糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理糖尿病合并慢性肾脏病：高共患病率和低血糖发生率合并CKDvs.无CKD，p均<0.001通过多步骤随机抽样，纳入5,584例中国上海患者，对比糖尿病与非糖尿病患者的慢性肾脏病的患病率。纳入2007~2012年的28110例T2DM患者，其中3415例为中国患者，研究患者3个月内自发报告低血糖的发生率。LukAOet,al.DiabetMed.2015Oct29.doi:10.1111/dme.13014.ZhouY,etal.BMCNephrol.2013Nov16;14:253.在慢性肾脏病，多种因素导致低血糖风险增加，血糖管理复杂性增加透析中氨基酸丢失；慢性营养不良2肾糖生成减少1；酸中毒，糖原生成减少3肾功能影响药物代谢2；大量蛋白尿是重度低血糖的独立危险因子3；机制不明肾脏/肝脏清除胰岛素减少1,3血液透析中丢失糖3；透析使胰岛素抵抗改善31.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-86.2.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.3.AlsahliM,etal.MayoClinProc.2014;89(11):1564-1571.糖尿病肾病与慢性肾脏病慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）肾脏结构或功能异常大于3个月；白蛋白尿和GFR下降是诊断CKD的主要标志。高血压肾损害糖尿病肾病肾血管病变其他P.McFarlaneS130etal.CanJDiabetes37(2013)S129eS136.KidneyInternationalSupplements(2013)3,19–62.PresentationtitleDate糖尿病肾病（Diabetickidneydisease，DKD）HasslacherCetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2014;122:391–394；P.McFarlaneS130etal.CanJDiabetes37(2013)S129eS136.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志，2014，6（11）;792NKF/KDOQI：美国肾脏病基金会（NKF）制定的肾脏病生存质量指导指南肾脏病理活检是诊断的金标准；在大部分DM患者中，出现以下任意一条，考虑其肾脏损伤由糖尿病引起：大量蛋白尿；糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病；在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微量白蛋白尿对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理讲者一对于慢性肾脏病患者，HbA1c控制在多少合适？MolitchME,et,al.KidneyInt,2015,87(1):20-30.CKD3~4期合并糖尿病的患者过高或过低的HbA1c水平均增加患者死亡风险1.8全因死亡风险比阴影区域为95%可信区间1.6CKD患者的HbA1c在正常范围内，其死亡风险最低1.41.21.0HbA1c值（%）0.9567891011一项加拿大研究,纳入肾小球滤过率（eGFR）为15.0～59.9ml（/min·1.73m2）的糖尿病患者23296例，对患者HbA1c水平进行分组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的预后。Shurraw?S,etal.ArchInternMed.2011;171(21):1920-1927糖尿病合并慢性肾脏病患者的HbA1c控制目标2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-88其他评估平均血糖水平的指标血糖贫血EPO高血糖8-12周HbA1c2-3周糖化血清蛋白（果糖胺）几分钟点血糖1-2周糖化白蛋白是否可做为ESDR患者评估血糖控制的指标？Garg&Williams,MedClinNAm97(2013)135–156；在透析患者，糖化血清蛋白（GSP）与平均血糖相关性差15.514.413.312.211.110.08.97.86.75.6非透析患者，GSP与平均血糖呈线性相关（r=0.67，p<0.0001）；透析患者，GSP与平均血糖无线性相关（r=-0.04，p=0.88）动态血糖监测的血糖值（mmol/L）200225250275300325350375400425450果糖胺测定(μmol/l)RivelineJP,etal.NephrolDialTransplant.2009;24(9):2866-71.对于CKD患者糖化白蛋白（GA）是一个更好的指标？8765430201003020100HbA1c仍然是衡量长期血糖控制的最好的指标，尤其是结合自我血糖监测时HbA1c（%）GA（%）校正后GA（%）020406080100020406080100020406080100平均血糖(mg/dL)平均血糖(mg/dL)平均血糖(mg/dL)GA与平均血糖有良好的线性关系，甚至比HbA1c有更好的线性相关但是，目前尚无法界定应将GA控制在多少以下临床可获益，而且临床研究仍以HbA1c作为常规的评估指标JDiabetesComplications.?2015;29(7):913-7.?NephrolDialTransplant.?2014;29(12):2167-77.校正后GA[%]=0.432血清白蛋白浓度[g/L]+4.81讲者二根据GFR和白蛋白尿决定CKD的预后白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CVD的独立危险因素KDIGO2012ClinicalPracticeGuideline.KidneyIntSuppl.2013;3:1–150肾功能不全患者血糖代谢紊乱更加复杂肾功能衰退肾功能减退时葡萄糖稳态的多因素改变导致低血糖的原因：儿茶酚胺释放不足；肾糖异生减少；尿毒症营养不良导致高血糖的原因：胰岛素抵抗增加；胰岛素生成减少；透析液中的糖负荷儿茶酚胺释放不足低水平1,25(OH)2维生素D肾胰岛素降解更低继发性甲状旁腺功能亢进尿毒症毒素肾糖异生减少胰岛素生成减少胰岛素抵抗增加肝胰岛素降解更低胰岛素清除率降低尿毒症营养不良血糖代谢异常高血糖低血糖肌肉蛋白分解充盈机械效应腹膜透析透析液中的糖负荷血液透析食欲丧失WilliamsME,etal.AmJKidneyDis.2014;63(2Suppl2):S22-38.制定个体化HbA1c目标HbA1c控制目标影响因素潜在低血糖风险以及药物副作用糖尿病病程预期寿命重要伴随疾病已合并血管并发症患者的态度以及治疗的努力资源和支持系统严格宽松A1c7%无法改变可改变低高新诊断长期患者长短无少/轻度严重无少/轻度严重依从好、积极不积极、依从差自我医护能力好自我医护能力差容易获得有限资源SilvioE.Inzucchiet,al.DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S37PresentationtitleDateHbA1c和平均血浆葡萄糖RadinMS.JGenInternMed2013;29(2):388–94PresentationtitleDate通过最初或平均HbA1c判断糖尿病和ESRD患者的死亡风险RamirezSPBetal.DiabetesCare.2012;35:2527-2532.肾功能降低增加患者低血糖发生风险2.78<血糖<3.28mmol/L的发生风险P<0.00013.33≤血糖<3.83mmol/L的发生风险P<0.0001相对风险比相对风险比-CKD,+DM+CKD,+DM-CKD,-DM+CKD,-DM血糖<2.78mmol/L的发生风险P<0.0001-CKD,+DM+CKD,+DM-CKD,-DM+CKD,-DM相对风险比一项回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统2004-2005年之间共243222例患者，评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖风险-CKD,+DM+CKD,+DM-CKD,-DM+CKD,-DMMoenMF,etal.ClinJAmSocNephrol.2009;4:1121–1127.慢性肾脏病患者HbA1c控制目标应适当放宽2012年KDOQI《慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南》1：2011年《中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标的专家共识》2推荐HbA1c目标值7%，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症(1A)；存在低血糖危险而HbA1c<7.0%者无需治疗(1B)建议对于有共存病而预期寿命有限，且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7.0%(2C)对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，HbA1C可适当放宽，在7％～9％HbA1c控制目标应适当放宽，评估患者状态制定个体化控糖目标1.1.2012KDOQICLINICALPRACTICEGuidelineforDiabetesandCKD.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-882.中华医学会内分泌学分会．中国成人2型糖尿病HbAac控制目标的专家共识．中华内分泌代谢杂志，2011，27：371—374．个人观点进展的微血管和大血管并发症导致严格的血糖控制获益有限低血糖风险高不清晰的治疗目标和不可靠的测定我的目标是HbA1c~7.5%+0.5%如果没有低血糖的风险，更低的目标是可以接受的对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理讲者一肾功能降低对用药安全提出更高要求来源去路如何代谢和清除？有无肾之外的排泄途径？是否吸收入血？代谢产物有无活性？如何排泄？肾功能减低时是否会造成蓄积？蓄积是否造成严重后果？HanedaM,etal.NephrolDialTransplant.2009;24(2):338-41.多数口服降糖药主要经肾脏排泄药物肾脏排泄二甲双胍90%格列本脲50%格列美脲58%格列吡嗪>80%格列齐特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖~34%西格列汀87%沙格列汀75%维格列汀85%利格列汀5%阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢，部分代谢产物(约34%)被吸收并经尿液排泄参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物，以避免肾脏或全身毒性2012年KDIGOCKD临床实践指南……许多药物和研究的药剂经肾脏排泄，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性…………药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能会导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性，从而威胁患者安全…………ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity…………ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney(resultinginAKI)orsystemictoxicity,resultinginthreatstopatientsafety……KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.对于合并CKD的T2DM患者，应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用药物举例注意事项磺脲类避免应用主要经肾脏排泄的药物胰岛素部分经肾脏排泄，GFR<30ml/min/1.73m2时可能需减量二甲双胍GFR<30ml/min/1.73m2时建议避免使用GFR<45ml/min/1.73m2时应谨慎使用KDIGOCKDWorkGroup.KidneyIntSuppl2013;3(1):1-150.TuttleKR,etal.DiabetesCare.2014;37(10):2864-83.2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南：在慢性肾脏病患者中的使用共识4期5期1-2期3a期3b期CKD分期GFR药物>6030-4515-30透析45-60瑞格列奈西格列汀沙格列汀利格列汀吡格列酮那格列奈二甲双胍格列齐特维格列汀格列本脲格列美脲阿卡波糖注：表示无需减量，表示减量，表示减量且经验有限，表示用药经验有限CKD，慢性肾脏病；GFR单位：ml/min/1.73m2ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012;142:w13629.2013年加拿大糖尿病学会指南：在慢性肾脏病患者中的使用共识23451CKD分期GFR药物89-60≥9059-30＜1529-15阿卡波糖二甲双胍利格列汀沙格列汀西格列汀格列齐特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮类CKD，慢性肾脏病；GFR单位：ml/min/1.73m2注：表示安全，表示谨慎或减量，表示不推荐CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanJDiabetes.2013;37Suppl1:S61-8.中国专家共识：在T2DM合并CKD患者中的使用共识T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病中国医师协会内分泌代谢科医师分会.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.肾内科医生选择口服降糖药物的处方比例结果显示：对于肾功能损害的T2DM患者，肾内科医师选择瑞格列奈比例最高百分比(%)delPozo-FernándezC,etal.Nefrologia.2012;32(3):367-73.在T2DM合并终末期肾损害患者中，临床医生倾向使用瑞格列奈药物使用比例(%)GFR单位ml/min/1.73m2delPozo-FernándezC,etal.Nefrologia.2012;32(3):367-73.讲者二CKD患者如何选择降糖治疗GuntramSchernthaneretal.Nephrol.Dial.Transplant.2010;25:2044-2047中国专家共识：在CKD1~5期中各类药物的使用情况CKD分期GFR3a期3b期1-2期4期药物5期GFR单位：60ml/(min·1.73m2)二甲双胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特瑞格列奈那格列奈吡格列酮阿卡波糖伏格列波糖西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀≥6059~4544~3029~15<15注：表示无需减量表示减量表示用药经验有限，缺乏充足的临床数据中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870PresentationtitleDateCKD3期的糖尿病治疗的流程eGFR30-60ml/min二甲双胍（剂量减少500-1500mg）3个月后重新评估血糖若HbA1C>7.0%-7.5%有症状无症状添加：DPP-4抑制剂瑞格列奈，吡格列酮，格列齐特，格列吡嗪添加胰岛素胰岛素强化治疗若HbA1C>7.5%-8%若HbA1C>7.5%IoannidisI.WorldJDiabetes2014October15;5(5):651-658PresentationtitleDateCKD4期和ESRD的糖尿病治疗的流程eGFR<30ml/minDPP-4抑制剂(维格列汀50mg1次/日,利格列汀5mg1次/日)瑞格列奈0.5-2mg3次/日3个月后重新评估血糖若HbA1C>7.0%-7.5%有症状无症状添加：吡格列酮，或小剂量的格列齐特，格列吡嗪胰岛素强化治疗添加胰岛素若HbA1C>7.5%-8%若HbA1C>7.5%IoannidisI.WorldJDiabetes2014October15;5(5):651-658不同eGFR的降糖药处方比例一项前瞻性观察研究，纳入法国986例糖尿病患者，分析糖尿病合并肾病患者的肾功能和血糖控制之间的关系，结果表明随着肾功能损害加重，胰岛素使用比例升高JolyD,etal.DiabetesResClinPract.2015;108(1):120-7.个人观点OADs:DPP4i，瑞格列奈，有选择的Sus长效胰岛素预混胰岛素基础-餐时因为水潴留和对骨骼的影响，吡格列酮不被推荐。胰岛素比OADs更容易导致低血糖对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理讲者一胰岛素在体内的代谢每天生成30U/天的内源性胰岛素外源性胰岛素外源性胰岛素30-80%在肾脏代谢有研究显示，在GFR>20ml/min·1.73m2的患者，胰岛素经肾脏代谢并无显著降低清除40%-50%清除70%清除30%-80%JClinMed.?2015May13;4(5):948-64.Nephron1992,61,377–382.DiabetesObesMetab.?2008?Sep;10(10):811-23.肾功能对胰岛素药代动力学影响——速效胰岛素类似物HolmesG,et,al.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.在肾功能正常以及轻度~重度肾功能不全的患者，门冬胰岛素PK参数无统计学差异（如峰浓度、血药浓度曲线下面积）肾功能不全对餐时胰岛素剂量的影响P=0.02P=0.01P=NSml/min/1.73m2ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2KulozikF,etal.TherAdvEndocrinolMetab.2013Aug;4(4):113-21肾功能对胰岛素药代动力学影响——长效胰岛素类似物单次注射地特胰岛素（1.2nmol/kg）2002ADAposter.PosterNO.413在肾功能轻~重度受损以及透析患者，地特胰岛素的各组间药代动力学参数（AUC、峰浓度、半衰期、平均滞留时间、表观清除率、达峰时间）均无统计学差异（p>0.05）。国内外指南未对胰岛素类型做进一步推荐对胰岛素使用的推荐意见 ADA/EASD立场声明（2012）在较重的慢性肾脏病患者中，胰岛素清除延缓，可能出现作用延长NKF-KDOQI指南对剂量调整没有做出推荐建议，根据患者反应调整剂量，需要注意潜在的低血糖风险增加 AACE/ACE指南（2015）注意低血糖和液体潴留的风险 注：是否可应用于肾功能不全患者，请参考各药品在中国的药品说明书RousselRet,al.AdvTher.2015Nov;32(11):1029-64.HandelsmanYet,al.EndocrPract.2015;21(Suppl1):1–87.InzucchiSEet,al.Diabetologia.2012;55:1577–96.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60:850–86.讲者二在终末期CKD转为胰岛素控制血糖？WagnerLAetal.AmJKidneyDis.2015;66(1):159-169不像内源性胰岛素主要是被肝脏降解，外源性胰岛素主要是被肾脏清除。对于糖尿病CKD患者与正常肾功能患者相比胰岛素治疗导致的低血糖风险更高。认证的医疗组织的联合委员会将胰岛素命名为全部住院患者最危险的5种药物之首。个人观点高度个体化对于未使用过胰岛素并且空腹血糖高的患者联合应用有选择的OADs和长效胰岛素类似物，如果血糖控制不佳，可以转换为预混胰岛素对于已经使用胰岛素的患者，维持最初的方案随着肾功能的下降，停用胰岛素不是不可能的胰岛素强化策略预混BID到TIDHirschIBDiabetesCare2005(23)78-86AACEDiabetesMellitusGuidelines,EndocrPract.2007;13(Suppl1)2007对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理讲者一胰岛素调整及使用原则在CKD不同分期的患者，对胰岛素使用并没有严格的限制肾功能不全时，需要减量指南建议根据血糖调整剂量（2012，KDOQI）不同文献报道不同ClinMed.?2015May13;4(5):948-64.AmJKidneyDis.2012;60(5):850-886.?血液透析时胰岛素的调整透析日和非透析日血糖曲线血液透析无糖透析液降低血糖水平能量摄入减少：胃肠道功能减低胰岛素抵抗得以改善外源性胰岛素不通过血液透析清除260240220200180160140120100非透析日血糖曲线平均血糖浓度（mg/dL）0102030405060708090100110120130140150160170180透析日血糖曲线透析日对外源性胰岛素需求量下降NephrolDialTransplant,2000,15(1):65-70.NephrolDialTransplant.2009;24:2866–71.透析与人工器官.2003，14（4）:42-43.时间(分)PresentationtitleDate腹膜透析时胰岛素调整大多患者使用含糖透析液葡萄糖浓度1.5%，2.5%，或4.25%留腹4~6小时后，50~80%葡萄糖被吸收需要增加胰岛素剂量含糖透析液无糖透析液腹膜透析估算腹膜透析患者胰岛素增加剂量：腹透液糖总负荷量（g）=腹透液量（ml）×含糖比例胰岛素增加剂量（u）=（腹透液葡萄糖总负荷×50%）/4在使用无糖腹膜透析液的患者，胰岛素抵抗和血糖稳态改变尚缺乏循证学证据，因此胰岛素调整需根据临床情况调整陈孟华等，中国血液净化，2004年5月第3卷第5期讲者二在CKD胰岛素剂量调整重要吗?WagnerLAetal.AmJKidneyDis.2015;66(1):159-169胰岛素危险就因为不适当的剂量调整。CKD进展和急性肾损伤（AKI）所引起的GFR缓慢或快速下降，可导致胰岛素的蓄积，随后导致低血糖风险升高。我们能推荐如何调整吗？糖尿病合并CKD患者胰岛素的剂量调整根据患者的反应调整剂量。KDOQIDiabetesGuideline:2012Update不同eGFR水平的长效胰岛素的日剂量KulozikFandHasslacherC.TherAdvEndocrinolMetab(2013)4(4)113–121不同eGFR水平的超短效或短效胰岛素的日剂量KulozikFandHasslacherC.TherAdvEndocrinolMetab(2013)4(4)113–121血透前和血透后的胰岛素需要量透析前一天透析后一天Phttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2890330/table/T2/患者数1010观察小时数(h)23.8±0.523.6±0.60.47餐时胰岛素注射次数(n)4.8±2.23.4±0.70.04总的餐时胰岛素剂量(IU)11.8±4.89.6±1.70.15基础胰岛素注射速率(IU/h)0.4±0.20.3±0.10.01总胰岛素剂量(IU)23.6±7.719.9±4.90.09总胰岛素剂量(IU/kg/day)0.36±0.120.32±0.080.19热卡摄入(cal)2,304±4002,167±3760.44Dataaremeans±SD.Dayafterdialysisvaluevs.daybeforedialysisbypairedttest.相较于透析前，透析后的基础胰岛素注射速率减少了25%，而餐时胰岛素剂量的变化不显著。SobngwiEetal.DiabetesCare33:1409–1412,2010低起始剂量胰岛素减少低血糖但不影响血糖控制BaldwinDetal.DiabetesCare35:1970–1974,2012PresentationtitleDate低起始剂量胰岛素减少低血糖但不影响血糖控制低起始剂量胰岛素减少低血糖但不影响血糖控制BaldwinDetal.DiabetesCare35:1970–1974,2012低血糖(<70mg/dL):标准剂量:30%减少的剂量:15.8%(P=0.08)严重低血糖(<50mg/dL):标准剂量:6%减少的剂量:1.8%(P=0.03)个人观点再次强调高度个体化当eGFR<60ml/min时，可能需要减少长效胰岛素类似物剂量门冬胰岛素剂量可能不受eGFR的影响透析患者在不同的日子可能需要不同的胰岛素方案小剂量起始永远是最好的策略!总结：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理Thankyou！随着HbA1c升高，CKD患者全因死亡风险增加。这是来自加拿大的一项研究,该研究纳入肾小球滤过率（eGFR）为15.0～59.9ml（/min·1.73m2）的糖尿病患者23296例，对患者HbA1c水平进行分组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的预后。如图可以看到，随着HbA1c升高，CKD患者全因死亡风险越来越高。图中显示了，糖化白蛋白、果糖胺、HbA1c可以反映多长时间内的血糖水平：在正常人群中，糖化白蛋白反映1-2周的血糖情况，果糖胺是2-3周，HbA1c可以反映8-12周的平均血糖水平，但是在CKD患者，往往由于贫血和使用EPO等情况，导致RBC寿命缩短，从而导致检出HbA1c水平往往低于实际血糖水平。因此对于CKD患者更需要非常规律的点血糖监测来作为血糖控制的参考N=30,均为CKD4~5期的患者；校正后GA[%]=0.432血清白蛋白浓度[g/L]+4.81在肾功能不全患者，血糖代谢平衡受影响因素愈加复杂。一方面有导致低血糖的因素存在：儿茶酚胺释放减少、肾糖异升减少、尿毒症导致营养不良。另一方面又有导致高血糖的因素：胰岛素生成减少、胰岛素抵抗增加、透析液的糖负荷等。DiabetesCare.2012Dec;35(12):2527-32.doi:10.2337/dc12-0573.Epub2012Aug21.HemoglobinA(1c)levelsandmortalityinthediabetichemodialysispopulation:findingsfromtheDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy(DOPPS).RamirezSP1,McCulloughKP,ThummaJR,NelsonRG,MorgensternH,GillespieBW,InabaM,JacobsonSH,VanholderR,PisoniRL,PortFK,RobinsonBM.Authorinformation1ArborResearchCollaborativeforHealth,AnnArbor,Michigan,USA.sylvia.ramirez@arborresearch.orgAbstractOBJECTIVE:LoweringhemoglobinA(1c)to<7%reducestheriskofmicrovascularcomplicationsofdiabetes,buttheimportanceofmaintainingthistargetindiabetespatientswithkidneyfailureisunclear.WeevaluatedtherelationshipbetweenA(1c)levelsandmortalityinaninternationalprospectivecohortstudyofhemodialysispatients.RESEARCHDESIGNANDMETHODS:Includedwere9,201hemodialysispatientsfrom12countries(DialysisOutcomesandPracticePatternsStudy3and4,2006-2010)withtype1ortype2diabetesandatleastoneA(1c)measurementduringthefirst8monthsafterstudyentry.AssociationsbetweenA(1c)andmortalitywereassessedwithCoxregression,adjustingforpotentialconfounders.RESULTS:TheassociationbetweenA(1c)andmortalitywasU-shaped.ComparedwithanA(1c)of7-7.9%,thehazardratios(95%CI)forA(1c)levelswere1.35(1.09-1.67)for<5%,1.18(1.01-1.37)for5-5.9%,1.21(1.05-1.41)for6-6.9%,1.16(0.94-1.43)for8-8.9%,and1.38(1.11-1.71)for≥9.0%,afteradjustmentforage,sex,race,BMI,serumalbumin,yearsofdialysis,serumcreatinine,12comorbidconditions,insulinuse,hemoglobin,LDLcholesterol,country,andstudyphase.Diabetesmedicationswereprescribedfor35%ofpatientswithA(1c)<6%andnotprescribedfor29%ofthosewithA(1c)≥9%.CONCLUSIONS:A(1c)levelsstronglypredictedmortalityinhemodialysispatientswithtype1ortype2diabetes.MortalityincreasedasA(1c)movedfurtherfrom7-7.9%;thus,targetA(1c)inhemodialysispatientsmayencompassvalueshigherthanthoserecommendedbycurrentguidelines.Modifyingglucose-loweringmedicinesfordialysispatientstotargetA(1c)levelswithinthisrangemaybeamodifiablepracticetoimproveoutcomes.PMID:22912431[PubMed-indexedforMEDLINE]PMCID:PMC3507600FreePMCArticle除此之外，CKD合并糖尿病患者降糖治疗还应关注低血糖发生风险，这是由于肾功能损害增加患者低血糖发生风险。一项回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统(VHA)2004年10月1日至2005年9月30日之间的243222例患者，共包括2040206次血糖检测值。CKD定义为GFR<60ml/min/1.73m2。低血糖定义为<3.83mmol/L（70mg/dl）。评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖发生风险。图中显示的是每个亚组（CKD合并或不合并糖尿病）相比无CKD且无糖尿病组的低血糖发生率。低血糖发生风险（无论低血糖严重程度）在有CKD或糖尿病组增加，在CKD合并糖尿病组低血糖发生风险最高。最严重的低血糖事件发生风险在CKD合并糖尿病组最高。肾科KDOQI指南中指出，CKD患者HbA1c尽可能控制7%，因为仍可能获益，但是对于低血糖风险高的患者，应适当放宽控制的目标。内分泌科共识《中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识》建议值：对T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。一方面避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染2012年KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)CKD临床实践指南指出，经肾脏排泄的药物，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性；药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性。由此可见，临床中务必要重视CKD患者给药剂量错误带来的潜在危害。2012年KDIGO(改善全球肾脏病预后组织)CKD临床实践指南指出，经肾脏排泄的药物，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性；药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性。由此可见，临床中务必要重视CKD患者给药剂量错误带来的潜在危害。2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南也推荐，瑞格列奈是众多口服降糖药物中唯一能在慢性肾病患者肾功能分级1-5期可全程使用的药物。2013年加拿大糖尿病学会指南也同样推荐瑞格列奈能安全用于慢性肾病患者肾功能分级的各期。这张图是中国专家共识中对各种常用口服降糖药在2型糖尿病合并CKD患者中不同CKD分期的用药推荐。由图中可见，瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程应用的口服降糖药。该结果显示了肾内科医生对四种口服降糖药物的选择情况，瑞格列奈的处方比例最高，71.7%，其次依次为二甲双胍，DPP-4抑制剂和磺脲类。该结果显示了不同程度的肾功能受损的患者中，各种口服降糖药物所占的处方比例。浅蓝色，蓝色，深蓝色三种条柱分别代表不同的GFR值，GFR值越低，肾功能损害程度越严重，结果显示双胍，DPP-4抑制剂和磺脲类药物处方随着肾损害的加重比例逐渐降低，而瑞格列奈比例逐渐升高，提示在T2DM合并慢性肾脏病患者中，临床医生倾向使用瑞格列奈StrictglycaemiccontrolindiabeticpatientswithCKDorESRD:beneficialordeadly?GuntramSchernthaner1,EberhardRitz2andGerit-HolgerSchernthaner31DepartmentofMedicineI,RudolfstiftungHospital,Vienna,Austria2Nierenzentrum,RupertoCarola,UniversityofHeidelberg,Heidelberg,Germany3DepartmentofMedicineII,MedicalUniversityofVienna,Vienna,AustriaGuntramSchernthaner;E-mail:guntram.schernthaner{at}wienkav.atReceivedMarch19,2010.AcceptedMarch19,2010.TheevidencethatstrictglycaemiccontrolisbeneficialSeverallargerandomizedcontrolledtrialsincludingtheDiabetesControlandComplicationsTrialintype1diabetes[1]andtheUKProspectiveDiabetesStudy[2]aswellastheKumamotoStudy[3]intype2diabetesindicatethatgoodglycaemiccontrolcanreducetheriskofnephropathy.Morerecently,theADVANCEtrial[4]documentedinsubjectswithtype2diabetes(T2DM)thatstrictglycaemiccontrol(meanHbA1c:6.5%)incomparisonwiththestandardcontrol(meanHbA1c:7.3%)isassociatedwithasignificantreductioninrenalevents,includingonsetoforworseningofnephropathy[hazardratio(HR)0.79;P=0.006],new-onsetmicroalbuminuria(HR0.91;P=0.02)and,inparticular,developmentofmacroalbuminuria(HR0.70;P<0.001).Moreover,patientswithmacroalbuminuriaandchronickidneydisease(CKD;eGFR60?mL/min/1.73?m2atbaseline)hada3.2-foldhigherriskforcardiovascular(CV)eventsanda22.2-foldhigherriskforrenaleventscomparedwithpatientswhohadneitherriskfactor.Inastudyonkidneypluspancreastransplantationintype1diabeticpatients,Morathetal.[5]hadshownthatmetaboliccontrolimproveslong-termrenalallograftandpatientsurvival.ArecentAustriancohortstudy[6]of798firstrenalallograftrecipientswithadiagnosisofdiabetesmellituspriortotransplantationalsoshowedthatglucosecontrolwassignificantlyassociatedwithpatientandgraftsurvivalafterrenaltransplantation.Bloodglucosecontrolismoreproblematicinkidneydisease这张图是中国专家共识中对各种常用口服降糖药在2型糖尿病合并CKD患者中不同CKD分期的用药推荐。当GFR低于60ml/(min·1.73m2)时大部分口服降糖药需酌情减量或停药。右图是血液透析患者在透析日血糖曲线（蓝色），非透析日同一时间段的血糖曲线（红色）Day-to-dayvariationofinsulinrequirementsofpatientswithtype2diabetesandend-stagerenaldiseaseundergoingmaintenancehemodialysis.SobngwiE1,EnoruS,AshuntantangG,Azabji-KenfackM,DehayemM,OnanaA,BiwoleD,KazeF,GautierJF,MbanyaJC.Authorinformation1DepartmentofInternalMedicineandSpecialties,FacultyofMedicineandBiomedicalSciences,UniversityofYaoundé1,Yaoundé,Cameroon.eugene.sobngwi@newcastle.ac.ukAbstractOBJECTIVE:Toevaluateday-to-dayvariationsofinsulinneedsintype2diabeticpatientswithend-stagerenaldisease(ESRD)onmaintenancehemodialysis.RESEARCHDESIGNANDMETHODS:Wedevelopeda24-heuglycemicclampinpatientswhoreceivedanaverageof2,200caloriesinastandardizedthree-mealandtwo-snackregimenperday,adjustedtobodysizeandsex.Intravenousinsulinwasadjustedevery30mintoachieve5.5+/-1.1mmol/lglycemiaover24hprehemodialysis,duringhemodialysissession,and24hposthemodialysisin10type2diabeticpatients,aged55.7+/-8.7yearswith11.9+/-4.5yearsdiabetesduration,undergoingmaintenancehemodialysisfor2.3+/-2.3years.Insulinrequirementswerederivedfromthedoseofinsulinadministeredtomaintaineuglycemiaperperiodoftimeandday-to-daycomparisonsperformed.RESULTS:Meancapillaryglycemiawas5.5+/-0.3mmol/lprehemodialysisand5.3+/-0.2mmol/lposthemodialysis(P=0.39).Pre-andposthemodialysisareasundertheglucosecurvewerecomparable.Thiswasachievedbyinfusing23.6+/-7.7IU/24hprehemodialysisvs.19.9+/-4.9IU/24hposthemodialysis,indicatinga15.3%decreaseposthemodialysis(P=0.09).Basalinsulinneedsdecreasedfrom0.4+/-0.1/hprehemodialysisto0.3+/-0.1/hposthemodialysis(P=0.01).Totalbolusesweredecreasedby2.2+/-3.1IU(P=0.15).Changesinbloodureadidnotcorrelatewithchangesininsulinneeds(r=0.1,P=0.79).CONCLUSIONS:Thepresentstudyhasdemonstratedasignificant25%reductioninbasalinsulinrequirementsthedayafterdialysiscomparedwiththedaybefore.Nosignificantchangeinboluseswasobserved,andoverallthereductionoftotalinsulinrequirementswas-15%equivalentto-4IU/dayposthemodialysisofmarginalstatisticalsignificance.Table:Fiftysubjectsreceivedthestandarddosage(0.5units/kg/day)and57receivedthereduceddosage(0.25units/kg/day).Patientswereameanageof64±11years,andtheirmeanGFRwas29.9±9.0mL/min/1.73m2.Theaveragedurationofdiabeteswas17.6±10.0years,andmeanHBA1cwas8±2%.Seventy-sixpercentofsubjectsweretreatedwithinsulinbeforeadmission,withameandailydoseof52±43units.Outpatientinsulinsincludedlong-actinganalogs(40%),short-actinganalogs(31%),andNPH(34%).Inaddition,25%ofsubjectsweretreatedwithasulfonylurea,15%withmetformin,and12%withotherantidiabeticagents.Baselinecharacteristicsdidnotdiffersignificantlybetweenthetwostudygroups.Figure:Subjectsinthestandard-dosagegroupreceivedsignificantlymoreinsulinonallstudydays,exceptforthelastday,comparedwiththereduced-dosagegroup(Fig.1).Totaldailyinsulinadministeredtothestandardandreducedgroupswas33.4±15.1vs.21.1±12.7unitsonday1,38.6±18.4vs.27.3±15.2unitsonday2,40.3±22.7vs.30.6±17.0unitsonday3,39.5±17.2vs.26.7±16.4unitsonday4,39.9±14.5vs.23.9±15.7unitsonday5,and36.1±16.0vs.33.7±3.1unitsonday6.Theamountofinsulinglargineadministeredtoeachofthestudygroupswassignificantlydifferentonallstudydaysexceptforday6.Subjectsreceivedameanof21.4±6.1vs.13.1±5.4unitsonday1(P<0.0001)and23.6±9.3vs.17.3±2.3unitsonday6(P=0.30)inthestandard-andreduced-dosagegroups,respectively.ThemeanBGforstudyday1was196.1±71vs.196.9±55mg/dL(P=0.94)andthemeanBGforallofthesubsequentstudydayswas174±52.3vs.174.5±46mg/dL(P=0.96)inthestandard-andreduced-dosagegroups,respectively(Fig.2).Therewasnosignificantdifferenceinglycemiccontrolbetweentreatmentgroupsatanyspecifictimepointduringthedayoranyspecificstudyday(Fig.3).ThemeanfastingBGwas151.9±62.7vs.155.1±53.4mg/dL(P=0.78),themeanprelunchBGwas193.0±68.4vs.189.2±60.3mg/dL(P=0.76),themeanpredinnerBGwas169.9±54.9vs.184.7±62.1mg/dL(P=0.22),andthemeanbedtimeBGwas181.5±65.4vs.178.4±44.5mg/dL(P=0.82)inthestandard-andreduced-dosagegroups,respectively.Subjectsinthestandard-dosagegroupexperiencedalmosttwiceasmanyepisodesofhypoglycemiaasthereduceddosagegroup:30%inthestandard-dosagegroupexperiencedatleastoneBG<70mg/dLincontrastto15.8%inthereduced-dosagegroup.Thedifferencenearlyreachedsignificance(P=0.08).Atleastoneseverehypoglycemicepisode(BG<50mg/dL)occurredin6%ofthestandard-dosagegroupincontrastto1.8%ofthereduceddosagegroup(P=0.34).ThegeneralmedicalsubjectsweresomewhatmorelikelytoexperienceaBG<70mg/dLthantheirgeneralsurgicalcounterparts.OfthesubjectswhoexperiencedatleastoneBGlevelof<70mg/dL,88%weregeneralmedical,whereasonly70%ofthetotalstudypopulationweregeneralmedical.Sheet1
Chart1
二甲双胍
瑞格列奈
DPP-4抑制剂
磺脲类
肾内科
.27
.72
.16
.13
肾内科
二甲双胍
瑞格列奈
DPP-4抑制剂
磺脲类
.27
.72
.16
.13
Sheet1
Chart1
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
二甲双胍
瑞格列奈
DPP-4抑制剂
磺脲类
GFR45-59
GFR30-44
GFR15-29
.13
.77
.17
.13
.39
.55
.23
.18
.70
.39
.33
.19
二甲双胍
瑞格列奈
DPP-4抑制剂
磺脲类
GFR15-29
GFR15-29
GFR15-29
GFR15-29
GFR30-44
GFR30-44
GFR30-44
GFR30-44
GFR45-59
GFR45-59
GFR45-59
GFR45-59
.13
.77
.17
.13
.39
.55
.23
.18
.70
.39
.33
.19
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