甲磺酸萘莫司他主要副作用高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险如何合理选择抗凝剂？合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生，血
浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常
选择LMWH作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和/或骨代谢的异常合理选
择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析
的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠作为血
液透析的抗凝药物合理选择抗凝药物临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给与
抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性
在50%以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗
凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题血液透析时肝素的应用肝素具有确切的抗凝作用肝素
具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量初始量20～30mg（2500～3750IU）维持剂量5～10mg
（625～1250IU）/小时该剂量合理吗肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析
2小时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。Kaizu,eta
l.NipponRinsho2004肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2
小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。
PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素17.5IU/kg
/hr（60kg患者透析4小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂
量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,et
al.NipponRinsho2004结论对于60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量24～34
mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。Kaizu,etal.NipponRins
ho2004肝素有效剂量的研究15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。周一或周二进行研究。分组大剂量组（50mg）
：首剂45IU/kg（25mg），追加16IU/kg（8mg）小剂量组（35mg）：首剂35IU/kg（20mg）
，追击10U/kg（5mg）小剂量+普通肝素预冲组：小剂量组基础上，4%普通肝素管路和滤器预灌注20
分钟，500ml生理盐水冲洗在透析结束前1h，停止追加肝素透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血，Sonoclot凝血
仪即时检测05101520253035透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内血液凝结率大剂量组
小剂量组小剂量+预冲组050100150200250300350400450透析前体内透析2h体内透析
2h滤器透析后体内ACT（秒）不同方式肝素对血块凝结率和ACT的影响大剂量的肝素抗凝效果充分，但透析过程中和透析结束后均有
出血风险；小剂量肝素也具有充分抗凝，透析过程中有出血风险，但透析结束后无出血而风险；肝素预冲无影响普通肝素合理剂量一般而言，普
通肝素首剂35IU/kg（20mg），追击10U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者
无明显出血风险。该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。肝素作为抗凝剂的问题由于普通肝素可增强抗凝
血酶Ⅲ对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向
的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在，先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用存在肝
素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险低分子肝素有效剂量？法安明7.5~10IU/kg/hr（6
0kg患者透析4小时法安明总量1800~2400IU）使用时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该剂量不足以抑制
血液净化过程中的凝血活化PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho200
4小结仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差
别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关目前血液透析
抗凝治疗方案为经验性治疗如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量
合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题凝血、纤溶的生理过程↓ⅫⅪⅩⅨⅦaⅫaⅪaⅨa+ⅤaⅩ
a+Ⅷa↓↓↓凝血酶原炎性细胞浸润组织损伤胶原、激肽TF←+TFPI（-）↓凝血酶PF1+2P
CAPCPSⅤa,Ⅷa（-）TMTATATIII纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白XIIIXIIIa↓
FPAPAI-1tPA、uPA（-）↓纤溶酶原纤溶酶?2PIPICFDPD-dimer凝血、纤溶的分子指标
凝血系统 纤溶系统启动因子：TF、Ⅶa、Ⅻa 启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI 启动
抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT 纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA 纤溶酶活性：FDP
D-dimer D-dimer凝血抑制因子：ATⅢ、PC 纤溶抑制因子：?2PI
PS内皮细胞损伤TM、vW因子目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向血小
板功能检测全血血小板计数血小板释放功能β2血小板球蛋白(β2TG)血小板4因子(PF4)血小板活化全血GMP-140
（P选择素）P选择素阳性血小板数量——最客观、直接、特异血小板功能检测血小板集聚功能诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、
凝血酶受体活性肽方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针
管端反映体内凝血状态静脉针管端反映体外循环凝血状态选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D
-dimer血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。血液透析前需要检测的指标血小板数量，
有条件应检测血小板功能→了解血小板功能血浆抗凝血酶Ⅲ活性→决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血
酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量→了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度→决定是选择肝素，
还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和
纤维蛋白肽A→精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择
抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题选择抗凝方案前需要考虑的问题出血凝血功能异常止血功能异常血
栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓选择抗凝方案前需要考虑的问题凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先
天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜常用血液透析的抗凝技术无抗凝剂普通肝素
低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析）主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者
以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。无肝素透析安全吗无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟60分钟90分钟P
ICTATPF4APTT无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活
化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析1小时后，A
PTT缩短，凝血活化。Romao,etal.NDT1997Ambuhl,etal.NDT2001无明显出血倾向的
凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险血液透析常用的抗凝药物增强凝血
抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等肝素普通肝素（he
parin）为分子量5000～20000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强AT
Ⅲ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织
因子/Ⅶa复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶Ⅲ的存在，是目前国内血液透析时最常
用的抗凝剂。肝素药理作用特点肝素药理作用的研究进展抗凝、抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细
胞增殖扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点肝素的副作用出血倾向肝素诱发的血小
板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险肝素药理作用特点肝素诱发的血小板减少症（HIT）因使用
肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素PF4抗原抗肝素-PF4抗体（HIT）复合物
血小板FcγRIIa血小板活化血栓形成++应用肝素治疗的患者1%~5%在心脏外科HIT抗体阳性率20%~50%，但HI
T发病小于2%普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0
%~1.2%（在日本约4%）HIT的流行病学Lindhoff-last,etal.BrJHaematol2002B
oonDM,etal.ThrombHaematol1996肝素药理作用特点应用肝素治疗后5~10日内血小板下降50
%以上或降至10万/μl以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素5~7日后，血小板数可恢复至正常H
IT的诊断肝素药理作用特点停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、
抗凝或促纤溶治疗发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反
应的急发性HIT。HIT的治疗肝素药理作用特点低分子肝素（LMWH）：低分子肝素药理作用特点分子量2
000~12000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。ATIII五聚糖标准肝素Xa因子IIa因子低分子肝素低分子肝
素抗凝机制LMWH较普通肝素的优势不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小
诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。低分子肝素药理作用特点钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可
以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、
肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。局部枸橼酸盐抗凝法阿加曲班（Argatroban）为人工
合成的高度选择性凝血酶抑制剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血
酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的
抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢半衰期为15～20分
钟本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶ⅢArgatroban监测指标为APTT，其血中浓度与APTT呈直线关系。大剂量使用有出血
的危险阿加曲班（Argatroban）选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内
后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。甲磺酸萘莫
司他（Futhan）为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶、活化的凝血因子X、Ⅻ以及纤溶酶，抑制磷脂酶A2而抑制血小板
积聚，从而具有良好的抗凝活性直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性
胰腺炎预后。在血中和肝脏代谢，半衰期5～8分钟，血液透析可清除40%（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。由于甲磺酸萘莫
司他半衰期更短，因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血
过程。选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗
方法。随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者的数量逐年上升。血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝
大多数情况下需要应用抗凝剂。应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导
致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行炎症引起凝
血活性氧内毒素肝脏合成Fbg↑ATⅢ↓PC↓IL-6TFTNF-αIL-1β血栓形成血液高凝PGI2↓
TFPI↓TM↓tPA↓vWF↑TF↑PAI-1↑中性粒细胞活化内皮细胞损伤单核细胞活化凝血促进炎
症内、外源凝血途径血小板Ca++↑cAMP↓PDGF↑5-HT↑G蛋白耦联IL↑TNF↑ET↑P
G↑凝血酶↑凝血酶受体中性粒细胞内皮细胞单核细胞血小板积聚释放反应PKCMAPKNFκB炎症反应↑
平滑肌、系膜细胞凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白内皮细胞、炎症细胞增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWF、TSP、t
-PA、PAI-1、IL-8、ICAM-1凝血酶通过纤维蛋白的作用有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相
容性。尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明：尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT、FPA水平和PIC、D-dimer水平
以及PF4、βTG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、
血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成。为什么内皮细胞的生理抗
凝血功能PGI2NO分解ADPTFPI肝素样物质TMPCAPCPS分解Ⅴa、ⅧatPA抑制血小板集聚抑制
凝血促进纤溶ATⅢ内皮功能损伤的内皮细胞促进凝血vW因子PAFTF凝血酶原凝血酶PAI-1促进血小板集聚增
强凝血活性抑制纤溶聚集Va、Xa内皮功能尿毒症患者凝血亢进的机制免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放单核、巨噬
细胞释放凝血活化因子GBM损伤、胶原暴露组织因子释放内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化内皮细胞损伤、活化系膜细胞、
炎症细胞释放IL1、TNF免疫性炎症尿毒症毒素等大量蛋白尿尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多凝血亢进尿毒症患者常
常合并出血倾向尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒
症患者的出血倾向。尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。我国血液透析中抗凝剂应用的现状？患者：男性358人，
女性367人，年龄56.6±15.0岁透析年限：39.77±4.75(m)透析方式：HD697人(96.14%)；H
DF28人(3.86%)透析频率：HD2.57±0.5(次/周)；HDF0.43±0.8(次/月)采用问卷调查方式，调
查北京、哈尔滨、沈阳、大连4城市5家医院6个血液净化中心，725例维持性血液透析患者的抗凝治疗方案与相关问题凝血指标检测一般情况
凝血指标测试例数测试血净中心凝血酶时间(s)132（18.2%）4个血浆活化部分凝血酶原时间(s)360（49.7
%）5个血浆凝血酶原活动度(%)134（18.5%）3个国际标准化比值174（24.0%）4个血浆纤维蛋白原(g/
l)360（49.7%）5个血浆D-二聚体(μg/ml)61（8.4%）2个血浆抗凝血酶Ⅲ(%)48（6.6%）1
个出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况凝血指标合并出血合并血栓无合并症凝血酶时间(s)18.8%23.1%17.
3%血浆活化部分凝血酶原时间(s)44.4%51.9%50.0%血浆凝血酶原活动度(%)18.8%28.1%17.
7%国际标准化比值29.9%28.9%21.6%血浆纤维蛋白原(g/l)43.9%51.9%50.2%血浆D-二
聚体(μg/ml)7.6%7.7%8.6%血浆抗凝血酶Ⅲ(%)5.6%5.8%6.9%抗凝剂应用一般情况透析中心
肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）141.5/58.579.9±17.28
2.7±12.8262.9/37.182.0±22.263.1±18.9393.9/6.1071.1±22.
290.2±19.2453.5/46.553.0±18.656.1±18.0593.5/6.5049.
2±16.764.0±22.4692.5/7.5074.9±14.260.7±14.4：普通肝素预冲透
析中心44%肝素盐水冲洗透析中心52%肝素盐水保留15分钟，引血时弃去透析中心62%肝素盐水保留20分钟，500ml生理盐水冲洗同一家医院LMWH的剂型情况血净中心LMWH剂型1吉派林（5000IU）、法安明（5000IU）2速碧凝（0.4ml）、克塞（4000IU）3吉派林（5000IU）4立迈青（2500IU）、尤尼舒（5000IU）5法安明（5000IU）6速碧凝（0.4ml）、法安明（5000IU）不同疾病抗凝剂应用情况原发疾病肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）高血压73.5/26.579.9±17.264.3±17.0糖尿病70.7/29.382.0±22.258.8±17.7其他71.5/28.571.1±22.270.2±19.0合并症肝素/LMWH（%）肝素剂量（IU/kg）LMWH剂量（IU/kg）出血71.5/28.555.5±23.768.7±24.2血栓76.3/23.762.5±19.162.1±24.3未见72.7/27.369.5±21.365.1±18.3原发疾病合并症 |
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