膜性肾病：核心课程2021余枫CASE46岁亚洲女性，新出现的下肢水肿及体重增加，尿常规蛋白（3+）和微量血尿。否认最近的感染，关节痛或皮
疹。体检血压145/85mmHg，心肺正常，压限性水肿（2+）。实验室检血清肌酐水平为1.03mg/dl，血清白蛋白3.
1g/dl，总胆固醇278mg/dl，总尿蛋白/肌酐6.7g/g。癌症筛查，抗核抗体，肝炎血清学和补体水平正常。对
肾综的支持性治疗包括：renin-angiotensin，systeminhibition,diureticsandso
diumrestriction,，andastatin。Question1:哪种额外的测试将是最有帮助的？a）肾脏活检b
）肾血管的多普勒超声检查c）磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的滴度d）抗磷脂抗体试验疱疹样皮炎同种免疫MNEXT1/EXT2，
替代素1/2;HBV，乙型肝炎病毒;HCV，丙型肝炎病毒;NELL-1，神经表皮生长因子-1;NEP，中性内肽酶;NH
L，非霍奇金淋巴瘤;PLA2R，磷脂酶A2受体;SEMA3B，脑信号蛋白-3B;THSD7A，1型血小板反应蛋白7A
域PMN涉及的抗原-PLA2RPLA2R是由人足细胞表达的180kD跨膜糖蛋白，其精确功能尚不清楚。针对PLA2R的自身抗体可
能对高达80％的原发性MN负责（在活检中发现的所有MN病例的约55％）。该抗体的发现允许血清测定进行诊断，在某些情况下可避免肾活
组织检查。目前数据非常支持抗PLA2R抗体和MN发病机制之间的因果关系，但需要进一步研究来确定这种关系。PMN涉及的抗原-THS
D7ATHSD7A是第二个在成人PMN中鉴定为靶抗原的足细胞蛋白。THSD7A是在裂孔隔膜下方的基底表面上表达的250kD多结构
域蛋白。占西方国家MN病例的1％-3％。THSD7A对某些恶性肿瘤过度表达，可能与对抗肿瘤和肾小球THSD7A的体液反应有关，
导致MN。虽然抗THSD7A抗体如何导致MN的肾病状态的确切机制是未知的，但在小鼠模型中，已经观察到人和兔抗THSD7A抗体引起
疾病。PMN涉及的抗原-NELL-1神经源性表皮生长因子样分子-1（(NELL-1)）是一种分子量90-kD的分泌蛋白，最近被
加入PMN谱系，并且可能比THSD7A更普遍。通过激光捕获微散射质谱法（LCM-MS）从PLA2R/THSD7(-)的PMN标本
中筛选出来，NELL-1是足细胞蛋白的证据并不像PLA2R和THSD7A那样强烈。其在PLA2R(-)的PMN中占16%（占总
MN2.5）。与PLA2R/THSD7相关MN不同，NELL-1相MN中的自身抗体主要是IgG1。目前文献发现Nell-1相关MN
和恶性肿瘤之间有联系。PMN涉及的抗原-Sema3B通过激光捕获微散射质谱法（LCM-MS）进一步研究了PLA2R/THSD7
(-)MN病例发现了另一种MN抗原，信号蛋白-3B（Sema3b），具有相关的循环自身抗体（主要是IgG1），并且仅在还原条件下
检测到，表明存在潜在的隐秘表位。值得注意的是，大多数病例在婴儿或儿童中鉴定，偶尔也在小管基底膜中存在。EXT1/EXT2替代素1
/2（Ext1/ext2）：在免疫沉积物中检测该蛋白质复合物与自身免疫疾病如狼疮（V型）有关。循环抗替代素1/2
（Ext1/ext2）抗体尚未被鉴定出来。循环自身抗体的实验室检测PLA2R的鉴定/检测和循环抗PLA2R抗体监测已成为概念化
MN病理生理学及临床的一套范式。预计相同原则将适用于新发现的自身抗体。目前有2种FDA批准的测试用于检测循环抗PLA2R。酶联免
疫吸附试验报告抗PLA2RIgG的滴度，可用于初始检测以及监测滴度随时间的变化，<14RU/ml被视为阴性，但是一些研究表
明2-14RU/ml水平可代表能在其他测定中验证的非常低的抗PLA2R。间接免疫荧光（IF）试验使用重组人PLA2R转染的细胞
来测定抗体，尽管比酶联免疫吸附更敏感，但对于低滴度抗PLA2R，间接试验仅产生半定量滴度（例如，1:10,1：100,1：300）
。流行病学MN是白人，非糖尿病成年人肾综最常见的原因之一。每10万人的发病率约为1例。PLA2R相关MN在男性患者中更常见，T
HSD7A或NELL-1相关MN及一些最近描述的亚型可能具有较少的男性优势。发病的中位年龄在50Y，儿科中MN罕见，应该考虑与HB
V或狼疮相关。在幼儿中应考虑SEMA3B或阳离子牛血清白蛋白（BSA）相关的MN。临床表现大量蛋白尿，低蛋白血症，水肿，高脂血症
和脂质尿。微观血尿并不罕见，但通常不高于1+（除非存在肾静脉血栓形成）。不会出现红细胞管型，但有时会被含脂肪滴的脂肪管型混淆。与
其他突发性的NS（如MCD）不同，MN蛋白尿通常在诊断前的亚临床程度上持续数月甚至几年。呈现的蛋白尿的程度是可变的，从亚NS到超
过20g/d的变化。概念上，这是由于免疫沉积物的逐步但渐进的生成和合并的损伤。70％患者血压正常，大多数患者GFR正常。如果
GFR下降，应考虑共存诊断：肾静脉血栓，间质肾炎或新月体肾炎，RAS抑制剂或CNI。自然病程临床过程呈高度可变性及少数可预测预后的
基线参数。甚至患者在高度肾病状态下也有可能自发缓解，但常需免疫抑制治疗以避免持续肾病状态的不良后果。平均而言，三分之一患者将出现自
发缓解（基线蛋白尿水平<8g/d时更多），但可能需要15-20个月才能达到部分缓解，25-40个月达到完全缓解。任何类型的缓解
，无论是自发还是由免疫抑制治疗诱导均有益于肾脏存活。来自2个独立试验的十年随诊数据显示保守治疗患者的肾功能衰竭率35％-40％，而
烷化剂/皮质类固醇方案治疗的患者率为8％-11％。完全缓解后复发率约25％-30％。部分缓解后复发率更高。肾脏病理-光镜早期毛细
血管袢僵硬，无免疫复合物，琼斯银染色可能会观察到半透明区域（“陨石坑”）。在长期疾病中，可以发现包括肾小球硬化，间质纤维化和小管萎
缩在内的慢性损伤的迹象，与较差的肾脏预测相关。如出现新月体或间质炎，可能需要额外的血清学测试排除共存疾病。基底膜反应（红色箭头）
陨石坑（黄色箭头）肾脏病理-免疫荧光在PMN中，IgG和C3几乎总是阳性的，细粒样。PLA2R和THSD7A已成为免疫组化的重要辅
助测试以帮助MN分类。可以以类似的方式测定较少抗原诸如Nell-1或Sema3b。尽管大多数MN是全球累及,但是一些亚型（如Nel
l-1）可以表现出节段性病变。IgG亚类染色有助于确定病因。尽管通常存在任何类型的IgG亚类的混合物，但IgG4倾向于在PMN
。在SMN中IgG1，IgG2或IgG3可以占主导地位。免疫荧光-提示SMN的特征中等至强的超越C3和IgG染色，满堂亮（Ig
G/IgA/IgM和C3/C1Q）提示V型狼疮。在细粒状沉积中存在ext1/ext2提示V型狼疮或类似系统性免疫疾
病膜性肾病样肾小球病并被掩蔽IgGκ轻链沉积物，与全身自身免疫疾病有关。尚不清楚为什么与Nell-1或Sema3b相关的MN是I
gG1为主，尽管Nell-1与恶性肿瘤有关。电镜-分期stage1：上皮下小而离散的沉积物（细箭头）Stage2：通过新形成的
基质彼此分离的沉积物（粗箭头）电镜-分期stage3：由基质完全环绕的沉积物（细箭头）stage4：电子致密物沉积处透明，反映
免疫复合物的吸收（粗箭头）电镜提示SMN的征象内皮下或系膜电子致密物内皮细胞小管网状包涵体（细箭头）遗传因素的影响像许多自身免疫性
疾病一样，MN也有遗传成分，并且与6号染色体上的HLA位点有很强的联系，与白人人群中常见的HLAII类表型有关，如DR3。一项
针对556例特发性MN的欧洲全基因组关联研究证明疾病与II类HLADQA1位点单核苷酸变异显著关联。第二个关联峰映射到PLA2R1
的内含子区域。两个风险等位基因的纯合性使疾病的优势比接近80，表明等位基因之间有很强的相互作用。来自国际人群，特别是中国的更大队列
显示了与其他HLAII类位点(如DRB1和DRB3)的关联。等位变异已经被定位到II类HLA分子的肽结合槽内的位置。在HLAI
I类位点的遗传风险可以增强或阻止来自PLA2R的抗原多肽向免疫系统的呈递。遗传因素的影响2020年GWAS研究在东亚裔和欧洲裔的
膜性肾病患者发现：三个经典HLA等位基因的种族特异性——DRB11501为东亚裔的主要风险等位基因，DQA10501为欧
洲裔的主要风险等位基因，DRB10301为东亚裔和欧洲裔共同的风险等位基因。该研究还发现两个以前未报告的易感基因位点NFKB
1和IRF4。PMN的病理生理几十年前，对海曼肾炎大鼠MN模型的研究为MN的潜在病理生理学建立了范式。观察到megalin不被人
类足细胞表达，导致了长达数十年的研究，最终在2002年鉴定出一种罕见的同种免疫产前MN中的中性内肽酶，并在2009年将PLA2R作
为成年MN的主要抗原。到目前为止在PMN中鉴定出的主要靶抗原是PLA2R、THSD7A、NELL-1和Sema3B，还有更多的靶抗
原正在研究中。虽然PLA2R、THSD7A和Sema3B是人足细胞明确表达的蛋白，但NELL-1在原生状态下的表达不那么令人信服，
但可能作为“新抗原”被诱导。在PMN中检测到针对其他细胞内抗原(如醛糖还原酶、超氧化物歧化酶和a-烯醇化酶)的循环抗体，也可能代表
在细胞损伤后再次成为新的靶抗原。对这些正常蛋白质的耐受性是如何被破坏的仍是一个谜。已经提出的可能诱因包括暴露于微生物抗原或环境暴露
(PM2.5)引起的分子模拟。PMN的病理生理从海曼肾炎中我们了解到抗原表位从抗原的氨基末端扩散到更远端是疾病发展所必需的。类似的
证据存在于PLA2R和THSD7A。免疫显性表位位于氨基末端富半胱氨酸结构域内。然而，患者通常与c型凝集素样结构域1、7和8的表位
有额外的自身抗体反应性。表位扩散和高滴度的anti-PLA2R均与较少的缓解和更多的不良肾脏结局相关:然而，这两个危险因素是否相互
独立存在争议。SMN非肾(外源性)抗原，包括感染性(乙肝病毒、梅毒密螺旋体)、炎症或恶性组织）甚至摄入的物质（如阳离子牛血清白蛋
白，可能在婴儿配方奶粉生产过程中衍生）。虽然也可能存在循环免疫复合物，但游离抗原可能局限于足细胞下方，成为形成免疫复合物的中心。E
XT1/EXT2复合物最近被鉴定为PLA2r阴性MN的一种生物标志物和潜在抗原，与系统性自身免疫(如狼疮)相关。这些蛋白在发病机
制中的作用尚未确定。MN和恶性肿瘤之间的联系一直存在争议。在某些情况下，在老年人群中可能仅仅是两种疾病进程的巧合。在其他情况下，对
肿瘤抗原或其他病因的体液免疫反应可能存在。肿瘤中THSD7A的过表达已被证实与某些癌症和THSD7A相关的MN之间可能存在联系。N
ELL-1MN病例中有相当一部分也与恶性有关。同种免疫的MN当宿主和受体抗原之间存在差异时，就产生了同种免疫，其特征是对以前不熟
悉的抗原产生免疫反应。这在器官移植中很常见，可能反映了肾脏移植中新生MN的晚期发展。针对一种独特的人类足细胞蛋白的循环抗体的第一个
证据也是同种免疫的一个例子:产前同种异体免疫MN已被描述在中性内肽酶基因缺陷的母亲从以前的怀孕和流产中产生抗体。循环的抗中性内肽酶
异体抗体穿过胎盘并靶向胎儿足细胞上的中性内啡肽酶，从而使新生儿出生时出现MN。当母亲的抗体清除后，婴儿通常会迅速恢复。补体可能的作
用机制IgG4不激活经典补体途径，故PMNC1q通常弱或（-）。实验证据表明IgG4可以激活补体凝集素途径。IgG1的MN亚型（E
xt1/Ext2-，Nell-1和Sema3b）激活经典途径。无论哪种途径发起补体级联，替代途径的作用很可能是放大维持补体激活
，并导致形成膜攻击复合物C5B-9。病例继续:患者抗pla2r滴度为185RU/mL。讨论了可能的诊断后，她仍然希望通过肾活检来
确认诊断，以防将来决定采用免疫抑制治疗。活检显示为MN2期，PLA2R染色强烈。3月后复诊血清肌酐水平为1.1mg/dL，血清白
蛋白水平为2.9g/dL，尿蛋白-肌酐比7.6g/g，氯沙坦100mg血压控制在132/78毫米汞柱，腿部水肿在利尿治疗后已
经消失。复查抗pla2r为312RU/mL。Question2:你现在推荐什么?a.随访到第6个月观察其尿蛋白-肌酐比值是否下
降到<4g/gb.启动免疫抑制治疗，因为随着抗pla滴度的增加，不太可能发生自发缓解。c.重复肾活检以评估有无MN进展情况。PL
A2R相关MN免疫学和临床进程Question3:哪种治疗最有可能在24个月后达到完全缓解?a)强的松b)环孢霉素c)霉酚酸酯d
)利妥昔单抗治疗概述所有MN患者都应该接受支持治疗，包括抗蛋白尿措施(RAS阻滞、最佳血压控制、饮食钠限制和必要的利尿治疗)。降低
胆固醇的治疗常常是必要的。预防性抗凝以预防静脉和动脉血栓栓塞。根据基线GFR、蛋白尿程度和自身抗体效价患者首先被分为低、中、高或非
常高的疾病进展风险以决定是观察等待还是立即使用免疫抑制。隔1-3个月复查是很重要的:患者肾病状态增加自身抗体滴度会加重临床,可
能更需要快速启动免疫抑制治疗,而浓度降低或消失的anti-PLA2R可能进一步证明观察等待自发缓解。在开始免疫抑制的患者中，滴度降
低表明对治疗有反应，而滴度不变或增加则表明治疗失败，需要对治疗进行修改。治疗概述在讨论成人原发性MN的主要治疗方案之前，我们应该强
调皮质类固醇单药治疗作为免疫抑制是无效的，应该避免。可能的例外是儿科患者，他们倾向于有一个更良性的病程，表现出更高的自发缓解率，并
且通常从一开始就根据经验使用类固醇治疗。如果类固醇不起作用，b细胞消耗剂或CNIs应该尝试。MN方案就治疗特异性不良事件而言，环磷
酰胺与血细胞减少，特别是白细胞减少有关，这使患者易于感染。众所周知，它还会增加吸烟者患膀胱癌的风险。男性患者少精症和女性患者卵巢早
衰是年轻患者更关注的毒性。这些风险往往与在癌症化疗中使用更高的累积剂量有关，但仍然需要对每个患者进行风险/收益分析。亚洲及欧洲常用
北美常用利妥昔单抗GEMRITUX试验：利妥昔单抗VS保守治疗MENTOR试验：利妥昔单抗VS环孢素。STARMEN试验：
FK-利妥昔单抗序贯VS循环方案RY-CYCLO试验：利妥昔单抗VS循环方案！由于利妥昔单抗的副作用更有限，可以考虑将其
用于进展性CKD和免疫活动患者，因为成功治疗可能有助于保存剩余的GFR。第二代抗cd20药物如ofatumumab已成功用于MN对
利妥昔单抗难治性的病例。在不良反应方面，与输液相关的反应非常常见，可从轻度皮疹到过敏反应。标准的预处理是使用地塞米松和苯海拉明，可
以降低这些反应的风险。因为利妥昔单抗会导致延长b细胞衰竭，乙肝病毒和结核病的再活化风险增加，其他严重的感染也被报道。在非常罕见的情
况下，利妥昔单抗可导致进行性多灶性白质脑病。RY-CYCLO试验JAmSocNephrol.2021Mar01CNIsC
NIs使用的主要问题是，当药物逐渐减少和停止使用时，复发率和复发率非常高。如果这些药物用于原发性MN的治疗，应每3-6个月随访一次
血清自身抗体，并继续治疗，直到自身抗体减少或消失，然后CNIs逐渐减少并停止在不良事件方面，用于治疗MN的剂量通常比用于预防实体器
官移植排斥反应的剂量要低得多，因此急性CNI毒性很少发生。临床医生应该监测患者的估计GFR下降和高血压的发展或长期治疗的神经变化。
其他疗法促肾上腺皮质激素治疗MN，因为促肾上腺皮质激素相关的黑皮质肽具有免疫调节作用，以及可以限制蛋白尿的直接足细胞作用。虽然霉酚
酸盐与皮质类固醇或CNI联合可作为一种替代疗法，但单药治疗MN并不有效。未来疗法:抗原特异性疗法：随着我们对初始MN靶向抗原和表位
的了解越来越多，关于B细胞产生致病自身抗体的耐受性诱导或特异性耗损的讨论也越来越多。目前还没有抗原特异性治疗方法，尽管该领域有希望
开发这种药物来限制更广泛免疫抑制的副作用。SMN的治疗SMN一般原则是治疗基础疾病或停止致病因子。在与恶性肿瘤相关的病例中，恶性肿
瘤治疗应该是首要的，MN最初可以支持治疗。若患者没有显示出蛋白尿缓解的证据，建议进行免疫抑制试验性治疗。V型狼疮肾治疗取决于它是是
否合并增生性狼疮肾(III/IV)。在后者，治疗应集中在增殖狼疮。若原发病变为膜性狼疮肾，存在肾病范围蛋白尿伴或不伴肾病综合征和/
或GFR进行性下降，可开始免疫抑制治疗。所有患者都应在无禁忌症情况下服用抗疟药。V型狼疮肾最佳治疗方法还不清楚，因为已发表的试验
还不是很有力，但已确定患者需免疫抑制。常用的药物有CTX、MMF和CNIs联合糖皮质激素。在2项前瞻性研究中发现MMF与CTX类似
，因此现在被用作一线治疗。慢性HBV感染引起的MN的治疗需要直接针对感染的药物，如聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或替诺福韦。抗凝肾病综合
征表现为高凝状态，VTE风险增加，动脉血栓栓塞事件的风险较低，但仍然增加。静脉血栓栓塞的风险在MN中特别高，原因尚不清楚。支持在M
N中使用预防性抗凝的最佳证据来自一项对2个大型肾小球肾炎登记的队列研究，该研究表明，当血清白蛋白水平低于2.8g/dL时，静脉血
栓栓塞的风险开始增加，且随着白蛋白降低风险进一步增加。然而，抗凝引起的出血风险需要与预防重大血栓栓塞事件的好处进行权衡。基于血清白
蛋白和出血风险，已经开发了一个风险/效益分析方程来指导抗凝治疗的决策。华法林和低分子肝素均可用于静脉血栓栓塞预防，一般静脉血栓栓塞
治疗的剂量和目标国际标准化比值相同;直接使用口服抗凝剂还需要进一步研究。问题4:在移植方面你应该怎么做?患者使用利妥昔单抗后MN开
始出现缓解，但在接下来的十年中有几次复发，最终被诊断为5期慢性肾病，没有肾病综合征的证据。她被认为是优先肾移植的合适人选，她健康的女儿想要捐献一个肾。在准备移植过程中，你的病人被发现有抗pla，滴度为43U/ml。a)使用利妥昔单抗治疗，等待抗pla2r消失后再进行移植b)坚持另一个供者，因为活体亲属供者极有可能导致同种异体移植物中MN的复发c)进行移植，密切监测anti-PLA2R和蛋白尿d)在移植前后进行血浆置换移植前的治疗？复发MN的发生很可能重演了MN在天然肾中的早期阶段，此时循环中的自身抗体已经开始靶向供体肾中的足细胞蛋白(如PLA2R)，并形成越来越大的免疫沉积物。虽然当患者进展到肾功能衰竭并需要移植时，体液反应已经相当成熟，但移植免疫抑制本身可以减轻体液反应，有时还能导致循环抗体的减少和消失。了解移植前后自身抗体状态是至关重要的。对于抗体滴度低的患者，移植通常可以继续进行，移植后要仔细监测自身抗体滴度;因此，问题4的答案是(c)。在高滴度的患者中，在临床显著的复发性疾病发生并潜在威胁同种异体移植物之前，移植免疫抑制单独治疗自身免疫过程的可能性较小。在这种情况下，应该考虑移植前的治疗。THANKS! |
|
