T2DM管理之道--论GLP-1RA在2型糖尿病管理中的重要作用

T2DM管理之道论GLP-1RA在2型糖尿病管理中的重要作用T2DM管理之道:围绕疾病发生发展的本质，填补临床实践现状的差距临床现状：H
bA1c不达标的患者未及时启动强化治疗3，治疗惰性是中国糖尿病治疗面临的挑战之一4T2DM发生发展的核心1,2：胰岛β细胞功
能减退胰岛素抵抗追根溯源审时度势强化治疗：首次加入任何新的降糖药物进行血糖管理（包括非胰岛素或胰岛素类药物）1KendallD
M,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2009;122:S37-S50.2.R
alphA.DeFronzo.Diabetes2009Apr;58(4):773-795.3.Mata-Cases
M,etal.DiabetesObesMetab.2018Jan;20(1):103-1124.ChanJC
,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2014Dec;2(12):969-79.5.中华
医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,(1):4-672020ADABanting科学成就奖聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛
素抵抗EleFerrannini医学教授美国国家研究委员会(CNR)临床生理学研究所意大利比萨大学Ferrannini教
授介绍了自己过去几十年的糖尿病研究之旅，对糖尿病的认识还在不断深化前进，糖尿病发病机制、预防和治疗糖尿病的终极手段的旅程还会继续
重点介绍了其在β细胞功能障碍和胰岛素抵抗两方面的杰出工作胰岛素抵抗β细胞功能障碍β细胞-一个被“搁浅”的神经元骨骼肌肝脏脂肪组织心
肌平滑肌及内皮组织2020ADAoralpresentation:AJourneyinDiabetesT2DM进展中
β细胞的葡萄糖敏感性逐渐下降糖耐量正常空腹血糖受损/糖耐量异常瘦糖耐量正常胖糖耐量正常糖耐量异常2型糖尿病742273胰岛素分泌率
(pmol·min-1·m-2)β细胞葡萄糖敏感性(pmol·min-1·m-2·nM-1)1003714533.544.75.5
6.47.48.61011.613.4251015205血糖(mmol/l)血糖(mmol/l)T2DM患者的β细胞葡萄糖敏感性显
著降低，并且β细胞葡萄糖敏感性与血糖值呈显著负相关1.EleFerrannini,etal.JCEM.2005;90:4
93-5002.EleFerrannini,etal.MedClinNAm.2011;95:327–339T2
DM患者的肠促胰素效应明显减弱健康对照2型糖尿病肠促胰素效应胰岛素(mU/L)胰岛素(mU/L)00时间(分钟
)时间(分钟)14例T2DM患者及8例年龄、体重相匹配的健康对照,比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖后反应性胰岛素分泌的差异口服葡萄糖
相比健康对照,p<0.05静脉注射葡萄糖NauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.肠促
胰素效应减弱与β细胞功能减退具有相关性对三项研究中的糖耐量正常、受损及2型糖尿病的人群进行回归分析结果显示:(log10转换的)
β细胞质量的替代指标与肠促胰素作用有显著的相关性肠促胰素效应C-肽(%)#:摩尔C肽葡萄糖比OGTT30min:即口服葡萄糖(7
5g)刺激30分钟后的C肽与血浆葡萄糖浓度的比例，作为评估β细胞质量的替代指标横坐标表示β细胞质量的替代指标；纵坐标表示由C肽计算
出的肠促胰素效应，在正常葡萄糖耐量人群中，β细胞质量和肠促胰素效应均高；随着糖耐量逐渐减低，β细胞质量和肠促胰素效应均下降，2型糖
尿病患者中可明显看到β细胞质量和肠促胰素效应的降低P=0.0002log10(#摩尔C肽葡萄糖比OGTT30min)(nmol/m
mol)NauckMA,etal.LancetDiabetesEndocrinol2016;4:525–536.2型
糖尿病糖耐量受损糖耐量正常胰岛素抵抗与T2DM发生发展密切相关胰岛素敏感性(mmol·min-1·Kgffm-1·nM-1)胰
岛素敏感性(mmol·min-1·Kgffm-1·nM-1)NGTIGTT2DNGTIFGIGTT2D餐后两小时血糖(mmol/
L)胰岛素敏感性的降低是一个连续的过程：从空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）到2型糖尿病（T2D）的胰岛素敏感性逐渐降低
，且均显著低于糖耐量正常（NGT）的人群；并且餐后两小时血糖水平与胰岛素敏感性(Insulinsensitivity,M/I)呈
连续线性负相关关系，2小时血糖浓度每增加1mmol/L，胰岛素敏感性大约降低11个单位EleFerrannini,etal.
MedClinNAm.2011;95:327–339胰岛素抵抗是T2DM患者发生CVD事件的独立预测因素一项研究纳
入1326例2型糖尿病患者，采用多元逻辑回归分析，分析胰岛素抵抗与CVD的关系评估基线和随访4.5年后的传统CVD危险因素(性别、
年龄、吸烟、血脂、血压、代谢控制)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)之间的关系P＜0.001HOMA-IR是CVD事件患病和发生的独立
预测因素基线时，每增加1个单位HOMA-IR，显著增加CVD患病风险31%随访时，每增加1个单位HOMA-IR，显著增加CVD发生
风险56%P=0.002每增加1个单位(log)HOMA-IR增加CVD事件的比例(%)CVD：心血管疾病BonoraE,et
al.Diabetescare,2002,25(7):1135-1141.Banting奖围绕T2DM疾病发生发展本质，
探求疾病未知之旅糖尿病之旅展望T2DM的管理核心:围绕疾病发病机制探索疾病未知之旅2020ADAoralpresentati
on:AJourneyinDiabetes糖尿病治疗药物围绕T2DM病因机制的研发从未停歇，历经一个多世纪SGLT-2抑制
剂DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂格列奈类糖尿病治疗药物种类噻唑烷二酮类人胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂双胍类人胰岛素动物胰岛素
磺脲类年份GLP-1RA:胰高糖素样肽-1受体激动剂KahnSE,etal.Lancet.2014;383:1068–
83.以GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启T2DM治疗的新篇章被发现为胰高血糖素原基因产物1997:发现利拉鲁肽确认肠促胰素
的促胰岛素分泌作用肠促胰素和肠-胰岛轴的进一步定义定义肠促胰素“肠-胰岛轴”命名早期将GLP-1用于T2DM治疗19801930
19601970199020002011201420202011–2020:59361993–1997:5191998–2011
:4604提及GLP-1的出版物数量：直至1992:182Pubmedsearchfor“GLP-1orglu
cagon-like-peptide-1”SAR,structureactivityrelationship;T2DM,
type2diabetesmellitus改善β细胞功能GLP-1RA治疗改善早期T2DM患者的β细胞功能P=0.008IS
SI-2基线48周基线48周一项双盲，随机，安慰剂对照研究，纳入51例T2DM患者，平均病程2.6年，平均HbA1c6.8%，随机
前接受4周胰岛素强化治疗后接受每日利拉鲁肽治疗(n=26)或安慰剂(n=25)，为期48周，评估利拉鲁肽改善早期T2DM患者β细
胞功能的疗效利拉鲁肽组安慰剂组ISIS-2:?InsulinSecretion-SensitivityIndex-2，胰岛素
分泌-敏感性指数-2，评估β细胞功能RetnakaranRetal.DiabetesCare.2014Dec;37(
12):3270-8.改善β细胞功能GLP-1RA提高β细胞对葡萄糖的敏感性，以促进胰岛素分泌利拉鲁肽可提高β细胞对葡萄糖的敏感性
约70%P<0.001~70%胰岛素分泌率曲线下面积(pmol/kg)一项随机双盲安慰剂对照交叉研究研究纳入10例T2DM患者，给
予利拉鲁肽7.5μg/kg，单次注射或安慰剂治疗9小时后行40-220分钟的时间分级的葡萄糖输注研究，检测β细胞敏感性ISR:胰岛
素分泌率ChangAM,etal.Diabetes2003;52:1786–1791.改善β细胞功能LEAD研究荟萃分析
：GLP-1RA明显改善β细胞功能胰岛β细胞功能指数(%)胰岛素原:胰岛素比值?,??,???利拉鲁肽1.2mg
OD(n=896)利拉鲁肽1.8mgOD(n=1363)罗格列酮4mgOD(n=231)格列美脲2-4mgOD(n=4
90)艾塞那肽10μgBID(n=231)安慰剂(n=524)p<0.0001和p<0.05vs.利拉鲁肽1.8
mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mgBID,每日两次;OD,每日一次Matth
ewsD,etal.Diabetes.2010;59(Suppl1):S1513-P.改善β细胞功能GLP-1RA改
善胰岛β细胞功能的机制双向调节α细胞和β细胞2改善胰岛素分泌1减少β细胞凋亡3HisAlaGluGlyThrPheThrSerAs
pValSer减轻炎症细胞浸润3SerLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrGluPhe降低脂毒性4LysIleAlaT
rpLeuValGlyArgGlyβcell增加β细胞数量增加胰岛素分泌GLP-1RA改善β细胞功能1.WangL,et
al.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.;2.ShaoY,et
al.Peptides.2014Feb;52:134-42.;3.LuoX,etal.JDiabetes.2
013Dec;5(4):421-428.;4.ShaoS,etal.JCellBiochem.2014J
un;115(6):1166-75..胰岛素抵抗GLP-1RA明显改善胰岛素抵抗P=0.0249P=0.0011胰岛素抵抗指数
(HOMA-IR)LEAD-3研究：746例饮食运动或单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者分别给予利拉鲁肽1.2mg、1.8mg或格
列美脲8mg治疗2年GarberA,etal.Lancet.2009;373(9662):473–81.GLP-1RA
改善胰岛素抵抗的机制GLP-1RA胰岛素分泌和作用体重脂联素内皮功能改善游离脂肪酸空腹血糖糖毒性胰岛素敏感性Grigoropoul
ouP,etal.CurrDiabetesRev.2013;9(5):412-7.追根溯源小结2020ADABa
nting奖重新聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗，追根溯源，T2DM的疾病管理趋势仍然围绕疾病发生发展之根本。肠促胰素效应减弱与β
细胞功能减退具有相关性，胰岛素抵抗与T2DM发生发展密切相关，且可独立预测CVD事件以GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启T2D
M治疗的新篇章。利拉鲁肽可改善早期T2DM患者的β细胞功能，提高β细胞对葡萄糖的敏感性，以促进胰岛素分泌，并明显减轻胰岛素抵抗T2
DM管理之道:围绕疾病发生发展的本质，填补临床实践现状的差距临床现状：HbA1c不达标的患者未及时启动强化治疗3，治
疗惰性是中国糖尿病治疗面临的挑战之一4T2DM发生发展的核心1,2：胰岛β细胞功能减退胰岛素抵抗追根溯源审时度势强化治疗：首次
加入任何新的降糖药物进行血糖管理（包括非胰岛素或胰岛素类药物）1KendallDM,etal.TheAmerican
JournalofMedicine.2009;122:S37-S50.2.RalphA.DeFronzo.Diabet
es2009Apr;58(4):773-795.3.Mata-CasesM,etal.DiabetesObe
sMetab.2018Jan;20(1):103-1124.ChanJC,etal.LancetDiabete
sEndocrinol.2014Dec;2(12):969-79.5.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,
(1):4-67HbA1c≥7%的患者启动强化治疗的时间延迟长达近2年一项回顾性队列分析，纳入HbA1c≥7％已在使用≥2种降糖药
物的患者，共23678位，平均随访4.2年观察在2010.1-2014.12期间强化治疗（首次加入任何新的降糖药物）的时间不同Hb
A1c患者启用强化治疗的时间4035302520151050开始强化治疗的时间（月）HbA1c≥10.0%HbA1c≥7.0%Hb
A1c7.0-7.9%HbA1c8.0-9.9%首次加入任何新的降糖药物（非胰岛素降糖药物/胰岛素）进行强化治疗的中位时间为2
2.6个月Mata-CasesM,etal.DiabetesObesMetab.2018Jan;20(1):103
-112起始强化治疗晚的患者发生心血管事件的风险显著增加一项回顾性队列研究，使用英国临床实践研究数据链，包括1990年诊断为T2D
M的患者以及随访数据，随访至2012年。共纳入105477例T2DM患者，目的是评估延迟强化和血糖水平与大血管事件风险的关系1Hb
A1c不达标（≥7%）的T2DM患者早起始和晚起始强化的心血管事件风险1风险增加强化治疗的定义:首次加入任何一种新的降糖药物，
包括非胰岛素降糖药或胰岛素；与HbA1c<7%且一年内起始强化治疗的患者相比1.Pauletal.Cardiovasc
Diabetol(2015)14:100治疗惰性需多方协作，医生严格遵循糖尿病指南推荐进行规范管理医疗保健系统相关时间限制缺
乏护理人员的支持对治疗/试验等费用的担忧被动而不是主动式关照低估患者的需求在指导和治疗程序上遇到困难缺乏新的治疗方案的信息和潜在获
益的了解缺乏关于副作用的信息/担心危害(如低血糖)缺乏关于个体化治疗的明确指导对患者处理更复杂治疗方案的能力的担忧对患者依从性的担
忧否认患病缺乏对疾病进展性的认识导致“失败”的感觉对血糖不良的影响缺乏认识担心副作用（低血糖，体重增加）担心无法应对更复杂的治疗方
案药物太多担心治疗费用与医生的沟通存在障碍缺乏支持对医生的信任不足医生相关患者相关治疗惰性无临床指南无疾病登记无出诊计划无患者主动
服务无决策支持无团队护理方法医师与医护人员沟通不良OkemahJ,etal.AdyTher(2018)35:1735-1
745GLP-RA在2021ADA指南中占据重要的治疗地位一线治疗是二甲双胍和生活方式干预（包括体重管理和运动）避免临床惰性，定
期再评估和调整治疗方案(3–6个月)合并高危因素或确诊ASCVD、CKD或HF?的患者无无需考虑基线A1C、个体化A1C目标或二甲
双胍的使用如果A1c未达标，选择如下确诊HF确诊CKD确诊ASCVD/高风险因素无确诊ASCVD合并ASCVD高危因素（年龄≥5
5岁且冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄超过50%，或LVH的患者）费用是主要问题11,12迫切需要减少体重增加或减重特别是HFrEF
(LVEF＜45%)迫切需要降低低血糖风险DKD和蛋白尿8SU4TZD12减重疗效好的GLP-1RA10DPP-4iGLP-
1RASGLT-2iTZDSGLT-2i选择选择经证实带来此类人群获益的SGLT-2i5,6,7主要证据已证实具有延缓CKD进展
证据的SGLT-2i1如A1c不达标如A1c不达标如A1c不达标如A1c不达标或如A1c不达标如A1c不达标或或或证实具有CVD获
益的SGLT-2i1证实具有CVD获益的GLP-1RA1SGLT-2i减重疗效好的GLP-1RA10或SGLT-2i或TZDSGL
T-2i或TZDGLP-1RA或DPP-4i或TZDSGLT-2i2或DPP-4i或GLP-1RATZD12SU4在CVOT中具有
延缓CKD进展证据的SGLT-2i5,6,8如A1c不达标如不耐受SGLT-2i或有禁忌症，联合已证实具有CVD获益的GLP-1R
A如A1c不达标如A1c不达标如A1c不达标如需四联治疗或SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或有禁忌症，选择体重增加风险最低
的药物选择对体重影响中性的DPP-4i(如未使用GLP-1RA)胰岛素治疗：费用最低的基础胰岛素根据花费考虑其他治疗方案如需进
一步强化治疗或患者不耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i，选择已证实CV获益和/或安全性的药物:对于使用GLP-1RA的患者，考
虑联合已证实具有CVD获益的SGLT-2i，反之亦然1TZD2DPP-4i(如未使用GLP-1RA)基础胰岛素3SU4继续联合上述
其它药物对于合并CKD8的T2DM(如eGFR＜60ml/min/1.73m2)及CV事件风险增加的患者如A1c不达标考虑联合
SU4或基础胰岛素:选择低血糖风险低的新一代SU选择低血糖风险更低的基础胰岛素9如DPP-4i不耐受或有禁忌症或患者已使用G
LP-1RA治疗，谨慎联合:●SU4●TZD2●基础胰岛素或证实CVD获益的SGLT-2i1,7证实CVD获益的GLP-
1RA1DiabetesCare.2020;44(Suppl.1):S1–S232.2020CDS指南强调GLP-1RA的
二联治疗地位，并强调在合并ASCVD或高危因素、CKD患者中的重要地位如糖化控制不达标(HbA1c≥7%）则进入下一步治疗生活方
式干预和二甲双胍一线治疗合并ASCVD或有高危因素a、心衰、CKDHbA1c不达标ASCVD或有高危因素心衰CKD生活方式干预GL
P-1RA或SGLT2i注射类GLP-1RA胰岛素bSGLT2i或GLP-1RA促泌剂糖苷酶抑制剂DPP4iTZDS
GLT2i二联治疗SGLT2iHbA1c不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物d三联治疗HbA1c不达标胰岛素多次注射基
础胰岛素+餐时胰岛素预混胰岛素a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b通常
选用基础胰岛素；c加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；d有心衰者不用TZD中国2型糖尿病防治指
南(2020版).?LIRA-PRIME是2020ADA最新公布的利拉鲁肽随机对照研究在基层医疗机构进行的开放标签、活性对照随机
对照研究利拉鲁肽1.8mg联用二甲双胍（基于获批适应症）根据耐受程度灵活进行剂量滴定1.8mg1.2mg主要纳入标准
:T2D≥3个月HbA1c:7.5?9.0%二甲双胍单药治疗0.6mgN=1994口服降糖药物(研究者的自由裁定)联用
二甲双胍（基于获批适应症）口服降糖药物:AGI,DPP-4i,格列奈类,SGLT-2i,SU,TZD周随访第1年0
第2年筛选基线/随机分组时随机分组后每季度随访一次研究结束主要终点至血糖不达标的时间，定义为从26周至患者连续两次来访的H
bA1c>7.0%(53mmol/mol)的时间DBL自第38周起患者开始因达到主要终点而停药T2D,2型糖尿病;HbA
1c,糖化血红蛋白,；AGI，α-葡萄糖苷酶抑制剂；DDP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂;SGLT-2is,钠葡萄糖转运蛋白
-2抑制剂;SU，磺脲类;TZDs,噻唑烷二酮类Ungeretal.PresentedattheAmerican
DiabetesAssociationVirtualConference(922-P),12–16June2020
LIRA-PRIMERCT主要终点：利拉鲁肽组患者出现HbA1c不达标的时间晚于OAD组RWE10010090利拉鲁肽1.8mg
8090口服降糖药物7080607050406030HbA1c>7%的比例(%)5020401003001626385265789
110420100随机后时间(周)全方案分析集。Kaplan-Meier曲线图。主要终点是在治疗26周起至104周连续2次随访
中血糖不达标（HbA1c>7.0％）的时间，首次出现在第38周Ungeretal.PresentedattheAm
ericanDiabetesAssociationVirtualConference(922-P),12–16Jun
e2020LIRA-PRIME利拉鲁肽组显著降低HbA1c不达标的发生风险，且出现HbA1c不达标的中位时间延迟44周利拉鲁肽O
ADP值受试者人数996995受试者发生事件的人数416(41.8%)547(55.0%)至HbA1c不达标的时间(周)
25%百分数37.735.4中位数108.964.975%百分数107.4广义对数秩检验治疗无差异检验<.0001H
R:0.5895%CI:0.51-0.66p<0.0001HbA1c>7%的发生时间延迟44周全方案分析集。25%百分数，中
位数和75%百分数的累积分布函数，由Kaplan-Meier生存函数获得。在治疗26周和104周的连续2次就诊中，血糖不达标定义为
HbA1c＞7.0%，第一次血糖不达标可能发生在第38周。对治疗无差异检验是基于对检查故障间隔时间数据使用广义对数秩检验Unger
etal.PresentedattheAmericanDiabetesAssociationVirtualCo
nference(922-P),12–16June2020LIRA-PRIME利拉鲁肽组的HbA1c达标及复合终点的比例较
OAD组高HbA1c≤7.0％且无重度或BG确认的症状性低血糖HbA1c≤6.5%?p<0.0001p<0.0001受试者比例(
%)受试者比例(%)利拉鲁肽利拉鲁肽OADOADHbA1c≤7.0％且无重度或BG确认的症状性低血糖和体重增加?HbA1c≤7.0
％且无体重增加§p<0.0001p<0.0001受试者比例(%)受试者比例(%)利拉鲁肽利拉鲁肽OADOAD全方案分析集。?OR
:1.88(1.50;2.37);§OR:1.69(1.38;2.07);OR:1.63(1.34;1.99
),?OR:1.68(1.37;2.07);BG:血糖;HbA1c：糖化血红蛋白;OR:比值比；以治疗为固定因素
，HbA1c基线值为协变量，采用二元logistic回归模型分析104周时或提前停药时的二元响应；OAD：口服降糖药；BG；血糖U
ngeretal.PresentedattheAmericanDiabetesAssociationVirtua
lConference(922-P),12–16June2020审时度势小结HbA1c不达标的患者未及时启动强化治疗，起
始强化治疗晚的患者发生心血管事件的风险显著增加。治疗惰性需多方协作，医生应严格遵循糖尿病指南推荐进行规范管理。GLP-RA在202
1ADA及2021CDS指南中均具有非常重要的治疗地位2020ADA年会上最新公布的LIRA-PRIME结果显示在二甲双胍治疗效果
不佳的T2DM患者中，相较口服药对照组，利拉鲁肽组可显著降低HbA1c不达标的发生风险、患者出现HbA1c不达标的中位时间延迟44
周、HbA1c达标及复合终点的比例高。提示T2DM患者在二甲双胍治疗HbA1c不达标的基础上，加用利拉鲁肽可显著改善患者血糖控制因
此，对T2DM患者应遵循疾病管理之道，以期实现远期目标2017年《中国2型糖尿病防治指南》：糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控
制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的以“良好的代谢控制”为手段以“预防慢性并发症”为远期目标以“提高患者生活质量
和延长寿命”为终极目标中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2018,(1):4-67长期良好的多重代谢因素控制可显著改善T2D
M患者预后心血管事件全因死亡Steno-2研究随机选取160例有持续性微量白蛋白尿的T2DM患者，随机分为强化多因素干预组(采取强
化降糖、降压、调脂、阿司匹林、肾素-血管紧张素抑制剂等综合干预治疗)和常规治疗组，平均治疗期为7.8年，主要复合终点为全因死亡，平
均随访13.3年807060504030201080706050403020100常规治疗组HR95%CI0.41(0.25
,0.67)P<0.001HR95%CI0.54(0.32,0.89)P=0.02常规治疗组累积心血管事件发生率(%)累积全因
死亡率(%)多因素干预组多因素干预组012345678
910111213012345678
910111213随访时间(年)随访时间(年)G?de?P,??et?al.??New?England?Jou
rnal?of?Medicine,?2008,?358(6):?580-591.LIRApersistence良好代谢控制相比应
用不足1年者，利拉鲁肽坚持1年以上者能更好的控制代谢指标以色列的一项回顾性真实世界研究，数据来自MaccabiHealthcar
eServices数据库，纳入2010-2015年起始利拉鲁肽治疗的T2DM患者，持续治疗1年及以上则列入持续治疗组，持续治疗时
间不到1年则列入中断治疗组，每组匹配882人，分析2年时下列指标自基线的变化HbA1c体重BMI自基线的变化(kg/m2)自基线的
变化(kg)自基线的变化(%)BMI：体质指数；p<0.001vs中断治疗组DiabetesTher.2019A
pr;10(2):683-696.持续治疗组中断治疗组预防慢性并发症利拉鲁肽治疗3.8年可观察到心血管事件风险的显著降低LEAD
ER研究是一项大型CVOT研究，纳入9340名心血管疾病高风险的T2DM患者，随机分组后，在标准治疗基础上分别加用利拉鲁肽或安慰剂
，中位治疗时间3.8年，观察两组心血管事件等终点的发生情况减少主要心血管不良事件(MACE)风险达13%发生主要心血管不良事件的患
者比例(%)安慰剂HR：0.8795%CI(0.78-0.97)p=0.01优效13%利拉鲁肽自随机后的时间(月)MACE
，主要心血管不良事件，包括非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡MarsoSPetal.,NEnglJMed.20
16Jul28;375(4):311-22.预防慢性并发症利拉鲁肽长期治疗显著降低肾脏事件风险LEADER研究是一项大型CV
OT研究，纳入9340名心血管疾病高风险的T2DM患者，随机分组后，在标准治疗基础上分别加用利拉鲁肽或安慰剂，中位治疗时间3.8年
，观察两组心血管事件、肾脏事件等终点的发生情况，肾脏事件包括新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗，肾源性死亡H
R0.7895%CI(0.67-0.92)p=0.003安慰剂22%发生肾脏事件的患者比例(%)自随机后的时间(月)利拉鲁肽
MannJFEetal.,NEnglJMed.2017Aug31;377(9):839-848.预防慢性并发
症利拉鲁肽长期治疗显著降低T2DM患者糖尿病足溃疡截肢风险LEADER研究是一项大型CVOT研究，纳入9340名心血管疾病高风险的
T2DM患者，随机分组后，在标准治疗基础上分别加用利拉鲁肽或安慰剂，中位治疗时间3.8年，观察两组心血管事件、肾脏事件等终点的发生
情况，事后分析发现，利拉鲁肽显著减少糖尿病足溃疡截肢的发生风险达35%糖尿病足溃疡截肢的累积发生率0.0200.0150.0100
.0050安慰剂HR:0.6595%CI:0.45-0.95p=0.028累积发生率35%利拉鲁肽随机后时间（月）Ketan
Dhatariya,etal.DiabetesCare2018Oct;41(10):2229-2235.提高生活质
量利拉鲁肽长期治疗降低T2DM患者死亡风险，有助于延长寿命20HR=0.8595%CI(0.74;0.97）P=0.0215L
EADER研究是一项大型CVOT研究，纳入9340名心血管疾病高风险的T2DM患者，随机分组后，在标准治疗基础上分别加用利拉鲁肽或
安慰剂，中位治疗时间3.8年，观察两组心血管事件等终点的发生情况安慰剂10利拉鲁肽50减少心血管死亡风险达22%减少全因死亡风险达
15%061218243036424854发生心血管死亡患者比例(%)安慰剂HR=0.7895%CI(0.66;0.93)
p=0.00722%15%利拉鲁肽全因死亡患者比例(%)随机后时间(月)随机后时间(月)MarsoSPetal.,NEn
glJMed.2016Jul28;375(4):311-22.提高生活质量利拉鲁肽长期治疗显著改善T2DM患者生活质量
LIBERTY研究是德国的一项前瞻性真实世界研究，选取既往未经利拉鲁肽或胰岛素治疗、血糖控制不佳后接受利拉鲁肽≤1.8mg(n=8
78)或任意胰岛素(n=382)治疗的T2DM患者，随访52周，以ADDQoL问卷评估基线和52周两组的生活质量变化“总体来说，我
目前的生活质量：”“如果我没有糖尿病，我的生活质量将会：”极差利拉鲁肽组-基线很差好得多利拉鲁肽组-52周差胰岛素组-基线好一些胰
岛素组-52周不好不坏一样好差一些很好极好差得多0%10%20%30%40%50%60%70%0%10%20%30%40%50%治
疗52周时利拉鲁肽组较胰岛素组生活质量显著提高，生活质量改善OR值为1.965(1.160,3.326)，p<0.05基线36%
的人认为没有糖尿病生活质量会更好，治疗1年后利拉鲁肽组该比例降低为22%ADDQoL问卷包括2个总体问题和19个不同区域的问题，两
个总体问题分别是评价目前的生活质量和预计没有糖尿病的状态下的生活质量，19个区域的问题与生活中各个场景相关；以上分析纳入52周全程
用药的患者的生活质量分析LundershausenRetal.,ExpClinEndocrinolDiabetes.
2018Aug29.小结2017年《中国2型糖尿病防治指南》提出：糖尿病治疗的远期目标是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发
症、提高患者生活质量和延长寿命的目的真实世界研究显示长期使用利拉鲁肽的患者代谢控制更好；长期使用利拉鲁肽具有多重获益：显著降低心血
管事件风险、降低肾脏事件风险、降低T2DM患者糖尿病足溃疡截肢风险、显著改善T2DM患者生活质量、降低T2DM患者死亡风险，有助于
延长寿命总结ADABanting奖聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗，目前T2DM治疗趋势依然要针对疾病发生发展本质。GLP-1R
A是T2DM疾病管理中非常重要的新型降糖药物，可改善β细胞功能和胰岛素抵抗HbA1c不达标的患者应及时启动强化治疗，应严格遵循糖尿
病指南推荐进行规范管理，GLP-1RA在国内外指南中的治疗地位越来越重要。LIRA-PRIME研究表明，二甲双胍治疗效果不佳的T2
DM患者联合利拉鲁肽可降低HbA1c不达标的发生风险，出现HbA1c>7%的中位时间较OAD组明显延迟糖尿病治疗的远期目标是通过良
好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目的。利拉鲁肽长期治疗有助于达到长期良好的代谢控制，显著降低心血管事件
风险、降低肾脏事件风险、降低T2DM患者糖尿病足溃疡截肢风险、显著改善T2DM患者生活质量、降低T2DM患者死亡风险，有助于延长寿
命Thankyou！ThejourneyinDiabetes接下来我们就来看一下临床现状Ferrannini博士的糖尿病探
索之旅起始于β细胞功能。β细胞功能障碍是糖尿病发生的决定性因素，而β细胞的功能非常复杂，可以被认为是一个搁浅的神经元Ferrann
ini博士介绍了自己过去几十年的糖尿病研究之旅，但是人们对糖尿病的认识还在不断深化前进，在我们彻底理解糖尿病发病机制、找到预防和治
疗糖尿病的终极手段之前，他的旅程还会继续肠促胰素是进食后肠道细胞分泌的多肽类激素。其作用之一是增加胰岛素的分泌，以维持正常的血糖水
平。在一项研究中，纳入14例T2DM患者及8例年龄、体重相匹配的健康对照，比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖后胰岛素分泌的差异。结果发
现，T2DM患者的肠促胰素作用较正常人减弱对三项研究中糖耐量正常、糖耐量受损及2型糖尿病人群进行回归分析，结果显示：（log10转
换的）β细胞质量的替代指标与肠促胰素作用有显著的相关性，说明肠促胰素作用减弱在胰岛β细胞功能衰退中起到主要作用。#摩尔C肽葡萄糖比
OGTT30min：表示口服葡萄糖(75g)刺激30分钟后的C肽与血浆葡萄糖浓度的比例，是评估β细胞质量的评价指标横坐标表示β细胞
质量的替代指标；纵坐标表示由C肽计算出的肠促胰素效应，在正常葡萄糖耐量人群中，β细胞质量和肠促胰素效应均高；糖耐量受损人群，β细胞
质量和肠促胰素效应均下降，2型糖尿病患者中可明显看到β细胞质量和肠促胰素效应的进一步降低Ferrannini博士的糖尿病之旅的研究
重点转向对胰岛素抵抗的研究，他从知名学者RalphDeFronzo教授处学习了葡萄糖钳夹技术。通过正糖钳夹，Ferrannini
博士团队展示了胰岛素敏感性的降低是一个连续的过程：从空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）到2型糖尿病（T2DM）的胰岛素敏
感性逐渐降低，且均显著低于糖耐量正常（NGT）的人群；并且餐后两小时血糖水平与胰岛素敏感性呈连续线性负相关关系，2小时血糖浓度每增
加1mmol/L,M/I大约降低11个单位。外周胰岛素抵抗是糖尿病前期的主要代谢特征，不受性别、年龄和肥胖等因素的影响。在一项分
析胰岛素抵抗与心血管疾病（CVD）关系的研究中，纳入1326例2型糖尿病患者，采用多元逻辑回归分析，评估基线和随访4.5年后的传统
CVD危险因素(性别、年龄、吸烟、血脂、血压、代谢控制)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)与2型糖尿病患者CVD之间的关系，结果发现，
HOMA-IR是CVD事件患病和发生的独立预测因素；基线时，每增加1个单位HOMA-IR，显著增加CVD患病风险31%；随访时，每
增加1个单位HOMA-IR，显著增加CVD发生风险56%糖尿病的治疗药物经历了一系列的研发历程，从传统的降糖药物治疗时代走进了目前
的新型降糖药物治疗时代。传统降糖药物里面包括5种口服降糖药和胰岛素，新型降糖药物包括3种，分别是。。。Morethanhalf
acentury’sincretinresearchbeforethediscoveryofthefirst
GLP-1analogueHistoryofGLP-1In1930,ZunzandLaBarredescribed
anintestinalextractthatcouldproducehypoglycaemia.Inasep
aratepaper,LaBarreusedtheterm‘incretin’todescribeactivit
yinthegutthatmightinitiatepancreaticendocrinesecretions.
In1963,McIntyresuggestedthatahumoralsubstancewasreleased
fromthejejunumduringglucoseabsorption,actinginconcertwi
thglucosetostimulateinsulinreleasefrompancreatic?-cells.I
n1969,UngerandEisentrautreferredtothegut—pancreasassocia
tionastheenteroinsularaxis.In1979,thisaxiswassubsequent
lydescribedasinvolvingnutrient,neural,andhormonalsignals
fromtheguttothepancreaticisletcellsthatsecreteinsulin,
glucagon,andsomatostatin.Incretinsactingonthispathwaymust
besecretedinresponsetonutrientstimuliandmuststimulateg
lucose-dependentinsulinsecretion(Creutzfeldt1979).Intheear
ly1980s,GLP-1,wasdiscoveredtobeaproductoftheproglucago
ngene.TheGLP-1receptorwasinitiallyclonedin1992byBerna
rdThorensintheratpancreaticisletcell(Thorens1992).Ayea
rlater,ahumanpancreaticGLP-1receptorwith90%homologytot
heaminoacidsequenceoftheratreceptorwascloned(Dillonet
al.1993,Grazianoetal.1993,Thorensetal.1993).In1993,Na
ucketal.publishedthefindingsofastudyinvestigatingthebl
oodglucoseloweringpotentialofGLP-1intentype2diabetespa
tientswithunsatisfactorymetaboliccontrolfromdietorsulphon
ylureatreatment.Continuousintravenous(i.v.)infusionofGLP-1
duringafastingstatesignificantlyincreasedinsulinandC-pep
tidesecretionwhilereducingglucagonsecretion.Plasmaglucose
returnedtonormalfastingglucoseconcentrationswithin4hours
ofGLP-1administration:nosuchdecreasewasobservedduringpla
ceboinfusion.Oncenormalfastingplasmaglucoselevelswereatt
ained,insulinsecretionandplasmaglucosestabiliseddespiteon
goinginfusionofGLP-1,highlightingitsglucose-dependentactio
n.Despiteitsdemonstratedbloodglucoseloweringcapabilities,t
heshorthalf-lifeofnativeGLP-1isamajorobstacletoitsuse
inclinicalpractice.Thus,long-actingGLP-1analogueswithap
rolongedactionareindevelopment.Liraglutidewaspatentedin1
996.ReferencesZunz,LaBarre.ArchIntPhysiolBiochim1929;31:20
–44.LaBarre,Still.AmJPhysiol1930;91:649–653.McIntyreetal
.:Lancet1964;2:20-21.Unger,Eisentraut.ArchInternMed1969;
123:261–266.Creutzfeld.Diabetologia1979;16:75–85.Thorens.Pra
cNatlAcadSciUSA1992;89:8641–8645.Dillonetal.Endocrinolog
y1993;133:1907–1910.Grazianoetal.BiochemBiophysResCommun
1993;196:141–146.Thorensetal.Diabetes1993;42:1678–1682.Nauc
ketal.Diabetologia1993;36:741–744.Kieffer,Habener.Endocrin
eReviews1999;20:876–913不仅可以减轻胰岛素抵抗还能改善β细胞功能。一项双盲，随机，安慰剂对照研究，纳入5
1例T2DM患者，平均病程2.6年，平均HbA1c6.8%，随机前接受4周胰岛素强化治疗后，接受每日利拉鲁肽(n=26)或安慰剂(
n=25)治疗48周，评估利拉鲁肽改善早期T2DM患者β细胞功能的疗效结果发现，与安慰剂相比，治疗后利拉鲁肽组胰岛素分泌敏感性指
数-2显著改善，至少持续48周，停止用药2周后，β细胞的改善作用消失。说明GLP-1RA治疗可改善早期T2DM患者的β细胞功能IS
IS-2是胰岛素分泌指标与胰岛素敏感指标的乘积，通过OGTT试验评价β细胞功能，类似于通过静脉葡萄糖耐量试验计算得到的葡萄糖处置指
数。已经证实与其他评价β细胞功能的指标相比，ISSI-2与β细胞功能相关性更强GLP-1RA还可以提高β细胞对葡萄糖的敏感性。一项
随机双盲安慰剂对照交叉研究，纳入10例T2DM患者，接受利拉鲁肽7.5μg/kg单次注射或安慰剂治疗9小时后行40-220分钟的时
间分级的葡萄糖输注研究，检测β细胞敏感性。研究发现，利拉鲁肽可提高β细胞对葡萄糖的敏感性约70%，接近健康对照组水平，说明利拉鲁肽
可改善β细胞功能，促进胰岛素分泌，降低空腹和餐后高血糖。从LEAD研究荟萃分析纳入6项大型临床研究，经利拉鲁肽（1.2mg/1.8
mg）、罗格列酮、格列美脲、艾塞那肽、安慰剂治疗26周后，通过ANCOVA模型校正治疗方案、研究、曾经治疗方案和基线HOMA-β和
胰岛素原：胰岛素比值(P/IR)，评价HOMA-β和胰岛素原：胰岛素比值(P/IR)。HOMA-β是用于评价个体的胰岛β细胞功能的
指标，正常个体的HOMA-β指数为100%。糖尿病人群中，HOMA-β指数会因疾病进程不同而偏离正常值，胰岛β细胞功能降低则其数值
降低，功能增强则其数值升高。胰岛素原与胰岛素比值是评估β细胞功能受损程度的一项简单实用指标，与胰岛β细胞的最大释放能力成反比，在T
2DM患者中胰岛素原/胰岛素的比值升高结果可以看出：的胰岛素β功能指数显著升高，且高于安慰剂；胰岛素原/胰岛素显著降低，且低于安
慰剂；说明GLP-1RA可改善胰岛β细胞功能GLP-1RA通过多重机制改善β细胞功能。包括直接改善胰岛素分泌,双向调节a细胞和β细
胞,减少β细胞凋亡,减轻炎症细胞浸润和降低脂毒性。进而增加β细胞数量，增加胰岛素分泌，改善β细胞功能GLP-1RA作为肠促胰素，在
LEAD-3研究是一项对746名饮食运动或单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者分别给予利拉鲁肽1.2mg、1.8mg或格列美脲8m
g治疗2年的研究。从结果中我们可以看出：相比于格列美脲8mg，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg治疗均可以显著的改善T2DM的胰岛素抵
抗指数(HOMA-IR).GLP-1RA改善胰岛素抵抗有多个机制.首先，GLP-1RA通过促进胰岛素的分泌，改善血糖，减轻糖毒性，
减少游离脂肪酸(FFA)，提高胰岛素敏感性。但除了通过改善血糖来增加胰岛素敏感性外，GLP-1RA还可以通过有效的减轻体重、上调脂
联素水平和改善内皮功能来增加胰岛素敏感性但T2DM疾病管理在临床实践中依然存在治疗惰性等差距，审时度势，未来期望通过良好的代谢控制
达到预防慢性并发症、提高患者生活质量和延长寿命的目标接下来我们就来看一下临床现状此外，回顾性队列分析，还就启动强化治疗的时间作了具
体的数据统计；下面的图显示了不同HbA1c患者开始强化治疗的时间，可以看出，HbA1c≥7.0%，开始强化治疗时间为22.6个月；
HbA1c7.0％-7.9%，开始强化治疗时间为35.3个月;HbA1c8.0%-9.9％，开始强化治疗时间为17.1个月;
HbA1c≥10.0％，开始强化治疗时间为10.1个月。首次加入任何新的降糖药物(非胰岛素降糖药物/胰岛素)进行强化治疗的中位时间
为22.6个月。总体上，血糖控制不佳患者启动强化治疗的时间延迟长达近2年。那么这种延迟会带来什么影响呢？起始强化治疗的时间有多重要
呢，强化治疗的早晚关系到患者发生各种心血管事件的风险。上图显示的是一项纳入105477例T2DM患者的回顾性队列研究，使用英国临床
实践研究数据链，可以看到在HbA1c不达标的患者中，一年后才起始强化治疗的患者，发生心肌梗死、心衰、卒中、任意心血管事件的风险分别
为67%、64%、51%和62%，远高于一年内起始强化治疗的患者。说明起始强化治疗晚的患者发生心血管事件的风险显著增加。临床惰性的
难点共有三个部分：首先与患者相关的方面有：否认患病、对血糖不良的影响缺乏认识、担心副作用、担心治疗费用导致沟通障碍、对医生不够信任
等。其次与医生相关的方面有：低估患者的需求、在指导和治疗程序上遇到困难、缺乏新的治疗方案的信息和潜在获益的了解、缺乏关于个体化治疗
的明确指导等。最后是与医疗保障系统相关的方面：无临床指南，无出诊计划，无团队护理方法，医师与医护人员沟通不良等。这一系列的因素导致
临床惰性严重影响治疗效果。面对临床惰性这一挑战，需多方协作共同干预，治疗主体医生需严格遵循糖尿病指南推荐，对疾病进行规范管理。在这
些研究基础之上对2型糖尿病患者降糖治疗流程图进行修订，推荐不论A1C水平如何，如果合并高风险因素或确诊的ASCVD\CKD\HF，
就应考虑使用具有CVD获益的药物。具体内容我们来回顾一下。在一线治疗基础上，首先评估是否合并高风险因素或确诊的ASCVD\CKD\
HF,如果有且以ASCVD为主的，首选具有CVD获益的GLP-1RA；lira就是可以选的；如果是以HF\CKD为主的，首选SG
LT-2I，如果不耐受或肾功能不适用（<45），那么依然选择具有CVD获益的GLP-1RA；这半边是与诺和力心血管获益的产品策略密
切相关的；而右半边则是二甲双胍治疗糖化不达标，如何选择联合药物的问题，这是与诺和力早期使用的产品策略相关的。如果迫切希望减少低血糖
，可以选择GLP-1RA；如果迫切需要减少体重增加或减少减重，则首选GLP-1RA。LIRA-PRIME研究在2020ADA上正
式公布结果这个研究与其他研究不同的是在基层医疗单位进行的RCT，既往我们进行的研究基本都在大型的三级医院的内分泌科室进行的，由内分
泌医师甚至是糖尿病专科医师进行诊治的。但是糖尿病作为一个常见病、多发病，其实有好多患者是在基层医疗中心进行长期随访的，随访接诊的医
生通常是非内分泌专科医师，导致患者的HbA1c长期处在较高的范围，而未进行及时的增加或调整药物进行强化治疗。因此这个研究设计的就是
在met单药治疗基础上血糖控制不佳（糖化在7.5-9.0%之间）的T2DM患者中进行的。共纳入差不多2k名患者，随机分为2组，一组
是lira1.8mg+met，一组是OAD+met，研究共持续2年，期间规律随访。首先我们看一下OAD组使用药物的分布情况，主要包
括这三类药物，SGLT-2i、DPP-4i和SU类药物。其中48%应用SGLT-2i,40%应用DPP-4i,11%应用磺脲类
药物Primarycareenvironment,primarycarevaryaccrosstheglobe.
andweneededtoadaptadefinitionfromAmericanAcadamyoffami
lyphysciancstomakethistrialfeasibleinreallifeTrialcondu
ctedinaprimarycareenvironmentwhereT2Dmanagementwasledb
yanon-endocrinologist/non-diabetologistPatientswereprovided
freestudydrugsotheactualtreatmentwithstudydrugwasfors
omesubjectslongerthan104weeks,whichyouwillseewhenIsta
rttopresenttheresults.Investigatedinareallifesetting:In
-andexclusioncriteria,broadandclosetolocallabelVisitsch
edule,closetostandardofcareVictoza?andtheOADswerehandle
danddispensedbylocalpharmaciesorbysimilarmeansinaccord
ancewithlocalregulationsVictoza?andOADswerereimbursedbyN
ovoNordiskthroughouttheindividualsubject’strialparticipati
onNovoNordiskdidnotprovideorreimbursetreatmentaftertrialdiscontinuationMetforminwasconsideredasbackgroundmedicationandwasnotprovidedorreimbursedbyNovoNordisk我们来看主要终点，主要终点定义为从26周至患者连续两次来访的HbA1c>7.0%的时间，即血糖不达标的出现时间。横坐标代表的是时间，纵坐标代表的血糖控制不佳也就是糖化不达标的患者百分比，我们可以看到自38w开始观察到患者糖化不达标的比例，其中OAD组大约20%的患者，lira组10%的患者出现糖化不达标；随后在每次随访时间点上都可以看到类似的结果。因此得出了利拉鲁肽组患者出现HbA1c不达标的时间长于OAD组Figure14.2.2具体来看最终104w试验结束时，我们可以看到OAD组大约55%、lira组大约42%的患者出现了血糖不达标。与OAD相比，利拉鲁肽显著降低血糖控制不佳的风险最后我们HbA1c达标及复合终点的比例lira组较OAD组高，复合终点指的是糖化达标+无低血糖；下面这个是糖化达标+无低血糖+无体重增加HbA1creduction≤7.0%withoutsevereorBG-confirmedsymptomatichypoglycaemia、HbA1creduction≤7.0%withoutsevereorBG-confirmedsymptomatichypoglycaemiaandbody-weightgain而在中国的CDS指南中，也用一句话明确指出了糖尿病长期治疗的目标，那就是通过良好的代谢控制达到预防慢性并发症、提高患者生活质量、延长寿命，所以我们将这句话里的几个要点提取出来就是三点，我们今天的内容也会通过这三点来进行而steno-2研究告诉我们，长期良好的改善这些多重的代谢危险因素可以显著的降低全因死亡风险，可以显著的改善糖尿病患者的预后，所以这也是为什么糖尿病的治疗目标中明确的指出要通过良好的代谢控制来获益，那么如何才能达到长期良好的代谢控制呢？把长期放在一边，我们先看看怎么才能达到良好的代谢控制这项真实世界研究分析了应用利拉鲁肽1年以上和一年以下对代谢的影响，结果显示，相比于应用利拉鲁肽不足1年的2型糖尿病患者，坚持用药1年以上的人，血糖和体重、BMI这些代谢指标改善都是更加明显的，所以利拉鲁肽应该长期去用，但是长期治疗的过程中，各项代谢指标的变化趋势如何呢？是忽上忽下，还是稳步获益？我们要看更多的证据而对于心血管事件的预防，LEADER研究发现，利拉鲁肽中位治疗3.5年可显著降低心血管事件风险达13%大型的临床试验LEADER研究给了我们一些提示，LEADER研究中，经过利拉鲁肽中位3.5年的治疗，可以发现肾脏事件风险的显著降低，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组降低肾脏事件风险达22%LEADER研究的事后分析发现，利拉鲁肽中位治疗3.5年可以显著的降低糖尿病足溃疡截肢的风险，相比于安慰剂组，利拉鲁肽组糖尿病溃疡截肢的风险可以显著降低达35%，极大的改善了预后，所以利拉鲁肽的长期治疗也能预防和延缓糖尿病足截肢，发挥重要的保护作用另一个终极目标是延长寿命，在LEADER研究中我们同样可以发现利拉鲁肽中位治疗3.5年可以显著降低糖尿病患者心血管死亡和全因死亡风险，有助于延长寿命在提高治疗满意度，减少合并用药、预防和延缓并发症之后，我们发现利拉鲁肽治疗1年可以显著改善2型糖尿病患者的生活质量，提示利拉鲁肽长期应用可以显著改善糖尿病患者的生活质量，有助于达成糖尿病治疗的终极目标之一