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20200914-有机合成 |
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2.酚羟基的保护苯甲醚:对碱、氧化剂、还原剂等稳定,但对酸不稳定。OHOCH3CH3I或(CH3)2SO4HI,△3 .醛、酮、羰基的保护缩醛(酮):对还原剂、氧化剂、碱、格氏试剂稳定,但对酸 不稳定。R-C-R/O=CRR/OOHOCH2CH2OH/干HClH2O/H+R-C-HO= CRHOCH3OCH3CH3OHH2O/H+4.羧基的保护R-COOH R-COOCH3CH3OH/H+H2O/H+或OH-5.氨基的保护 NH2NH3·SO4H+-H2SO4NaOH间位基CH3COCl或(CH3CO)2ONHC OCH3NH2邻对位基H2O/H+或OH-6.双键的保护卤代烃:对碱、氧化剂、还原剂稳定R-CH=CH-R/ R-CH—CH-R/XXX2Zn 当我们为一个目标化合物设计了几条可能的合成路线时,可以根据几条原则来评估各条路线的优劣,从而选择最佳路线。 有机合成路线的选择原则:7.芳环位置的保护H2O/H+H2SO4SO3H四、选择合成路线的步骤和方法选择路线原 则结构上要求碳架的形成官能团的引入经济上要求①原料易得,便宜②产物易分离,收率高,副③步骤要求简单④ 反应经典,可发生,条件温和,对环境污染小反应少反应步骤少,收率要高是选择合成路线的重要因素。如化学反应:AABAB CABCDBCD假如反应每步产率90%,则3步后总产率为(0.9)3×100=73%假如反应每步产率70%,则3 步后总产率为(0.7)3×100=34%平衡法:AABABCBCD DEDEFEFABCDEF90%90%90%90%90%其中只有3步连续,总产率 为(0.9)3×100=73%AABABCABCD ABCDEABCDEFBCDEF如用5步反应,每步产率90%,直线法:则5步后总产率为(0.9 )5×100=59%原料易得是指合成要用些基本的原料。常用“三烯一炔”(乙、丙、丁烯及乙炔),“三苯一萘” (苯、甲苯、二甲苯及萘)及小于C4原子的醇类和甲醛、乙醛、草酸、卤苯、环己烷、丙二酸二乙酯等。实验方法切实可行, 包括实验室方法或工业方法,因为并非所有的反应都有合成意义。另外,尽量使用经典的反应,若不平常的反应过多,失败的机会也会多,且关键的 反应越早出现越好,即决定整个合成成败的反应应尽早出现。如果关键反应在整个合成路线的后面,一旦失败,就前功尽弃。例如:由CH3C H2OHCH3CH2CH2CH2OH合成●首先分析产物的结构要求,包括碳架、官能团及其 位置立体化学要求等。●利用倒推(逆向合成)法思考。●从产物的结构回忆所有可能的合成方法,确定初步 合成的方案。2.解合成题的基本方法有机合成设计就是在合成一个化合物之前,研究、设计最佳的合成路线 ,它是有机合成成败的关键,目前有机合成路线设计多采用逆向合成法。其特点是先剖析目标分子的结构,从目 标分子开始,逆推至中间物,逐步倒推到原料,并要考虑如何从简便的原料开始(经过哪些反应)合成出目标分子。从头完成反 应式,重要的条件要注明,如反应的温度、压力、催化剂、溶剂等。对目标分子A,可能的中间物(B、C、D、E)或起始原 料(F、G……O、P)。A目标分子(T.M.)BCD EFGHIJKLMN OP“合成树”在进行有机合成时,一般用割切法,如何割切则有多种方法,但其中有一部分割切是没有意义的, 要找到最佳的割切方法,可根据如下原则割切:①最大程度简化ba从a处分割:CCH3CH3OHaC CH3+CH3MgBrO=CH-CH3OH-MgBr+CH3-CHO从b处分割:CCH 3CH3OHb-MgBr+CH3-C-CH3O=如:合成CCH3CH3OH二甲基环戊基甲醇3 .目标分子拆开的一般方法:②从反应活性来考虑如:合成C=OOOba从a处分割:C=OOO a从b处分割:C=OOObC-CH2Br+=OOOO=Br-C-CH2OO+CH 2COOHCH2CNCH2Br+NaCNBr-C-CH2O=OOCH2IIHOHO+.. ..酰卤反应活性大于卤代烃,且环上电子云密度高,有利于酰基化反应。③考虑问题要全面如:合成-O-CH2CH2CH2C H=CH2ab+NaOCH2CH2CH2CH=CH2X从a处分割:O-CH2CH2CH2CH=CH2a+ BrCH2CH2CH2CH=CH2ONa+BrMgCH2CH=CH2CH2CH2OHO-CH2CH2CH 2CH=CH2O-CH2CH2CH2CH=CH2从b处分割:b④要在倒推的“适当阶段”将分子拆开。如:合成CH3 -CH-CH2-CH2OHOHCH3CHO+CH3CHOCH3-CH-CH2-CH2OHOHCH3 -CH-CH2-CHOOH例1由含3个碳原子的有机物合成CH3-CC-CH-C(CH3)2OHCH2CH3 CH3-CCMgBr+CH3CH2CHOCH3-CC-CHCH2CH3BrCH3-C C-CHCH2CH3MgBr+CH3-C-CH3=O4.合成路线选择举例例2由溴代环己烷及C2有机物 合成C2H5C2H5C2H5C2H5HOO例3由C2的有机物合成CH3-C-CH-C(CH2CH3)2 CH2CH3OH=CH3-C-CH-COOC2H5+C2H5MgBrCH2CH3O=CH3-C-CH2-C- OC2H5=O=O+C2H5BrCH3COOC2H5C2H5=OC2H5MgBr+例4由≤C3 的有机物合成-CH2-CH-COOCH2CH=CH2CH3BrCH2CH2Br+CH2(COOC2H5)2 -CH2-CH-COCl+HOCH2CH=CH2CH3-CH2Br+CH3Br+CH2(CO OC2H5)2有机合成一、合成的目的和要求所谓有机合成就是从简单易得的原料,通过一步或多步化学 反应制备出比较复杂的目标分子的过程。它也包括将复杂的物质变为简单物质的过程。1.合成的目的2.合成的要求: 通过一定的反应,使原来分子中某一个或几个化学键断裂,同时形成一个或几个新的化学键,从而使分子发生转变或将几个小分子连接起来 。合成的步骤越少越好;每步的产率越高越好;原料越便宜越好。化学反应 是合成的基础,合成路线本来就是由一些具体的反应,按照一定的逻辑思维组合起来的。①合成目标化合物分子的骨架②引入所需的官 能团③解决好目标化合物的立体化学方面的要求合成一个有机化合物要考虑的核心问题不外是三个方面:碳胳的形成和变化 ●增长碳链或增加支链●碳链的减短●碳环的合成●官能团的引入●官能团的相互转化二、有机合成的基本反应 1.碳链增长的方法1金属有机化合物与卤代烷的偶联反应;2金属有机化合物与羰基,氰基的加成反应;3金属有机化合物 与环氧化合物的开环反应;4各类缩合反应;5炔烃,芳环,酮,酯,?-二羰基化合物和?-羰基腈的烷基化和酰基化反应 ;6酮的双分子还原;7酯的双分子还原;8环加成反应;9烯烃的羰基化反应。4各类缩合反应重要的缩合反 应包括:醇醛缩合;Claisen缩合反应;Claisen-Schmidt缩合反应(酯缩合);Mannich反应;Kn oevenagel反应;Darzens反应;Reformatsky反应;Benzoin缩合反应(安息香缩合);Pe rkin反应;Wittig反应;Michael加成反应;Robinson缩环反应或ZnCl2●增长碳链或增加 支链:1)增加一个碳原子的反应①无水乙醚②H2O/H+①R-MgX+HCHO RCH2OH①无水乙醚②H2O/H+②R-MgX+CO2 RCOOH③R-X+NaCNR-CN RCOOHH2O/H+其中:R-X为脂肪族伯卤代烃HCHOHCl++CH2ClA lCl3或ZnCl2YY④其中:Y为供电子基COHCl++CHOAlCl3⑤C RHOHCNCRHOHCNα-氰醇8应用范围:醛、甲基脂肪酮、C 以下环酮CCOOHOHRHα-羟基酸2HOH+⑥2)增加二个碳原子的反应RC H2CH2OHH3O+RMgXCH2CH2ORCH2OMgXCH2 +3)增加多个碳原子的反应①R-CCHR-CCNa R-CC-R/其中:R/为伯卤代烃X为Cl、Br、INaNH2R/X③铜锂试剂 反应④傅-克反应②武慈反应R-X+R-XR-R其中:R/最好为伯烷基X 为Cl、Br、INaR-XR-LiR2CuLi R-R/LiCuIR/X其中:R/最好为伯烷基;R一般无限制X为Cl、Br、I+R-X R(或烯、醇)AlCl3烷基化:R≥3时重排产物为主⑤羟醛缩合 CHO+OH-Zn-Hg2CH3(CH2)4CHOCH3(CH2)4CH=C- CHO(CH2)3CH3-OH△自身缩合:交叉缩合:CH3-C-C(CH3)3O=△CH=CH-C-C(C H3)3O=酰基化:+CH3CH2CH2-C-ClC-CH2CH2CH3(或酸酐)AlCl3O=O =CH2CH2CH2CH3HCl⑥格氏试剂与羰基化合物反应CRR/OHR/-C-H(R//)O =①RMgX/无水乙醚②H2O/H+H(R//)R/-C-XO=①RMgX/无水乙醚 ②H2O/H+R/-C-RO=①RMgX/无水乙醚②H2O/H+CRR/OHR R/-C-OR//O=①RMgX/无水乙醚②H2O/H+R/-C-RO=①RMgX/无水乙醚② H2O/H+CRR/OHR其中:R、R/、R//为烷基、芳基X为Cl、Br⑦乙酰乙酸乙酯 和丙二酸酯的反应R-XC2H5ONaCH3-C-CH2-C-OC2H5=O=OCH3-C-CH-C-OC2H5= O=OR②H+,△①稀OH-①浓OH,△-②H+R-CH2C-OH=OCH3-C-CH2- R=O酮式分解酸式分解CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2Na-+R-CH( COOC2H5)2②H+,△①OH/H2O-R-CH2COOHR-X⑧维荻希试剂与醛酮的反应季膦盐 -RR/CH(ph)3PR///R//C=O+R///R//C=CRR/R、 R/、R//、R///可以为–H、-R、-Ar、-COOR等2.碳链缩短的方法1一元羧酸的脱羧反应;2二 元羧酸的脱羧脱水反应;3烯,炔,酮,芳烃侧链,?-二醇和?-羟基醛或酮的氧化断裂反应;4甲基酮的卤仿反应 ;5酰胺的Hofmann降解反应;6Curtius重排反应;7Schmidt重排反应;8环 加成的逆反应;9?-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解;10酯缩合的逆反应;11酯的热裂;12黄原酸酯的热 裂;13四级铵盐的热裂(Hofmann消除);14氧化胺的Cope消除反应。●碳链的缩短①不 饱和烃的氧化RCH=CHR/RCOOH+R/COOHKM nO4H+R-C=CH2R-C=O+CO2KMnO4 H+R/R/R-CCHRCOOH+CO2KMnO4H+CH2 CH2CH3-CH(CH3)2KMnO4H+COOH-COOH②不饱和烃与臭氧作用③卤仿反应R-C=CH R//R-C=O+R//CHO①O3②Z n/H2OR/R/X为Cl、Br、IR-CHCH3 CHX3↓+R-COONaX2+NaOH或NaOXOHR-C-CH3 CHX3↓+R-COONaX2+NaOH或NaOXO=④脱羧反应 R-COONa+NaOH(CaO)R-H△R-C-NH2 R-NH2O=Br2+NaOH或NaOBr+N aOH⑤霍夫曼降解反应3.环的闭合和打开环的闭合:三元环:1)丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化 反应;2)烯烃和卡宾的反应;四元环:1)丙二酸酯与1,3-二卤 代烷的烷基化反应;2)烯烃光二聚的反应;五元环:1)狄克曼关环 反应;2)1,3-偶极环加成反应; 3)丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应;六元环:1)Diels-Alder反应; 2)苯环的还原反应;3)酯的烷基化反应;更 大的环系:1)分子内羟醛缩合反应;2)酮醇缩合反应。环的打开与切断碳链的手段类 似。●碳环的合成①双烯合成(D-A反应)②二元羧酸脱羧+△X-X其中:X为吸电子基,反应容易进行C H2COOHCH2COOHCH2n()()C=OCH2CH2CH2n其中:n =2,3△③卡宾反应C=C+CH2N2C—CCH 2hνC=C+CHCl3C—CCClC l(CH3)3COK④荻克曼缩合反应⑤傅克酰基化反应CH2C-OC2H5CH2C-OC2H5O=O=C H2nC2H5ONa-C2H5OH()()C=OCH2CHCOOC2H5CH2 n②H+①OH-()C=OCH2CH2CH2n其中:n=2,3OO=O= +AlCl3O=C=OCHOZn-HgHClO=CHOO=CCl=O=OA lCl3SOCl2多聚磷酸4.碳架的重组;碳架重组的反应是各种重排反应,包括:1Wegner-Meerw ein重排;2频哪醇(Pinacol)重排;3异丙苯氧化重排;4Beckmann重排; 5Favosky重排;6Baeyer-Villiger氧化重排;7Hofmann重排;8联 苯胺重排;9Benzilicacid重排(二苯羟乙酸重排);10Claisen重排;11Fries重排 ;12Cope重排。5.官能团的引入与转换●官能团的引入1.引入卤素-CH3+Cl2-CH2Cl -CH3Cl-hνFe-CH3-CH2BrNBSCl2③CH3CH2CH=CH2NBS500℃CH3 CHCH=CH2CH3CHCH=CH2BrCl①②X2④R-CH=CH2HXR-CH—CH2R-CH- CH3XXHBr过氧化物XR-CH2-CH2Br(符合马氏规则)(违反马氏规则)⑤R-CCHX 2HXR-C=CHR-C=CH2XXXR-C—CHR-C—CH3XXXX2HXXXX2.双键 或三键的形成①R-CH-CH-R/R-CH=CH-R/+ HX②R-CH-CH-R/R-CH=CH-R/+H2 ONaOHH2SO4乙醇XHOHH~170℃③R-CH-CH-R/ R-CH=C-R/R-CC-R/NaOH乙醇XXNaNH2X④ R2C=O+R/CH=P(C6H5)3R2C=CHR/3.引入羟基① R-CH=CH2H2OR-CH-CH3OH①(BH3)2②H2O2/OH-R-CH2CH2OH(符合 马氏规则)(反马氏规则)H2SO4②R-C=OR-CH-OHH( R/)H(R/)[H][O][H]=LiAiH4、NaBH4、H2/Ni、Pt、Pd等③ R-COOR/R-CH2OH+R/OH[H][H ]=LiAiH4、C2H5OH+Na、H2/Ni、Pt、Pd等④R-CH2X RCH2OHH2O/OH-PX3、PX5、SOCl 2⑤格氏试剂合成法HCHOR-CH2OH① RMgX/无水乙醚②H2O/H+R①RMgX/无水乙醚②H2O/H+R/-C-R//O=① RMgX/无水乙醚②H2O/H+R/-C-OHRR//R/-CHO R/-CH-OH⑥二元醇的制备C=C C—C稀、冷KMgO4或OsO4OHOH顺式产物R-CH-CH2 R-CH-CH2OH2O/H+反式产物OHOH4.引入羰 基①HCCH+H2OCH3CHOHgSO4H2SO4R-C CH+H2OR-C-CH3HgSO4H2SO4=O②CH 2=CH2+O2CH3CHO PdCl2-CuCl2R-CH=CH2+O2R-C- CH3=OPdCl2-CuCl2③R-CH=C R-CHO+O=C①O3②Zn/H2OR/R/R//R//④ R-CH-R/R-C-R/KMnO4=OOH5.醚键的形成① 2ROHR-O-R+H2OH2SO4合成对称醚②威廉姆逊合成 法R-ONa+R/-XR-O-R/+NaX其中:R=伯、仲 、叔烷基R/=伯、仲(不能为叔)烷基③环醚的合成④硫酸二甲酯合成酚醚+(CH3)2SO4-O-CH 3-OH~140℃R-CH=CH2+O2R-CH-CH2 Ag200~300℃OR-CH=CH2+HOClR-CH-CH2 R-CH-CH2OCa(OH)2OHCl6.其它一些反应①C=O -CH2-克莱门森还原法:吉日聂尔-沃尔夫-黄鸣龙还原法:②炔烃选择加氢合成烯烃R-C-R/ R-CH2-R/Zn-HgHClR-C-R/ R-CH2-R/H2N-NH2,NaOH二缩乙二醇=O=OR-CC-R /Na+NH3(液)H2/BaSO4或Pd/C或Lindlar试剂C=CC=CRRR/R/ HHHH顺式加成反式加成H2SO4③RCH2CH2-OHR-CH=CH2 RCH2CH3H2Ni~170℃O=7.芳环上引入-X、-NO2、-NH2、-SO3H、 -R、-C-RO=-X-NO2-R-C-R-NH2-SO3HX2FeX3或FeH2SO4+HNO3F e+HClH2SO4·SO3或浓H2SO4R-XAlCl3R-C-XAlCl3O=8.重氮化反应Na NO2+HCl0℃~5℃NH2Fe+HClNO2HNO3H2SO4H3PO2CuX+HXKI, △HBF4,△CuCN+KCN-X-OHH2O,△-CN-I-FN2Cl+-N2Cl+- ●官能团的相互转化R-COClR- CONH2R-COOR/(RCO)2O R-COOHNH3R/OHNH3NH3H3O+H3O+H2OH2OR/OHR/OHP2O5SOCl22.羧酸及其衍生物的转换1.卤素、羟基、氨(胺)、羰基、羧基的转换R-OHR-C-R-COOHR-MgXR-XR-NR2R-NH2R-NHRR-COOHR-CNR-CH2NH2[H][O][O]NaCNH3O+R-XR-NH2NH3PX3H2O/OH-Mg①CO2②H3O+O=在有机合成中,往往要考虑到某些官能团也会受到反应试剂或条件的影响而产生副反应,甚至影响整个合成过程。因此在合成时必须采取对某些受影响的基团暂时转换为另外的稳定的结构,而进行保护措施,待反应完毕再使基团复原。在选择保护基时要符合下列要求:①在温和条件下易与被保护基团反应。②保护基必须在保护阶段的各种条件下是稳定的。③保护基易于在温和条件下除去。三、官能团的保护R=伯、仲、叔烃基四氢吡喃醚:对碱、格氏试剂、烷基锂、催化加氢及一些氧化剂稳定。但对酸不稳定。②转变成醚醚:对格氏试剂、还原剂、氧化剂、碱稳定。1.醇羟基的保护①四氢吡喃醚ROH+H+OOR-O-四氢吡喃醚H2O/H+ROH+HO(CH2)4CHOROHR-O-CPh3Ph3CClCH3COOH/H2O |
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