物节律”外周“生物钟”Peripheral
Clock外周“生物钟”胃肠、肌肉、肝脏、WAT、BAT、胰腺SCN，下丘脑视交叉上核WAT，白色脂肪组织BAT，棕色脂肪组织S
tenversDJ,etal.NatRevEndocrinol.2019Feb;15(2):75-89.Kals
beekA,etal.MolMetab.2014Mar19;3(4):372-83.“生物钟”的关键分子机制为转
录-翻译负反馈环路(TTFL)TTFL：CLOCK/BMAL1的异二聚体与下游核心钟基因PER和CRY启动子的E反应元件区域结合，
激活这些基因的转录，PER和CRY蛋白表达并形成异二聚体；当表达至一定水平，PER/CRY异二聚体转移至核内，反馈性抑制CLOCK
/BMAL1异二聚体活性TTFL可在单细胞水平驱动“生物节律”，是调控中枢“生物钟”与外周“生物钟”的主要分子作用机制胰腺核心钟基
因肝脏大脑钟控基因（CCGS）TTFL：CLOCK/BMAL1异二聚体还可通过调控钟控基因(CCGs)，进而调控多个器官的“生物节
律”https://dca.ue.ucsc.edu/dca/winners/2016/836https://dca.ue.ucsc
.edu/dca/winners/2016/836StenversDJ,etal.NatRevEndocrinol.
2019Feb;15(2):75-89.胰岛素作为葡萄糖稳态最主要的调控激素，其分泌具有“生物节律”生理状态下，胰岛β细胞
持续分泌基础胰岛素，进食后会形成三餐后胰岛素分泌高峰，以维持基础及餐后血糖水平稳定血胰岛素水平（uU/ml）血葡萄糖水平（mg/
dl）日间夜间日间除此之外，胰岛素分泌具有“生物节律”，即存在每日清晨的分泌波峰，及夜间的分泌波谷时间RybickaM,et
al.EndokrynolPol.2011;62(3):276-84.胰腺β细胞分泌胰岛素的“生物节律”由“生物钟”驱动葡
萄糖位于SCN的中枢“生物钟”通过自主神经系统，褪黑素、糖皮质激素释放、体温变化等方式，协同外周“生物钟”——胰腺，调控胰岛素分
泌节律胰腺β细胞内质网线粒体BMAL1TTFL动物实验发现胰岛素分泌的“生物节律”不依赖于葡萄糖水平CLOCK/BMAL1激活基因
转录，参与胰岛素合成、分泌胰岛素囊泡颗粒ATP-敏感钾通道电压依赖性钙离子通道胰岛素分泌胰岛素ATP，三磷酸腺苷GLUT1/2
，葡萄糖转运子1/2StenversDJ,etal.NatRevEndocrinol.2019Feb;15(2):
75-89.与胰岛素产生拮抗作用的升糖激素，其分泌也存在一定的“生物节律”生长激素生长激素的分泌呈脉冲式释放，近50%的分泌发
生在第3和第4个非快速眼动睡眠之间，并且最大的分泌波发生在深睡眠时皮质醇的第一个分泌高峰为清晨4am~5am，第二个分泌高峰在6a
m~9am，最低水平在午夜皮质醇时间RybickaM,etal.EndokrynolPol.2011;62(3):27
6-84.胰岛素拮抗激素的“生物节律”由中枢“生物钟”调控SCN调控脑垂体及睡眠觉醒节律，进而调节生长激素分泌的“生物节律”生长激
素在肝脏和肌肉组织发挥拮抗胰岛素的作用亚室旁带背内侧核脑侧室前视核下丘脑室旁核脑垂体交感神经系统睡眠觉醒节律下丘脑-垂体-肾上腺轴
SCN调控下丘脑室旁核，进而通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调节皮质醇分泌的“生物节律”皮质醇影响胰岛素信号，并减少胰岛素分泌生长激素睡
眠体力活动皮质醇胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素敏感性胰岛素敏感性StenversDJ,etal.NatRevEnd
ocrinol.2019Feb;15(2):75-89.肝脏作为葡萄糖稳态最主要的调控器官，“生物钟”参与其对葡萄糖稳态“生
物节律”的调节由于Glut2表达减少，肝糖输出缺乏导致空腹血糖偏低Glut2基因转录与表达的空腹峰值消失对照L-Bmal1-/-葡
萄糖水平(mg/dl)Glut2相对表达水平时间（h）时间（h）^P<0.05在钟基因BMAL1肝脏特异性敲除的小鼠模型(L
-Bmal1-/-)中，评估糖代谢相关基因表达及葡萄糖稳态情况LamiaKA,etal.ProcNatlAcadS
ciUSA.2008Sep30;105(39):15172-7.肝脏在“生物钟”调控下，通过糖异生与肝糖输出调节葡萄糖
稳态胰岛素胰岛素受体SCN的中枢“生物钟”通过自主神经系统，内分泌激素释放等方式，协同外周“生物钟”——肝脏，调控葡萄糖、脂代谢的
生物节律肝细胞葡萄糖丙酮酸糖异生TTFL分裂IRS1，胰岛素受体底物家族1AKT2，蛋白激酶B2SREBP1c，固醇调节元件结合蛋
白FOXO1，叉头框蛋白O1PEPCK，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶G6PC，葡萄糖-6-磷酸酶cAMP，环磷酸腺苷ATP，三磷酸腺苷GL
UT2，葡萄糖转运子2肝脏的糖异生和肝糖输出受“生物钟”调节，在维持空腹血糖方面发挥重要作用除此之外，肝脏“生物钟”还参与调节线粒
体的葡萄糖氧化BMAL1融合糖皮质激素受体G蛋白偶联受体线粒体腺苷酸环化酶肾上腺素StenversDJ,etal.Nat
RevEndocrinol.2019Feb;15(2):75-89.AndoH,etal.Endocrinolo
gy.2016Feb;157(2):463-9.胰高血糖素黎明现象是葡萄糖稳态具有“生物节律”的典型例子非糖尿病人群发生黎明
现象，反映了“生物节律”调控葡萄糖稳态的生理状况非糖尿病血浆葡萄糖皮质醇血浆胰岛素外周葡萄糖利用生长激素肝脏葡萄糖产生胰高血
糖素去甲肾上腺素胰岛素分泌率肾上腺素C肽SerinY,AcarTekN.AnnNutrMetab.2019;74(
4):322-330.RybickaM,etal.EndokrynolPol.2011;62(3):276-84.
BolliGB,etal.Diabetes.1984Dec;33(12):1150-3.糖尿病患者发生黎明现象，导致
空腹血糖升高，反映了“生物节律”调控葡萄糖稳态的病理状况糖尿病患者发生黎明现象，与非糖尿病人群的差别在于，空腹血糖水平升高的程度不
同胰岛素糖尿病皮质醇血浆葡萄糖生长激素肝脏葡萄糖产生去甲肾上腺素外周葡萄糖利用肾上腺素胰岛素清除胰高血糖素血浆游离胰岛素Seri
nY,AcarTekN.AnnNutrMetab.2019;74(4):322-330.RybickaM,e
tal.EndokrynolPol.2011;62(3):276-84.CampbellPJ,etal.Meta
bolism.1985Dec;34(12):1100-4.黎明现象DawnPhenomenon定义：是指糖尿病患者在夜间
血糖控制良好，且无低血糖的情况下，于黎明时分（约4:00am至8:00am）出现高血糖或胰岛素需求量增加的情况早餐后晚餐后黎明现象
午餐后判定标准：血浆葡萄糖水平高于夜间最低值至少10mg/dl或胰岛素需求量比夜间最低值增加20%周健,等.中华内分泌代谢杂志
.2015;31(8):739-42.http://blog.virtahealth.com/wp-content/uploa
ds/2017/11/Dawn-Phenomenon-Example.png对于糖尿病患者而言，胰岛β细胞功能减退、清晨时肝脏内源
性葡萄糖产生增加和外周持续性胰岛素抵抗，是造成黎明现象的病理生理基础生理状态下的葡萄糖稳态糖尿病患者的葡萄糖稳态葡萄糖产生葡萄糖摄
取葡萄糖产生葡萄糖摄取血胰岛素水平(μU/ml)血胰岛素水平(μU/ml)周健,等.中华内分泌代谢杂志.2015;31(8)
:739-42.http://lllnutrition.com/mod_lll/TOPIC1/m11.htm内容从傍晚到黎明，空
腹血糖的“生物节律”黎明现象所致空腹高血糖在糖尿病中的意义德谷胰岛素发挥长效作用，有效控制空腹血糖无论T1DM还是T2DM患者，黎
明现象均非常常见平均54%的T1DM患者平均55%的T2DM患者不同研究患者数不同研究患者数CarrollMF,Schade
DS.EndocrPract.2005Jan-Feb;11(1):55-64.中国T2DM患者中，不论治疗方案如何，黎明现
象亦较为常见T2DM患者发生黎明现象的比例（%）WuW,etal.IntJEndocrinol.2017;2017:
7174958.伴黎明现象的患者整体血糖水平明显高于不伴黎明现象的患者饮食控制组整体人群血糖水平（mg/dl）伴黎明现象者不伴
黎明现象者伴黎明现象者不伴黎明现象者最低点早餐午餐晚餐最低点早餐
午餐晚餐MonnierL,etal.DiabetesCare.
2013Dec;36(12):4057-62.黎明现象在糖尿病病程的早期即出现，随着血糖恶化持续存在8.0%HbA1c(%)7
.5%对应的平均餐后血糖为7.3mmol/L，整体24h血糖为6.4mmol/L7.0%6.5%5.7%评价T2DM患者在不同Hb
A1c水平时，3种血糖异常状况（黎明现象、基础、餐后高血糖）对于整体血糖异常的影响MonnierL,etal.RevEn
docrMetabDisord.2016Mar;17(1):91-101.MonnierL,etal.Diab
etesResClinPract.2014Jun;104(3):370-5.血糖控制越差、胰岛素抵抗程度越严重，黎明现
象血糖升高幅度越大黎明现象血糖升高幅度与HbA1C水平、胰岛素抵抗程度（肝糖生成增加，外周葡萄糖利用减少）呈正相关黎明现象血糖升高
幅度(%)黎明现象血糖升高幅度(%)r=-0.70,P<0.0025r=0.78,P<0.005(t=2.03,P
<0.05)肝糖生成外周葡萄糖利用评估T1DM患者黎明现象（2:40am后胰岛素需求量增加>20%，持续至少90min）的发生状况
，黎明现象血糖升高幅度为5:00-7:00am对比1:00-3:00am胰岛素需求量增加百分比PerrielloG,etal
.Diabetologia.1991Jan;34(1):21-8.血糖控制改善的患者，黎明现象血糖升高幅度明显降低；反之，则
升高血糖控制改善血糖控制无变化血糖控制恶化黎明现象血糖升高幅度(%)黎明现象血糖升高幅度(%)黎明现象血糖升高幅度(%)治疗前治
疗后治疗前治疗后治疗前治疗后HbA1c从12.4%到12.3%HbA1c从7.9%到9.1%HbA1c从12.4%到7.9
%根据T1DM患者血糖控制情况分3组，评估黎明现象血糖升高幅度的变化，P<0.05PerrielloG,etal.Di
abetologia.1991Jan;34(1):21-8.黎明现象对于整体血糖控制有着不容忽视的负面影响黎明现象对整体血糖控
制的影响，表现为0.4%的HbA1c水平，12mg/dL的24小时平均血糖水平0.4%12mg/dl24小时平均血
糖（mg/dL）HbA1c（%）无黎明现象有黎明现象无黎明现象
有黎明现象248例T2DM根据治疗方案分为三组，使用动态血糖监测评估有无黎明现象（餐前血糖较夜间最低值的增值为20mg/d
l）对整体血糖控制状况的影响，P<0.05MonnierL,etal.DiabetesCare.2013Dec;3
6(12):4057-62.黎明现象不仅影响整体血糖控制，更显著加剧血糖波动血糖波动指标P<0.05P<0.05P<0.0512
8例T2DM患者进行动态血糖监测，评估有无黎明现象（夜间血糖最低点与空腹血糖差值≥20mg/dl）对平均血糖及血糖波动的影响MBG
,24h平均血糖水平;SDBG,24h平均血糖水平标准差;MAGE,平均血糖波动幅度;MODD,日间血糖平均绝对差杨
少华,等.中华内分泌代谢杂志.2016;32(2):117-20.此外，同为空腹血糖升高，临床上黎明现象较Somogyi现象
更为常见平均54%的T1DM患者平均55%的T2DM患者12.6%的T1DM患者血糖水平时间（小时）RybickaM,eta
l.EndokrynolPol.2011;62(3):276-84.黎明现象与Somogyi现象需进行鉴别诊断，干预治疗策略
也有所不同特点比较黎明现象Somogyi现象定义反复的清晨高血糖低血糖导致的清晨高血糖原因3am~5am胰岛素分泌不足及胰岛素拮抗
激素分泌增加夜间低血糖导致次日清晨胰岛素拮抗激素分泌增加引发的高血糖高发人群T1DM、非胰岛素治疗的T2DMT1DM、胰岛素治疗的
T2DM诊断连续监测数日3am~5am血糖水平CGMS确证：高/正常血糖水平连续监测数日3am~5am血糖水平CGMS确证：低血糖
水平干预及治疗增加晚餐后的体力活动晚餐时增加蛋白摄入即使存在黎明现象也要进食早餐如HbA1c<7%，个体化饮食调整如HbA1c<
7%，使用OAD治疗使用胰岛素泵使用长效胰岛素类似物替代NPH调整治疗方案使用长效胰岛素类似物替代NPH使用胰岛素泵晚餐时蛋白摄入
多于碳水化合物睡前维持较高水平的血糖RybickaM,etal.EndokrynolPol.2011;62(3):27
6-84.内容从傍晚到黎明，空腹血糖的“生物节律”黎明现象所致空腹高血糖在糖尿病中的意义德谷胰岛素发挥长效作用，有效控制空腹血糖糖
尿病理想的治疗效果：降低基础血糖、减少黎明现象葡萄糖正常血糖暴露基础高血糖餐后高血糖治疗的目的：降低基础血糖降低餐后血糖减少黎明现
象黎明现象小时MonnierL,etal.RevEndocrMetabDisord.2016Mar;17(1):
91-101.基础胰岛素治疗抑制肝糖输出，模拟生理性葡萄糖稳态，是消除黎明现象的有效方法PorcellatiF,etal.
DiabetesCare.2013Dec;36(12):3860-2.长效胰岛素类似物治疗是消除黎明现象的优化方案睡前注
射NPH、以单一速率输注的CSII治疗时均可能发生黎明现象；使用长效胰岛素类似物治疗，可提供持续的基础胰岛素作用，无黎明现象发生N
PHCSII长效胰岛素类似物正常对照睡前注射NPH出现黎明现象（血糖差值55mg/dl）血浆胰岛素水平血浆葡萄糖水平睡前注射NPH
早期出现峰值，后期水平下降但仍可出现黎明现象（血糖差值17mg/dl）长效胰岛素类似物可提供持续的基础胰岛素作用使用长效胰岛素类似
物治疗，无黎明现象发生单一速率输注的CSII，改善胰岛素水平早期峰值后期下降的情况时间（小时）时间（小时）非糖尿病的正常对照及使用
不同治疗方案的T1DM患者（n=18）的血浆胰岛素及血糖谱PorcellatiF,etal.DiabetesCare.
2013Dec;36(12):3860-2.新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计合理，不只是改变序列Des(B30)LysB
29(γ-GluNε-hexadecandioyl)humaninsulinssA1GIVEQCCTSICSLYQLENYC
NA21ssDesB30ssB1FVQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFTPKNYTDesB30insulinL-γ-G
lu谷氨酸连接子Hexadecandioyl脂肪酸侧链JonassenI,etal.PharmRes.2012Aug
;29(8):2104-14.德谷胰岛素半衰期长达25小时，作用时间超过42小时，使优化空腹血糖控制、消除黎明现象成为可能德谷胰
岛素甘精胰岛素PD：德谷胰岛素作用时间超过42小时PK：德谷胰岛素半衰期长达25小时德谷胰岛素甘精胰岛素半衰期（小时）25.412
.5HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2015;11(8):1193
-201.HeiseT,etal.ADA2011;37-LB(NN1250-1993).KurtzhalsP,
etal.Diabetologia.2011;54(Suppl.1):S426;Diabetes2011;60(S
uppl.1A):LB12BEGIN3a期研究汇总：德谷胰岛素空腹血糖的改善更优与基线相比的平均变化(mmol/L)
vs.对照组P<0.051.ZinmanB,etal.DiabetesCare.2012Dec;35(12)
:2464-71.2.RodbardHW,etal.DiabetMed.2013Nov;30(11):12
98-304.3.OnishiY,etal.JDiabetesInvestig.2013Nov27;
4(6):605-12.4.Philis-TsimikasA,etal.DiabetesObesMetab.
2013Aug;15(8):760-6.5.GoughSC,etal.DiabetesCare.2013
Sep;36(9):2536-42.BEGIN3a期研究荟萃分析：德谷胰岛素空腹血糖的改善更优患者群?FPG(95%CI)T
2DM既往未使用胰岛素治疗-0.34#(-0.54;-0.15)-0.29(-0.65;0.06)T2DM使用基础餐时方案-1
.5-1.0-0.500.5?FPG（FPG较基线变化的组间差异）：德谷胰岛素–甘精胰岛素；#基于95%CI，差异
具有统计学意义VoraJ,etal.DiabetesTher.2014Dec;5(2):435-46.相较于甘精胰岛
素，德谷胰岛素更好控制空腹血糖，且日间变异性更小德谷胰岛素甘精胰岛素FBG（mg/dl）CV-FBG（%）一项为期24周的随机、
对照、开放标签、多中心、意向治疗研究，3:1随机分配至德谷胰岛素（n=31）或甘精胰岛素（n=12）一天一次，通过SMBG进行血糖
监测，观察24周FBG的变化，以及8到12周以及20到24周时的CV-FBG时间（周）CV:变异系数，基于20-24周的FBG计
算，CV(%)=（标准差/平均值）×100.P<0.05.AsoY,etal.DiabetesResClin
Pract.2017Aug;130:237-243.SWITCH2研究：德谷胰岛素空腹血糖达标且无低血糖患者比例更高比值比[9
5%CI]1.37[1.06;1.76]FPG达标FPG达标且无夜间低血糖1.45[1.14;1.85]0.5
124甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优P<0.05，P
<0.01本分析纳入SWITCH2研究的16周治疗维持期内测FPG的T2DM患者，探讨FPG达标且无夜间低血糖的患者比例夜间低血糖
：发生于00:01-05:59的任何血糖确证(<56mg/dL[<3.1mmol/L])的症状性低血糖事件WyshamCH,
etal.Posterpresentation391-PatADA,25June2018,Orlando,
Florida.使用其他基础胰岛素有黎明现象或低血糖的患者，换用德谷胰岛素后低血糖显著减少P<0.05P<0.0528例甘精胰
岛素/地特胰岛素治疗血糖控制不佳的T1DM患者，均经历过黎明现象或夜间低血糖，转换为德谷胰岛素治疗后，使用动态血糖监测观察其血糖控
制状况IwasakiS,etal.DiabetolInt.2017Jan18;8(2):228-236.总结生理状
态下，葡萄糖稳态由多个系统和器官共同调控，并呈现一定的“生物节律”，黎明现象是葡萄糖稳态具有“生物节律”的典型例子临床上，无论T
1DM还是T2DM患者，黎明现象均非常常见，其在糖尿病病程的早期即出现，随着血糖恶化持续存在，黎明现象对于整体血糖控制有着不容忽视
的负面影响长效胰岛素类似物治疗是消除黎明现象的优化方案，德谷胰岛素作为新型的长效胰岛素类似物，半衰期长达25小时，作用时间超过42
小时，使得优化空腹血糖控制、消除黎明现象成为可能THANKS！生理状态下，葡萄糖稳态呈现为“平稳基础血糖+较高餐后血糖”。一日
内血糖水平的变化，除进食所导致的血糖升高外，本身还存在一定的“生物节律”，研究发现夜间的血糖水平高于白天，且不受睡眠和是否进食影响
（PandaS.Science.2016Nov25;354(6315):1008-1015.）。在哺乳动物的大脑中
有一个生物节律的起搏器，即中枢“生物钟”，它位于下丘脑视交叉上核（SCN）。SCN就像一个总司令，根据自然界光-暗周期调控生理和活
动节律，并能通过激素和神经信号协同外周“生物钟”，维持机体生理活动。中枢“生物钟”对糖代谢具有直接作用，通过调控外周“生物钟”如肝
脏、胰腺、肌肉等的“生物节律”，进而影响葡萄糖的产生及利用。该影响独立于进食。此外，中枢“生物钟”对糖代谢具有间接影响，即通过控制
进食的“生物节律”，进而影响血糖及胰岛素分泌的“生物节律”。（ZimmetP,eal.JInternMed.201
9Aug;286(2):181-191.）生物节律的产生及维持是一系列与生物钟相关的基因调控的结果。这些钟基因包括：BMAL（
BrainandMuscleARNTlikeprotein1），CLOCK（CircadianLocomotorO
utputCyclesKaput），PER（Period），CRY（Cryptochrome），REV-ERB-α，ROR-
β等。其中，BMAL1-CLOCK形成的异二聚体与核心钟基因（coreclockgenes）PER和CRY及一系列钟控基因（c
lock-controlledgenes，CCGs）的E-box元件结合，启动这些基因的转录。随着PER和CRY蛋白表达逐渐增多
，它们将进入细胞核中，抑制异二聚体的作用。因此，细胞中PER和CRY的蛋白合成开始减少。如此循环，使基因的转录水平呈现出24
h白天-黑夜的振荡周期。在SCN之外，CLOCK的同源物NPAS2也可与BMAL1形成异二聚体，调控钟控基因（CCGs）的表达。除
这个转录-翻译负反馈环路（transcriptional/translationalfeedbackloop,TTFL）之外
，BMAL1-CLOCK形成的异二聚体也调节核受体REV-ERB-α和ROR-β的表达，后者又可反过来抑制或激活BMAL1的转录。
另外，这些钟基因的转录过程中常伴有转录辅助因子、转录遏制因子等的参与，比如BMAL1-CLOCK形成的异二聚体常常和组蛋白乙酰转移
酶p300和CREB结合蛋白（CBP）有关。CREB-环磷腺苷效应元件结合蛋白。胰岛B细胞分泌胰岛素主要是由进食驱动的。然而，胰岛
B细胞分泌胰岛素也是具有一定的生物节律的。在每日清晨胰岛素会有一个分泌峰值（4：00-8：00am30%的增加，BolliGB
,etal.Diabetes.1984Dec;33(12):1150-3.），以抑制肝糖输出，维持血糖水平不明显升高。
位于SCN的中枢“生物钟”通过自主神经系统，褪黑素、糖皮质激素释放、体温变化等方式，协同外周“生物钟”——胰腺，调控胰岛素分泌节
律动物实验发现胰岛素分泌的“生物节律”不依赖于葡萄糖水平CLOCK、BMAL1激基因转录，参与胰岛素合成、分泌。研究发现组织特异性
敲除CLOCK、BMAL1会导致高胰岛素血症，而敲除PER、CRY等基因也与高胰岛素血症有关。肝脏是葡萄糖稳态最主要的调控器官。当
循环葡萄糖充足时，肝脏通过合成糖原，吸收、储存葡萄糖；当需要时，肝脏通过糖异生与肝糖原分解，输出葡萄糖至循环。当肝脏特异性敲除生
物钟基因时，葡萄糖稳态的生物节律受到影响，表现为Glut2基因的转录与表达的正常生物节律消失，空腹峰值消失，持续表达为最低水平。注
：Glut2基因的转录与表达的正常生物节律，即0-12h对应小鼠空腹阶段的表达高峰，以满足空腹时促进肝糖向循环输出；12-24h对
应小鼠喂食阶段的表达低谷，进食后抑制肝糖输出，促进糖摄入与储存。提示肝脏的生物钟通过调节肝糖输出影响葡萄糖稳态的生物节律葡萄糖稳态
在24h的周期过程中，由于Glut2在空腹时的转录与表达峰值消失，使得其所介导的肝糖输出缺乏，最终导致空腹血糖偏低肝脏作为自主的外
周“生物钟”通过自主神经系统和内分泌系统的信号，与SCN的中枢“生物钟”保持协同作用。同时，进食是影响肝脏“生物钟”一个非常重要的
因素。“生物钟”参与调节肝脏的糖、脂代谢。空腹时，肝脏的糖异生和肝糖输出受“生物钟”调节，在维持空腹血糖方面发挥重要作用；进食时，
CRY与糖皮质受体、G偶联蛋白受体信号通路的相互作用，抑制糖异生。另外，胰岛素介导的糖异生抑制作用部分依赖于CRY介导的FOXO1
降解。除此之外，肝脏“生物钟”还参与调节线粒体的葡萄糖氧化。非糖尿病人群与糖尿病患者均能发生黎明现象，代表了“生物节律”调控葡萄糖
稳态的生理及病理状况，主要差别在于空腹血糖水平是否超过正常范围观察在8名健康男性中，1：00-9：00am的糖代谢状况1：00-4
：30am生长激素分泌高峰，其后水平降低50%4：00-6：30am?皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加5：30am后血
浆葡萄糖水平、胰岛素和C肽水平同时增加；肝葡萄糖生成增加、外周葡萄糖利用增加、胰岛素分泌也增加（allP<0.05）胰高血糖素整
夜无显著变化非糖尿病人群与糖尿病患者均能发生黎明现象，代表了“生物节律”调控葡萄糖稳态的生理及病理状况，主要差别在于空腹血糖水平的
差异观察在10名T1DM患者中，12：00pm-8：00am的糖代谢状况12：00pm-4：00am生长激素分泌增加1：30am
后去甲肾上腺素分泌增加3：30am后?皮质醇、肾上腺素分泌增加3：30-8：00am血浆葡萄糖增加；3：30am肝葡萄糖产生
增加、葡萄糖利用未增加直至6：00am后7：00am后胰岛素清除增加，导致血浆胰岛素水平降低胰高血糖素整夜无显著变化血浆葡萄糖增
加与肝葡萄糖产生增加、夜间生长激素峰值显著正相关Duringconstantinsulininfusion(0.15mU
-kg-’min-’)from12PMto8AMin10IDDMpatientsprevious
lyrenderedeuglycemic(BiostatorQ),plasmaglucose(5.4r0.2mm
ol/Lat12PM)increasedby3:30AMandreached12.1+1.6mmol/L
at8AM(P<0.001).Glucoseproductionalsoincreasedat3:30A
M;despitehyperglycemia,glucoseutilizationdidnotincreaseun
tilafter6AM.Plasmagrowthhormone(12PMto4AM).cortisol(
after3:30AM),noradrenaline(after1:30AM),andadrenaline(af
ter3:30AM)butnotglucagonincreasedsignificantlyovernight,
althoughplasmaadrenalineandnoradrenalineremainedatsubthres
holdlevels.Insulinclearanceincreased(-25%.P<0.05)butonl
yafter7AM,resultingina4mU/Ldecreaseinplasmainsulin.A
significantcorrelationwasfoundbetweenincreasesinplasmagl
ucoseandincreasesinglucoseproduction(r=0.74,P-C0.05)w
hichinturnweresignificantlycorrelatedwithnocturnalpeaksi
nplasmagrowthhormone(r=0.66,P-C0.05).Fromthesequence
ofeventsobserved,weconcludethattheDawnPhenomenoninIDDM
beginsearlierthaniscurrentlythoughtt-3:30AM),thatitisd
uetobothacceleratedglucoseproductionandimpairedglucoseut
ilization,andthatnocturnalincreasesinsympatheticnervoussy
stemactivityand/orgrowthhormonesecretion,butnotchangesin
secretionofcortisol.adrenalineandglucagonorchangesinins
ulinclearance,maybeofpathogeneticimportance.248例T2DM根据治疗方案分
为三组，饮食控制组（n=53）、单用增敏剂组（n=82）、单用促泌剂或联合增敏剂组（n=113），维持至少3个月的治疗方案，连续使
用3天的动态血糖监测评估有无黎明现象（餐前血糖较夜间最低值的增值为20mg/dl）对整体血糖控制状况的影响。采用配对比较，在整体
人群以及每种治疗方案里匹配发生黎明现象和未发生黎明现象的人群在50例T2DM患者中，评价不同HbA1c水平时，3种血糖异常状况（黎
明现象、基础、餐后高血糖）对于整体血糖异常的影响。结果显示HbA1c5.7%的患者，单有黎明现象，其平均餐后血糖为7.3mmol/
L，整体24h血糖为6.4mmol/L，均处于正常血糖范围，提示黎明现象是T2DM病程中血糖异常的早期表现。但随着血糖水平升高恶化
，黎明现象将会持续存在。Summary.In114subjectswithType1(insulin-depende
nt)diabetesmellitusthenocturnalinsulinrequirementstomaint
aineuglycaemiawereassessedbymeansofi.v.insulininfusion
byaHarvardpump.Theinsulinrequirementsdecreasedaftermidni
ghttoanadirof0.102+0.03mU-kg-~-rain-~at02.40hours.
Thereafter,theinsulinrequirementsincreasedtoapeakof0.13
5+0.06mU.kg-1.rain-1at06.40hours(p<0.05).Thedawnpheno
menon(increaseininsulinrequirementsbymorethan20%after02
.40hourslastingforatleast90rain)waspresentin101outof
the114diabeticsubjects,anditsmagnitude(%increaseininsu
linrequirementsbetween05.00-07.00hoursvsthatbetween01.00-
03.00hours)was19.4+0.54%andcorrelatedinverselywiththe
durationofdiabetes(r=-0.72,p<0.001),butnotwithage.T
henocturnalinsulinrequirementsandthedawnphenomenonwerehi
ghlyreproducibleonthreeseparatenights.Inaddition,glycaemi
ccontrol,stateofcounterregulationtohypoglycaemiaandinsuli
nsensitivityallinfluencedthemagnitudeofthedawnphenomenon
asfollows.Inasubgroupof84subjectswithTypeIdiabetes,t
hemultiplecorrelationanalysisshowedthatnotonlydurationof
diabetes(t=-9.76,p<0.0001),butalso%HbA1significantly
influencedthemagnitudeofthedawnphenomenon(t=2.03,p<0.0
5).After5-9monthsofintensivetherapy,themagnitudeofthed
awnphenomenondecreasedfrom24~+2%to18+2%(p<0.05)inse
venType1diabeticsubjectswithinitiallypoorglycaemiccontro
l,whereasitincreasedfrom17+2%to24+3%(p<0.05)infiv
eType1diabeticsubjectsinwhomglycaemiccontrolhaddeterior
atedfor2weeks.In18Type1diabeticsubjectsthemagnitudeof
thedawnphenomenoncorrelatedwiththeindicesofadequategluc
osecounterregulation,namelyplasmaglucoseconcentrationatthe
hypoglycaemicnadir(r=-0.79)andtherateofplasmaglucose
recoveryfromhypoglycaemia(r=-0.74)(bothp<0.01).Finally,i
n10diabeticsubjectsinwhominsulinsensitivitywasexaminedb
ytheeuglycaemicglucoseclamptechnique,therewasacorrelatio
nbetweentheresidualrateofhepaticglucoseproduction(r=0.
78,p<0.005)aswellasbetweentherateofperipheralglucoseu
tilizationandthemagnitudeofthedawnphenomenon(r=-0.70,
p<0.025).Inconclusion,thedawnphenomenonisaveryfrequent
eventinType1diabetes;itsmagnitude(-20%)ismuchlowertha
nthatindicatedbypreviousBiostatorstudies;itishighlyreproduciblefromdaytoday;itisinfluencedbythedurationofdiabetes,glycaemiccontrol,stateofthecounterregulationsystemtohypoglycaemiaandinsulinsensitivity.研究中，7例血糖控制欠佳患者经过5~9个月的强化胰岛素治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）由治疗前的12.4%下降至7.9%（P<0.001），同时“黎明现象”的血糖升高幅度也有所下降（治疗前为24%，治疗后为18%，P<0.05）。而另外6例同样血糖控制欠佳的患者，未进行强化治疗，观察6~8个月后，HbA1c基本保持不变（观察前后分别为12.4%和12.3%，P=NS），同时“黎明现象”的血糖升高幅度也无变化（观察前后分别为27%和25%，P=NS）。5例由强化治疗转为非强化治疗的患者，2周后其HbA1c由7.9%上升至9.1%，同时“黎明现象”的血糖升高幅度也有所上升（17%至24%，P<0.05）。248例T2DM根据治疗方案分为三组，饮食控制组（n=53）、单用增敏剂组（n=82）、单用促泌剂或联合增敏剂组（n=113），维持至少3个月的治疗方案，连续使用3天的动态血糖监测评估有无黎明现象（餐前血糖较夜间最低值的增值为20mg/dl）对整体血糖控制状况的影响。采用配对比较，在整体人群以及每种治疗方案里匹配发生黎明现象和未发生黎明现象的人群非糖尿病的正常对照及使用不同治疗方案的T1DM患者的血浆胰岛素及血糖谱，三种基础胰岛素替代治疗方案分别为：NPH（n=63次/天，早、中餐及睡前注射，睡前剂量为0.22U/kg/day）、CSII（n=6以0.7U/h的单一速率输注）、长效胰岛素类似物（n=6晚餐时注射0.25U/kg/day）睡前注射NPH早期出现胰岛素水平峰值，后期出现胰岛素水平下降，作用不足，故出现黎明现象（最低点血糖与空腹血糖差值55mg/dl）；以单一输注速率的CSII治疗，可改善早期胰岛素水平峰值和后期水平下降的情况，但仍可能发生黎明现象；使用长效胰岛素类似物治疗，可提供持续的基础胰岛素作用，无黎明现象发生德谷胰岛素是在人胰岛素分子上，去掉了B链第30位苏氨酸，然后通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位赖氨酸上。在对FPG的荟萃分析,显示在T1DMB/B和T2DMinsulin-naive人群中，德谷胰岛素FPG的改善显著优于甘精胰岛素HbA1c:7.9%vs7.9%平均血糖：149.9mg/dlvs156.0mg/dl |
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