抗生素相关性腹泻的诊治四川大学华西医院重症医学科周琰抗生素简史抗生素与肠道菌群的关系抗生素相关性腹泻的定义抗生素相关性腹泻（antibioticassociateddiarrhea,简称AAD）是指应用抗生素后导致肠道菌群失调而引起的最常见的医源性腹泻。Bartlett将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。有700多种药物可引起腹泻,其中25%为抗生素。发生率因不同抗菌药物而异5%-39%抗生素相关性腹泻的发生率5-10%接受氨苄西林治疗的患者10-25%接受阿莫西林-克拉维酸治疗的患者15-20%接受头孢克肟治疗的患者2-5%氟喹诺酮类、阿奇霉素等治疗的患者抗生素相关性腹泻的发生率郑松柏等。《上海医学》，2005，28（12）。伪膜性肠炎伪膜性肠炎（pseudomembranouscolitis，PMC）是抗菌药物相关性腹泻（AAD）的严重类型。是肠道的急性纤维素性炎，病变主要位于结肠，亦可累及远端小肠，少数病例仅限于小肠。死亡率高达15%～24%。相关危险因素抗菌药物的种类；抗菌药物应用的时间；病人的年龄(<6岁或>60岁)；基础疾病的严重程度；有否免疫抑制长期卧床发生率视不同抗生素而异，约为5%～39%；即往有肠道疾病史；滥用抑酸药和抗肠蠕动药物；有否外伤、手术、鼻饲等。易导致AAD发生的药物除万古霉素外，几乎所有抗生素均可导致AAD的发生。以氨苄青霉素、氯林可霉素（克林霉素）、头孢菌素等最为常见。广谱抗生素较窄谱抗生素高10～70倍。氨基糖肽类抗生素较少发生。发病机制肠道菌群紊乱发病机制抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素的直接作用发病机制（一）肠道菌群紊乱肠道正常菌群500多种优势菌群的原籍菌共栖的条件致病菌过路菌各菌群及宿主间保持平衡平衡时菌群状态发病机制（一）肠道菌群紊乱优势菌群的原籍菌抗生素的长期或不适当应用条件致病菌其他高危因素平衡被破坏过路菌菌群失调菌群失衡的状态发病机制（二）抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7α去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。发病机制（三）抗生素的直接作用抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。AAD常见病原体艰难梭菌沙门氏菌产气荚膜杆菌A型金黄色葡萄球菌白色念珠菌难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌（Clostridiumdifficile，CD）革兰阳性专性厌氧菌导致伪膜性肠炎（pseudomembranouscolitis,PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）。CD与下列并发症有关:20～30%的抗生素相关性腹泻，50～75%的抗生素相关性肠炎90%以上的伪膜性肠炎Clostridiumdifficile的电镜下形态AAD的临床表现AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可轻可重。轻型患者仅表现解稀便2-3次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于I度～轻II度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。中等型患者肠道菌群失调在II度和II度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染，大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。AAD的临床表现重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染，其临床症状重，常腹泻水样便10-20次/d，假膜性肠炎（PMC）大便中可见漂浮的假膜，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者除有腹泻外还可发生脱水、电解质紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，此时腹泻可能停止，也可能发生肠穿孔。AAD的严重程度与下列因素有关抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大；大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度的主要因素。AAD的实验室检查大便常规检查一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。肠道菌群失调的检查（1）大便直接涂片革兰染色观察法（2）肠道各种细菌定量培养法。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCR-DGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCR-TGGE）、基因芯片等。AAD的实验室检查针对继发细菌感染的特定检查为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。确诊难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。目前检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法。其他相关检查结肠镜检查、腹部立位平片、腹部CTAAD的诊断在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。AAD的诊断危险因素病原学临床表现AAD的诊断使用抗生素病史危险因素病人的年龄(<6岁或>60岁)基础疾病和原发病的严重度免疫抑制住院时间长短医疗干预措施外伤、手术、鼻饲AAD的诊断急性腹泻≥3次/24小时可伴有发热≥38℃或腹痛临床表现大便性状改变（水样便、血便、粘液脓血便条索伪膜)周围血白细胞升高AAD的诊断大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血,或见到2～20mm灰黄(白)色斑块伪膜细菌毒素（CD的毒素A、B）测定证实病原学AAD的诊断还必须排除以下情况：各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒等）肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎）肠道功能性疾病（肠易激综合征）其他有除抗生素以外明确原因的腹泻AAD的诊断C.difficile毒素鉴定对PMC有相当重要的意义，只要粪便中存在毒素，即使培养阴性亦可确定诊断。（ELSIA）内镜检查是诊断ACC、PMC快速而可靠的方法，通过内镜不仅可直视结肠粘膜病变特点，并可追踪判断治疗效果。AAD的治疗针对AAD中特殊细菌感染治疗AAD治疗保护肠道粘膜加强对症支持治疗补充益生菌，恢复肠道正常菌群立即停用抗生素或调整抗生素AAD的治疗1.立即停用抗生素或调整抗生素大约22%的病例在停用抗生素后3d内临床症状缓解。2.补充益生菌，恢复肠道正常菌群常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。3.加强对症支持治疗维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例。4.保护肠道粘膜补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。AAD的治疗5.微生态制剂应用微生态制剂指一切能促进正常微生物群生长繁殖并产生一定生态效应的制剂。分为3大类：益生菌(probiotics)益生元(prebiotics)合生素(synbiotics)微生态制剂的作用机制：影响肠道局部吞噬细胞功能增强免疫应答影响致病菌在肠道定植重建肠道微生态系统是治疗AAD的理想措施AAD的治疗6.针对AAD中特殊细菌感染治疗对于中度以上及症状持续的患者口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid或静脉用药口服万古霉素125mg-500mg，qid疗程10~14天甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药：一是硝唑尼特，对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物。目前正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT-80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。SougioulitzisS等。报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。抗生素治疗(中重度)：其他：夫西地酸、替考拉宁AAD的预防严格掌握使用抗生素的指征选用对肠道菌群影响较小的药物使用微生态制剂预防AAD尽可能避免使用对肠道有损伤的检查和治疗艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）20%AAD由CD感染引起重者出现爆发性结肠炎，约5%需结肠切除/ICU/死亡CDAD典型内镜表现：以广泛散在的黄色斑片为特征的伪膜性肠炎PMC（伪膜性肠炎）病因难辨梭状芽孢杆菌（Clostridiundifficile）。C.difficile是肠道正常菌群的一种。是一种专性厌氧的革兰氏阳性杆菌。对白细胞有趋化作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死CDAD直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成艰难梭菌过度生长毒素A（肠毒素）毒素B（细胞毒素）肠道正常菌群平衡被破坏CDAD发病机制长期使用抗生素PMC发病机制肠毒素通过粘膜上皮细胞的cAMP系统使水、盐分泌增加而致分泌性腹泻，甚至引起粘膜出血。肠粘膜通透性增加，从而使细胞毒素有可能直接到达肠壁肌层作用于平滑肌导致肠运动功能紊乱动物实验中，乳酸杆菌可降低C.difficile的毒力，其他梭状芽孢杆菌可使其毒力增加。PMC的病理PMC主要侵及结肠，以结肠远端为主，乙状结肠、直肠的病变高达80～100％，近端及全结肠亦可受累。受侵犯的粘膜腺体隐窝表层上皮首先发生水肿变性，细胞脱落，间质水肿，中性粒细胞浸润，血管扩张，可由微血栓形成。更多的上皮细胞变性脱落，基底膜受损，液体及纤维素渗出，与炎性细胞、脱落上皮、粘液等共同形成2～5mm黄白色或黄绿色斑块。斑块紧覆于隐窝开口部，阻碍粘液、脱落上皮及渗出的炎性细胞排出而致隐窝扩张，病变范围扩大，伪膜增大。病变之间常有正常粘膜存在。病变愈合后，伪膜脱落，伪膜下愈合的创面发红。粘膜上皮常先于间质出现再生修复，由于腺颈部的未分化细胞移行到粘膜表面约需要6天，在伪膜脱落10天后内镜检查可完全正常。PMC的分型可根据临床表现及预后分为2型：轻型：单纯水泻，直肠粘膜正常或轻度水肿，在直肠、乙状结肠有典型的伪膜。此型一般自限，停用抗生素后，腹痛及发热逐渐缓解，腹泻一般在2周内减轻、消失。肠粘膜完全恢复正常一般需要2～4周。重型：血性腹泻，常见于用青霉素，尤其是氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素（克林霉素）用药中或用药后，水泻2～3天后转为肉眼血便。病变主要位于右侧结肠，常见于肝曲，粘膜呈阶段性红斑，脆性增加。病人发热，血白细胞升高，严重者出现水、电解质紊乱；低蛋白血症；休克；中毒性巨结肠；结肠穿孔等，病死率高。腹泻可顽固长达2～4周。PMC的临床表现大多发生在抗生素应用5～10天。水样便（90～95％）、血便（≥10次／日）。急腹症表现：腹痛（80～90％）；反跳痛（10～20％）。严重病例可见漂浮的伪膜。外周血象升高（80％）。发热（80％）。PMC的诊断本病可发生于任何年龄，尤其是老年人、危重病人、恶性肿瘤、外科大手术后，特别在应用抗生素过程中，如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑PMC可能。并及时进行粪便细菌培养，C.difficile毒素鉴定及肠镜检查以明确诊断。大便涂片：如发现大量革兰氏阳性球菌，提示葡萄球菌性肠炎。C.difficile培养一般采用CCFA培养基，细菌培养出来后还须经过气－液相色谱和生化试验予以鉴定。因部分人为C.difficile携带者，所以即使培养阳性，还应进行毒素鉴定，才能确定临床意义。C.difficile毒素鉴定对PMC有相当重要的意义，只要粪便中存在毒素，即使培养阴性亦可确定诊断。（ELSIA）内镜检查是诊断ACC、PMC快速而可靠的方法，通过内镜不仅可直视结肠粘膜病变特点，并可追踪判断治疗效果。PMC的诊断如病变较轻、肠镜检查过早或治疗及时。肠镜检查可无典型表现，肠粘膜可正常或仅有轻度充血、水肿。严重者则可见粘膜表面覆以黄白或黄绿色伪膜。早期，伪膜呈斑点状跳跃分布，病变进一步发展，病灶扩大，隆起，周边粘膜发红，可有水肿，伪膜可进一步融合呈各种形态，甚至管型，早期伪膜附着较紧，晚期易脱落，剥脱后粘膜凹陷、出血。腹部平片：结肠扩张；肠腔积液等。气钡双重造影：结肠粘膜紊乱，边缘呈毛刷状，粘膜表面可见许多圆形或不规则结节状阴影，指压征及溃疡征。B超检查：肠腔扩张；积液。CT：肠壁增厚；皱壁增粗。PMC的治疗由于PMC大多由抗生素诱发，如临床高度怀疑或已确诊为PMC，应及早停用有关抗生素，加强支持疗法，纠正水、电解质紊乱，避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药物。轻症者可自行缓解。因绝大部分PMC由C.difficile引起，应诊断细菌采取治疗措施。抗菌治疗：万古霉素适用于中－重度病人，一般125mg～500mg口服每日4次，疗程7～14天，2～4天后症状可消失。但复发率较高。灭滴灵250～500mg，每日3次，疗程7～14天。对并发急腹症者，如中毒性巨结肠、结肠穿孔应外科手术治疗。PMC的预后早期诊断、及早治疗预后良好。老年人及伴有重症疾病者预后较差。腹泻症的诊疗流程病史＋体格检查感染性病因与对症治疗非感染性是否存在如下情况炎症性血性腹泻严重脱水高热严重腹痛病程>3天社区爆发宿主免疫力低下对症治疗，如口服补液盐，抗腹泻药物治愈无有治疗无反应补充液体和电解质实验室检查如全血细胞计数、血生化、粪便检查，必要时进行肠镜检查抗病原治疗抗腹泻治疗多谢聆听！Sheet3
Sheet2
Sheet1
图表2
第3代头孢
喹诺酮类
青霉素类
碳青霉烯类
第4代头孢
第2代头孢
大环酯类
其他
28.38
第3代头孢
18.92
喹诺酮类
17.57
青霉素类
12.16
碳青霉烯类
8.45
第4代头孢
5.07
第2代头孢
5.07
大环酯类
3.72
其他
%
296例AAD的抗生素使用情况
%
296例AAD患者的抗生素使用情况
第3代头孢
喹诺酮类
青霉素类
碳青霉烯类
第4代头孢
第2代头孢
大环内酯类
其他
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上海华东医院296例AAD抗生素使用情况
第3代头孢
喹诺酮类
青霉素类
碳青霉烯类
第4代头孢
第2代头孢
大环内酯类
其他
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上海华东医院296例AAD抗生素使用情况
28.38
18.92
17.57
12.16
8.45
5.07
5.07
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