遗传性血管疾病baby诺安20210521遗传性心血管疾病概况我国心血管疾病总人数高达2.9亿。超过4000万人因基因突变所致的心血管疾病心
血管疾病是我国死亡人数最多的疾病，占总死亡人数的43.5%。这些疾病可能长期隐匿，一旦发病，异常危险，如猝死，恶性心律失常，心衰，
主动脉破裂等。每年有超过50万人因心血管疾病而导致猝死。青年人猝死的50%绝大多数为常染色体显性遗传，后代遗传概率50%不同基因突
变导致的心血管疾病，临床表现可能相同或相似，传统检查对此难以区分，基因检测从分子层面进行精准分型、鉴别诊断，有助于后期的指导用药和
判断预后精准分型、精准治疗重大疾病基因检测心血管疾病风险评估探究疾病发病机制单基因遗传性心血管疾病单基因遗传性心血管疾病是指由单基
因突变导致并符合孟德尔遗传规律的心血管疾病。很多此类疾病临床表现高危，在我国发病人群总数庞大，且呈现家族聚集的特点。遗传性心血管疾
病分类心肌病肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病心脏离子通道病长QT综合征、短QT综合征、Bruga
da综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速、遗传性病态窦房结综合征、进行性心脏传导疾病单基因遗传性高血压Liddle综合征、假性低醛固酮
血症Ⅱ型、表观盐皮质激素增多症、全身性糖皮质激素抵抗、先天性肾上腺皮质增生症、家族性醛固酮增多症、嗜铬细胞肿瘤遗传性主动脉疾病马凡
综合征、家族性胸主动脉瘤/夹层、皮肤弹性过度综合征（EDS）、肺动脉高压遗传性易栓症家族性高胆固醇血症单基因遗传性心血管疾病基因诊
断指南（2019）PARTONE01遗传性心肌病遗传性心肌病-肥厚型心肌病肥厚型心肌病HCM是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，
主要表现为左心室壁增厚HCM是最为常见的单基因遗传性心血管疾病现已报道近30个基因与HCM发病有关，其中10个为明确致病基因，分别
编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等。约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，以编码肌小节蛋白的基因。
肥厚型心肌病基因肥厚型心肌病诊断流程中国儿童肥厚型心肌病诊断的专家共识（2019）儿童HCM基因检测的总阳性率可达80%，推荐所有
HCM患儿行遗传病因学筛查遗传性心肌病-扩张型心肌病扩张型心肌病DCM是一类以心脏左心室或双心室扩张、收缩功能不全为主要特征的心肌
疾病DCM致病基因主要编码细胞结构及功能相关蛋白。AR遗传或XL遗传常见于儿童约40%的家族性DCM可筛查到明确的致病基因突变，T
TN基因截短突变占比最高扩张型心肌病迄今报道的DCM相关致病基因超过60个，其中具有明确家系连锁证据支持的致病基因见下表。致心律失
常性右心室心肌病致心律失常性右心室心肌病ARVC是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代为病理特征的遗传相关
性心肌病。约60%的患者可检测出致病基因突变ARVC的致病基因突变主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此被普遍认为是桥粒疾病；占比最
多的为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）致心律失常性右心室心肌病ARVC通常为常染
色体显性遗传，但也有些特殊类型表现为常染色体隐性遗传，如Naxos病和Carvajal综合征。ARVC具有不完全外显和表型多样性等
特征。目前报道与ARVC相关的基因突变超过1400个，其中400余个为致病基因突变。我国人群各致病基因比例与国外相似，占比最多的
为PKP2基因（42%），其次为DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）。代谢型心肌病代谢型心肌病代谢性心肌病是一系列
代谢疾病引起的继发性心肌病变根据原发病的不同，代谢性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在婴幼儿时期已有表现，并合
并多脏器功能障碍糖原代谢疾病、脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病以及线粒体疾病被认为是最常见的四大类，另外还包括氨基酸代谢疾病、过氧化
物代谢疾病等其他类型代谢性心肌病基因不明原因心肌病变合并多系统累及者、婴幼儿或青少年期起病的心肌病变者应考虑到代谢性心肌病PART
TWO02心脏离子通道病心脏离子通道病遗传性心律失常是一种具有明显家族聚集性的遗传性疾病。该疾病绝大多数为单基因遗传，以常染色
体显性遗传最为常见。心律失常包括：LQTS、SQTS、CPVT、Brugada综合征和早期复极综合征等。患者的心脏并无结构性
变化,但常发生恶性快速性心律失常，如多形性室速或室颤，非常危险。长QT综合征遗传性长QT综合征：覆盖了20个相关基因，KCNQ1（
LQT1型）、KCNH2（LQT2型）和SCN5A（LQT3型）三个主要基因占其中的92%。亚型不同，诱发因素不同，心电图表
现不同，危险分层不同，预后、临床治疗策略不同，同时携带两个或两个以上位点突变的LQTS患者比携带单个位点突变的LQTS患者临床
表现更趋严重长QT综合征基因型诱发因素基因离子通道指导用药LQT1交感神经激活状态：运动，情绪激动KCNQ1钾离子通道失活β阻滞
剂有效LQT2情绪应激（铃声、雷声或突然唤醒）KCNH2钾离子通道失活β阻滞剂中等有效LQT3休息或睡眠SCN5A缓慢钠离子通道失
活障碍，内流增加β阻滞剂效果差，SCN5A基因导致钠电流异常增强，需考虑钠通道阻滞剂（利多卡因或美西律）短QT综合征（short
QTsyndrome，SQTS）SQTS是一种罕见的遗传性心脏离子通道病，以心电图上极短的QTc、胸前导联易见高尖T波以及易发心
房颤动（房颤）、室颤及SCD而心脏结构正常为特点。SQTS临床表现多样，从无症状到房颤、室颤、反复晕厥甚至SCDSQTS患病率尚不
明确。短QT综合征（shortQTsyndrome，SQTS）SQTS通常为常染色体显性遗传，目前已经报道至少3个基因与其发病
相关。KCNH2基因的致病性明确。该基因编码电压门控钾通道蛋白，可以解释约20%的患者.KCNQ1KCNQ2Brugada综合征B
rugada综合征的主要特征为心脏结构和功能正常，右胸导联（V1~V3）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞，以及因室颤导致的SCD
。Brugada综合征以30~40岁的青年男性为主，男女比例为8~10∶1。该病患病率约为5/10000。报道的相关致病基因超过
20个，但目前仅编码心脏钠通道α亚基的SCN5A基因为其明确致病基因,基因占比10%~15%。儿茶酚胺敏感性多形性室速（catec
holaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）CPVT是一种少见却严
重的遗传性心律失常和离子通道病，表现为无器质性心脏病的个体在运动或激动时发生双向性、多形性室速导致发作性晕厥。CPVT患病率国内外
尚未见大规模流行病学调查结果，通常为个案报道或单中心小样本量数据，西方报道约为1/10000。儿茶酚胺敏感性多形性室速（cate
cholaminergicpolymorphicventriculartachycardia，CPVT）目前公认的CPVT致
病基因包括RYR2和CASQ2。RYR2基因编码兰尼碱受体，为常染色体显性遗传，检出率65%。CASQ2基因编码肌集钙蛋白，为常染
色体隐性遗传，检出率3%~5%。KCNJ2、TECRL、ANK2、TRDN和CALM1基因突变患者出现与CPVT相似的临床症状，但
是否为CPVT致病基因尚不确定。遗传性病态窦房结综合征（sicksinussyndrome，SSS）遗传性SSS指由遗传因素引
起的心脏窦房结功能障碍并导致黑矇、眩晕、晕厥等临床表现的综合征。患者的心律失常多与窦房结电冲动产生与传导异常相关，主要包括窦性心动
过缓、窦性停搏、窦房传导阻滞、快慢或慢快综合征等。遗传性SSS可见于无心脏结构异常或其他心脏疾病的胎儿、婴幼儿或儿童，发病具有明显
的家族倾向遗传性SSS分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，分别由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB24个明确致病基因引起（表7），约占整个疾
病基因突变总数的85%~90%进行性心脏传导疾病（progressivecardiacconductiondisease，P
CCD）PCCD又称Lenegre-Lev病，是一组具有遗传倾向的心脏传导系统退行性纤维化改变引起的疾病，呈进行性加重。男性多于女
性，患者早期无临床症状。心电图特征为PR间期和QRS时限延长，患者常由束支阻滞逐渐发展为高度或三度房室传导阻滞，可突发黑矇、晕厥甚
至SCD，具有潜在的致命性。如不存在心脏以外的表现而心脏结构正常，则称为孤立性PCCD进行性心脏传导疾病（progressive
cardiacconductiondisease，PCCD）现已报道22个相关基因，其中6个为明确致病基因PARTTHRE
E03单基因高血压单基因遗传性高血压单基因遗传性高血压Liddle综合征又称假性醛固酮增多症Liddle综合征典型临床表现包括早发
中重度高血压、低血钾、低血浆肾素及低或正常血浆醛固酮水平。其临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大，约50%的患者存在高血
压而血钾正常，另有患者血压正常而血钾偏低，亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常。本病在我国发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压
患者中患病率约1%Liddle综合征Liddle综合征是常染色体显性遗传疾病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和
SCNN1G基因突变导致，目前研究显示2种基因的致病突变均集中于第13号外显子。致病基因突变导致上皮细胞钠通道蛋白无法与泛素连接酶
结合，不能正常降解，最终引起钠水潴留、血压升高、血钾降低、肾素和醛固酮分泌受抑制，而出现一系列临床症状。Gordon综合征又称假性
低醛固酮血症Ⅱ型（pseudohypoaldosteronismⅡ，PHAⅡ）主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常
，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉
质发育异常。发病年龄从出生后2周到70岁均可。目前已经报道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL34个致病基因表观盐皮质激素增多
症（apparentmineralocorticoidexcess，AME）AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及
低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。多为儿童起病，具有近亲婚史，表现为严重高血压、肾功能不全、低出生体重、生长发
育迟缓等，严重者在幼儿期或青春期死于心脑血管并发症。AME也可成人发病，易发生高血压并发症如卒中等。目前全球报道约100多个患者或
家系。表观盐皮质激素增多症（apparentmineralocorticoidexcess，AME）AME是由编码11-β-羟
类固醇脱氢酶2的基因HSD11B2发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病。HSD11B2基因突变导致11-β-羟类固醇脱氢酶2活性丧失
或下降，体内正常水平的皮质醇无法代谢为皮质酮，大量蓄积的皮质醇与盐皮质激素受体结合活化，产生类似醛固酮增多症的表现。目前已经报道的
致病基因突变有40多种。全身性糖皮质激素抵抗由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严
重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平
升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。目前有100余例的家系或个体报道由NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致先天性肾
上腺皮质增生症（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）CAH是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷
导致的相应症候群。其中11-β羟化酶缺乏症CYP11B1、17-α羟化酶缺乏症CYP17A1可明确导致血压升高。前者可引起11-去
氧皮质酮和11-去氧皮质醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增多，均可导致水钠潴留和排钾，从而引起高血压和低钾血症。
二者均引起促肾上腺皮质激素代偿性升高，进而造成肾上腺皮质增生。11-β羟化酶缺乏症因雄激素过剩可导致女性患者男性化。17-α羟化酶
缺乏症可造成性激素合成障碍，导致青春期延迟、原发性闭经等家族性醛固酮增多症（familialhyperaldosteronism
，FHA）FHA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同临床表现为早发高血压、醛固酮增多。FHAⅠ的显著特征是可被糖皮质激素抑制，故又称为糖皮质
激素可治疗醛固酮增多症Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮质醇和18-羟基皮质醇水平可明显增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮质激素治疗无效，药物治疗
可考虑盐皮质受体拮抗剂或其他降压药物。检测基因，应包括CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异，以及CLCN2、KCNJ5和CA
CNA1H基因。CYP11B2和CYP11B1基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。嗜铬细胞肿瘤嗜铬细胞肿瘤指起源于肾上腺与肾上腺外
嗜铬组织的肿瘤，前者称为嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC），分泌儿茶酚胺激素，占85%；后者称为副神经节瘤（p
araganglioma，PGL），起源于脊柱旁的交感神经节，分泌或不分泌儿茶酚胺激素，占15%~20%。超过1/3的PCC/PG
L患者存在胚系基因突变，主要呈常染色体显性遗传.基因突变患者发病较早，可表现为多灶、双侧或出现非嗜铬组织转移，常伴有家族史和/或临
床综合征，如神经纤维瘤1型、多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）、VonHippel-Lindau综合征（VHL）等.目前共报道12
种胚系基因突变，其中SDHB基因突变最为常见，突变率约为10.3%，其次是SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3
%）和NF1（3.3%）PARTFOUR04遗传性主动脉疾病一、马凡综合征（Marfansyndrome，MFS）及类似表型
的其他综合征马凡综合征MFS是一种遗传性结缔组织疾病，主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累，易引发主动脉夹层和/或主动脉破裂，进而导
致死亡。MFS患病率0.065‰~0.2‰此外，还有一些表型与MFS类似但患病率更低的其他综合征，如Loeys-Dietz综合征（
LDS）、Shprintzen-Goldberg综合征（SGS）等。MFS的临床表型具有较大的异质性。MFS患者检出FBN1基因突
变的比例为70%~93%二、家族性胸主动脉瘤/夹层（thoracicaorticaneurysmanddissection
，TAAD）非综合征性的TAAD可分为家族性和散发性。家族性TAAD约占20%，除主动脉的疾病表型外无其他明显异常，并且一个家系中
存在2个及以上TAAD患者。家族性TAAD为常染色体显性遗传，但不同家系外显率不一，具有显著的遗传异质性很多综合征性的TAAD的致
病基因也可导致非综合征性的家族性TAAD，如LDS的致病基因TGFBR2、TGFB2和TGFB3，MFS的致病基因FBN1以及Eh
lers-Danlos综合征（Ehlers-DanlosSyndrome，EDS）的致病基因COL3A1。此外，一些平滑肌收缩功
能相关基因也是明确的致病基因。其中，ACTA2基因突变可解释10%~15%的家族性TAAD，剩下的基因合起来可解释近10%的疾病二
、家族性胸主动脉瘤/夹层基因皮肤弹性过度综合征EDSEDS又称为皮肤弹性过度综合征，系一种先天性结缔组织缺陷病，患病率约为0.2‰
。临床主要表现为皮肤弹性过度、皮肤和血管脆弱、关节活动度大。根据致病基因和遗传模式的不同EDS可分为不同亚型，其中Ⅳ型因涉及主动脉
和子宫破裂又称为血管型，最为凶险。主要的致病基因为胶原合成相关基因，包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原，最具有临床意义的是COL3A1基因突变导
致的致命血管型EDS。90%以上临床诊断的血管型EDS患者携带COL3A1基因突变，其中近一半为新发突变PARTFIVE05先
天性心脏病先天性心脏病先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）严重危害儿童身心健康，是造成我国新生
儿死亡的主要原因之一。CHD病因复杂，绝大多数是由遗传因素和环境因素相互共同作用的结果。引起CHD的遗传因素包括染色体异常、单基因
遗传、多基因遗传和先天性代谢紊乱等JAmCollCardiol.2017Feb21;69(7):859-870.先天性
心脏病单基因病染色体病JAmCollCardiol.2017Feb21;69(7):859-870.先天性心脏病单基因
变异：如TBX5，GATA4，NOTCH1，NKX2.5等，目前约有400多个基因报道与CAH相关染色体疾病：18、21三体22q
11.2缺失称为22q11.2微缺失综合征，是目前最常见的染色体结构异常先天心脏畸形综合征。患有本综合征约70%患儿存在CHD7q
11.23微缺失―称为Williams综合征;临床表现为外周肺动脉病伴高血钙、骨骼及泌尿系畸形、智力发育落后等。X性染色体微缺失，
称为Turner综合征（性腺发育不全综合征)，患有本综合征的20%~30%患儿发现合并多种心脏畸形。5p微缺失Cri-du-cha
t综合征（猫叫综合征)，本病患儿约50%有ASD、VSD等CHDPARTSIX06肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压（PH）是以
肺动脉压力升高（静止时平均肺动脉压>25mmHg或运动期间>30mmHg）和肺血管阻力增加为主要特征，导致右心功能衰竭甚至死亡的肺
血管症候群。是一种发病率﹑误诊漏诊率高、致残致死率高的“三高”的恶性疾病。最初的症状包括呼吸困难（60％），疲劳（19％），晕厥（
8％），胸痛（7％），心（5％）和腿水肿（3％)。肺动脉高压分类遗传因素：遗传性肺动脉高压特发性肺动脉高压肺动脉高压PH的诊断流程
一般从疑诊（临床及超声心动图筛查）、确诊（血流动力学诊断）、求因（病因诊断）及功能评价（严重程度评估）四个方面进行。指出对PAH患
者进行基因检测具有重要意义，遗传学诊断有助于PAH家系成员明确自身是否携带致病突变基因及其临床意义。先天性心脏病相关PAH（CHD
?PAH）是我国PAH最常见的原因基因突变与部分PAH患者发病相关，其中BMPR2是PAH最常见的致病基因，可解释75%的家族HP
AH及25%的IPAH散发病例PARTSEVEN07遗传性易栓症概述易栓症是一组存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的疾病。临床表现以静脉血栓栓塞症（venousthrombusembolism，VTE）为主，部分患者也可表现为动脉血栓，少数女性可出现产科并发症。我国普通人群患病率约0.4%遗传性易栓症涉及凝血和纤溶系统的多种基因缺陷，以常染色体显性遗传为主。家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia,FH）FH是常见的常染色体单基因遗传性疾病，根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH（HoFH）和杂合子FH（HeFH）HoFH患病率为1/（16~30）万，HeFH患病率为1/（200~244）。FH的临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。HoFH的临床表现更为严重，未经治疗的HoFH常于10岁前累及血管，30岁前死于ASCVD。HeFH的表现虽轻于HoFH，但未经治疗的HeFH患者ASCVD发生风险也较高Thankyou！ |
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