药物性肝损伤与S-腺苷蛋氨酸的治疗获益肝内胆汁淤积的概念与诊断1目录2药物性肝损伤（DILI）的诊治原则3S-腺苷蛋氨酸的机制及对DILI患
者的获益肝内胆汁淤积的未来研究热点胆汁淤积及胆汁淤积性肝病胆汁淤积：胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障
碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群。胆汁淤积性肝病：各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病。主
要表现加重因素1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015年第8卷第5期402-
406页2.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;51(2):23
7-267.肝内胆汁淤积(IHC)的分类胆汁淤积肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积根据细胞学损害的部位可分为肝细胞型胆汁淤积混合型胆汁淤积胆
管细胞型胆汁淤积1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.肝内胆汁淤积症诊治专家共识.中华临床感染病杂志2015年第8卷第5期402
-406页2.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestat
icliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.肝细胞型与胆管细胞型IH
C的发病机制不同肝细胞坏死胆汁淤积肝细胞型IHC胆管细胞型IHC胆汁流动障碍肝细胞损伤病变起始于肝细胞胆管上皮细胞受损胆汁生成分泌
障碍胆汁淤积病变起始于胆管细胞万学红，卢雪峰,诊断学.人民卫生出版社,2014.第8版，363-371.张福奎.中国医学
前沿杂志(电子版)，2012,4(7)：46-51陆伦根《胆汁淤积性肝病》人民卫生出版社2007.p125，172.可通过常见
病因来鉴别各型IHC根据细胞学损害部位分类常见病因肝细胞型胆汁淤积酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、病毒性肝炎、肝细胞型药物性肝脏损害
、妊娠期肝内胆汁淤积、各种原因肝硬化、全胃肠外营养、BRIC、PFIC、霍奇金病及转移性肿瘤、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病、血管性疾病胆
管细胞型胆汁淤积PBC、PSC、胆汁淤积性药物性肝损伤、继发性硬化性胆管炎、药物性胆管病、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征和免
疫抑制相关的感染性胆管炎混合型胆汁淤积混合型药物性肝损伤、重型病毒性肝炎肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志201
5;8(5):402-406.ALP是肝内胆汁淤积特异性最高的指标肝内胆系解剖5胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、ALP、γ-GT、明
显升高，其中以ALP反映胆汁淤积的特异性最高。ALP表达于肝细胞和胆管细胞的顶端，并大量分泌于胆汁中1。ALP由肝细胞合成分泌至胆
道排泄2、3、4当肝细胞受损，胆管内压增高，胆道排泄减少2、3、4导致肝源性ALP返流回血清中，血液中ALP升高1、陆伦根等.胆
汁淤积性肝病.2007年7月第1版.北京：人民卫生出版社.167.2、AlvaroDHEPATOLOGY.2000;32
:174-184.3、马自梅.中国临床新医学2012;5(8):774-775.4、李小毓.中国医疗前言2013;8(1
):77.5、DameSheilaSherlock.DiseasesoftheliverandBiliary
System.2013年1月第1版。γ-GT是肝内胆汁淤积敏感性最高的指标血清γ－谷氨酰转肽酶(γ-GT)由肝细胞线粒体产生1
、2、3胆汁分泌装置2存在于肝细胞的毛细胆管膜一侧和整个胆管系统，是胆淤最敏感的肝酶1、2、3高尔基体囊泡微管微丝当肝细胞一旦受损
，胆管内压增高，胆汁排泄障碍，使血液中γ-GT升高1、2、3紧密相连中间丝C:小胆管的超微结构；N:细胞骨架和细胞器1、陆伦根
.胆汁淤积性肝病.2007年7月第1版；2、DameSheilaSherlock.Diseasesofthelive
randBiliarySystem.2013年1月第1版。不同的ALP和γ-GT结果告诉我们什么？ALP升高ALP正常γ
-GT升高肝内胆汁淤积原发或继发性肝癌肿瘤细胞浸润肝脏胆道梗阻酒精性肝病部分药物影响γ-GT正常儿童骨骼生长骨骼类疾病妊娠部分遗传
性胆汁淤积性肝病，如良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）正常SulavaE,etal.JEmergMed.2017;5
2(5):654-667.早期无症状的IHC患者可仅表现为ALP和γ-GT异常大约四分之一的IHC患者无任何症状。2IHC早期隐
性黄疸期显性黄疸期严重黄疸期TB开始异常升高仅ALPγ-GT异常TB进一步升高TB严重升高TB进一步异常升高，大于34μmol/L
，为显性黄疸阶段。TB严重升高，通常大于85μmol/L。仅仅ALP，γ-GT异常，TB在正常范围内。TB开始异常升高，但小于34
μmol/L，为隐形黄疸阶段。肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/γ-GT异常，ALT/AST异常）1，EuropeanAsso
ciationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidel
ines:Managementofcholestaticliverdiseases.JournalofHepato
logy51(2009)237–267.2,2014MIMSGastroenterology&Hepatology
Guild.p62药物性肝损伤（DILI）肝内胆汁淤积发病率超过一半80一项欧洲的多中心研究，分析2520例新诊断为慢性肝病患
者的肝内胆汁淤积发生率6067IHC发生率％55545340433532200肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆
管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎病毒性肝炎肝内胆汁淤积不是肝硬化独有的特征，它在各类肝病各个时期都很常见Bortolin
iMetal.MulticentreSurveyofthePrevalenceofIntrahepaticC
holestasisin2520ConsecutivePatientswithNewlyDiagnosedChr
onicLiverDisease.DrugInvest1992;4:83-89.肝内胆汁淤积的概念与诊断1目录2药物性
肝损伤（DILI）的诊治原则3S-腺苷蛋氨酸的机制及对DILI患者的获益肝内胆汁淤积的未来研究热点DILI：药物性肝损伤DILI定
义为药物、草药或其他毒性物质所致肝损伤或疾病1观察到两种主要类型的DILI：1据估计，大约有1000种药物化合物与iDILI有关，
其中中枢神经系统(CNS)药物和抗生素是导致DILI最常见的药物2DILI的诊断可能是一个临床挑战，因为该疾病可能仿效任何形式的肝
病1DILI对医疗处方态度有显著的负面影响3肝毒性是世界范围内最常见的导致停药的药物不良反应（81例；18%）内源性DILI特异质
性DILI（iDILI）可能影响所有个体影响罕见的易感个体可预测、常规、剂量依赖性不可预测、多变、非剂量依赖性1.Gayam
V,KhalidM,ShresthaBetal.Drug-InducedLiverInjury:AnIns
titutionalCaseSeriesandReviewofLiterature.JInvestigMedH
ighImpactCaseRep.2018;6:2324709618761754.2.KunaL,BozicI
,KizivatT,etal.ModelsofDrugInducedLiverInjury(DILI)-
CurrentIssuesandFuturePerspectives.CurrDrugMetab.2018M
ay22.doi:10.2174/1389200219666180523095355.[Epubaheadofpri
nt].3.RaschiE,DePontiF.Drug-inducedliverinjury:Towards
earlypredictionandriskstratification.WorldJHepatol.2017
;9(1):30-37.DILI的流行病学DILI的流行病学数据有限：1因为病例在很大程度上少报，DILI的实际发病率和流行率被
低估，且药物警戒链可能不成功1人群研究显示，年发病率（%）如下：1,2在美国，DILI是导致急性肝功能衰竭最常见的原因3每年约有2
000例急性肝功能衰竭，其中药物占>50%4识别有潜在DILI风险的患者可能是有益的，因为早期干预可以改善患者的预后3法国冰岛意大
利韩国西班牙英国美国瑞典0.1390.1910.0410.120.030.007–0.0130.10–1.500.0231
.LicataA,MinissaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemi
ologyofdrug-inducedliverinjury:analysisofaprospectivecoh
ort.EurRevMedPharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.2.Ye
H,NelsonLJ,GómezDelMoralM,etal.Dissectingthemolecular
pathophysiologyofdrug-inducedliverinjury.WorldJGastroente
rol.2018;24(13):1373-1385.3.GayamV,KhalidM,ShresthaBet
al.Drug-InducedLiverInjury:AnInstitutionalCaseSeriesand
ReviewofLiterature.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2018;6
:2324709618761754.4.MehtaN.Drug-InducedHepatotoxicity.Medsc
ape[ONLINE];cited2016.URL:https://emedicine.medscape.com/art
icle/169814-overview.AccessedJune2018.DILI的预后急性DILI患者大多预后良好。
慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复。少数患者病
情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组．药物性肝损伤诊治指南2015
DILI临床联盟：负责全球健康挑战的一项全球研究前瞻性登记研究中涉及DILI的药物治疗组1DILI联盟：西班牙DILI西班牙拉丁美
洲DILI冰岛DILI网络年份1994–20152012–20152010–20112004–2013登记类型国家性（43个中心）
多国家（10个国家）基于人群的研究国家性（5个中心）DILI病例最常见的药物类别n（%）906a抗感染药333(37)神经系
统131(14)心血管系统98(11)肌肉骨骼系统97(11)抗肿瘤药69(8)200抗感染药48(24)肌肉
骨骼系统36(18)泌尿生殖系统和性激素18(9)神经系统18(9)96抗生素36(37)膳食补充剂15(16)
免疫抑制剂10(10)精神药物7(7)NSAID6(6)899抗菌药408(45)心血管药物88(10)CNS
药物82(9)抗肿瘤药49(5)HDS,n(%)51(6)19(10)15(16)145(16)a患者的实际人
数为867例，但39例患者有2例DILI事件。抗感染药指抗生素、抗结核药物、抗真菌药物和抗病毒药物。HDS：草药和膳食补充剂。1.
AndradeRJ,Ortega-AlonsoA,LucenaMI.Drug-InducedLiverInjur
yClinicalConsortia:aglobalresearchresponseforaworldwide
healthchallenge.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2016;12(6):589
-93.癌症治疗导致的DILI化疗是最常与特异性DILI相关的主要药物类别之一1接受化疗的患者在治疗前需要仔细评估肝功能，以确定
哪些药物可能不合适，以及应该调整哪些药物剂量1肝脏负责许多抗癌药物的代谢和消除，因此肝毒性可导致肝清除率改变和非肝毒性增加癌症治疗
引起的肝毒性是剂量减少或化疗延迟的主要原因化疗所致肝毒性的发生率很罕见，与药物剂量无关，不可预测，通常在给药后1-4周内观察到三种
主要类型的癌症治疗可能与DILI有关：联用免疫治疗与化疗或靶向治疗时，重度肝毒性更频繁化疗靶向治疗（主要是酪氨酸激酶抑制剂；TKI
）免疫治疗1.VincenziB,RussoA,TerenzioA,etal.TheuseofSAMe
inchemotherapy-inducedliverinjury.CritRevOncol/Hematol.
2018;130:70-77.DILI模式的诊断2014年美国胃肠病学会指南1通过评估肝酶的改变、临床病史和患者的体格检查来进
行诊断1,2通过下述比率评价肝损伤模式1,2R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)可以将DILI分为：1,2肝细胞模式（R
>5）胆汁淤积模式（R<2）混合模式（2niP,HayashiP,BonkovskyH,etal.ACGClinicalGuideline:the
diagnosisandmanagementofIdiosyncraticDrug-InducedLiverInj
ury.AmJGastroenterol2014;109:950-966.2.LicataA,Minissale
MG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdrug-induced
liverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRevMedPharm
acolSci.2017;21(1Suppl):112-121.DILI的治疗原则总体思路和方法：1症状存在，特别是黄疸，
且肝功能受损或存在急性肝衰竭的临床体征（例如脑病）时，应停止使用任何疑似引起肝毒性的药物通常不应进行再激发，因为复发性损伤可能比最
初的损伤更严重，特别是如果损伤是免疫性的大多数病例都有改善，尽管速度不一，而且并不总是在停药后立即发生——肝脏损伤可能加重，或经过
数周或数月的长期恢复过程DILI所致胆汁淤积的治疗需求：2定期的肝保护对于接受癌症治疗的患者来说尤其重要，以便保证他们的肝功能（尤
其是可以保证继续进行治疗的辅助药物）；尽管缺乏证据，这些药物也可能适用于胆汁淤积的预防2病因治疗（停药）缓解胆汁淤积保护肝细胞1.
NavarroVJ,SeniorJR.Drug-relatedhepatotoxicity.NEnglJMed
.2006;354(7):731-739.2.VincenziB,ArmentoG,SpalatoCeruso
M,etal.Drug-inducedhepatotoxicityincancerpatients-impl
icationfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15(9):1219-38.
肝内胆汁淤积的概念与诊断1目录2药物性肝损伤（DILI）的诊治原则3S-腺苷蛋氨酸的机制及对DILI患者的获益肝内胆汁淤积的未来
研究热点腺苷蛋氨酸为生理活性分子，其含量在肝病患者体内大幅度降低S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是一种生理活性分子，存在于人体组织和体液
中。1,2它作为甲基供体和生理巯基化合物的前体，在关键的生物学过程中起着重要作用。在慢性肝病中会存在S-腺苷蛋氨酸缺乏N=291N
=81上图所示：在肝病患者中SAMe的浓度为0-200nM的分布比例明显增多1.HaoX,HuangY,QiuM,
etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenosylhomocys
teine:themethylationindexasabiomarkerfordiseaseandhealt
hstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-
adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:Areviewofc
urrentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2012;57(5):1097
-1109.3.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinli
verhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-1312.2.Almas
ioP,etal.Drugs.1990;40Suppl3.111-23.Review.N=291N=81腺苷蛋氨酸
的作用机制腺苷蛋氨酸是一种重要的代谢多效性分子，在肝脏和中枢神经系统中都有作用1-3腺苷蛋氨酸影响多种细胞功能，参与三种类型的反应
：转甲基作用转巯基作用转丙氨基作用腺苷蛋氨酸是人体的主要甲基供体，用于核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质的甲基化。2,3腺苷蛋氨酸
是合成谷胱甘肽的前体，而谷胱甘肽是人体内主要的细胞抗氧化剂，是肝脏解毒所必需的。2,3腺苷蛋氨酸用于合成对细胞生长、分化、DNA和
RNA稳定性至关重要的精胺或精脒，以及合成5’-甲基硫代腺苷（MTA），MTA是一种镇痛和抗炎药。2,31.HaoX,Hu
angY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-a
denosylhomocysteine:themethylationindexasabiomarkerfordis
easeandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.Anstee
QM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:
areviewofcurrentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2
012;57(5):1097-109.3.BhatiaP,SinghN.Homocysteineexcess:d
elineatingthepossiblemechanismofneurotoxicityanddepression
.FundamClinPharmacol.2015;29(6):522-8.腺苷蛋氨酸的作用机制腺苷蛋氨酸兼顾保护肝细胞
与缓解胆汁淤积，给予肝脏全面保护。转甲基作用转巯基作用转丙氨基作用保护肝细胞膜、修复肝内胆管改善情绪/睡眠/疲劳抗氧化，解毒促进肝
细胞再生转甲级、转巯基、转并氨基协同作用抗肝纤维化免疫调节，提高FXR表达腺苷蛋氨酸在DILI所致IHC中发挥的核心作用31.恢
复谷胱甘肽的水平2.降低血浆脱氧胆酸的水平3.有助于肝细胞膜的流动性，调节肝细胞生长和存活1.HaoX,HuangY
,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenos
ylhomocysteine:themethylationindexasabiomarkerfordisease
andhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,D
ayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:are
viewofcurrentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2012;5
7(5):1097-109.3.BhatiaP,SinghN.Homocysteineexcess:deline
atingthepossiblemechanismofneurotoxicityanddepression.Fun
damClinPharmacol.2015;29(6):522-8.注：意大利与俄罗斯为不同剂型S-腺苷苷蛋氨酸的上市国家
腺苷蛋氨酸治疗DILI研究概述（欧洲）发表文献N=国家DILI（原因不明）Gorbakovetal.1998165俄罗斯抗
病毒DILIZhdanovetal.2009213俄罗斯银屑病中的免疫抑制剂DILINerietal.200237
2意大利Perlamutrov20144105俄罗斯化疗DILISantinietal.2003550意大利Kazyul
inetal.201061643俄罗斯Vincenzietal.20117105意大利Vincenzietal
.2012878意大利Larionovaetal.2015944俄罗斯1.GorbakovVV,GalikV
P,KirillovSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentofdi
ffuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArchiv
e)1998;10:82-86.2.ZhdanovKV,GusevDA,RyazanovAN.Ademetio
nineinthetreatmentofchronichepatitisC.ClinProspectGatsr
oenterolHepatol2009;2:24-30.3.NeriS,SignorelliSS,IernaD
,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylmethionine)inCyclospo
rin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2002;22(3):191-195.4.
PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdruginducedliverinjury:an
observationalstudyinRussianpatients,receivingimmunosuppres
sivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.5.San
tiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethionine(Ado
Met)supplementationfortreatmentofchemotherapy-inducedliver
injury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.6.KazyulinAN,V
elsherLZ,KorolevaIA.Hepatotoxicityissuesassociatedwithche
motherapyforoncologicalconditionsandmethodsofitscorrectio
n.Pharmateca2010;17:82-90.7.VincenziB,SantiniD,FrezzaAM
,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-
inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffe
ctedbyresectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXr
egimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-349.8.VincenziB
,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionine
inpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospective
analysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithb
evacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.
2012;20(1):135-139.9.LarionovaVB,ZeinalovaPA,SnegovoyAV,
etal.Preliminaryresultsofaprospective,multicenter,observ
ationalprogramtoevaluatepatientpopulationswithdrug-induced
liverinjuryduetochemotherapy,whoreceivedtreatmentwithHe
ptralinRF.HeraldofRussianOncologicalResearchCenternamed
afterN.N.Blokhin.2015;26:41-50.腺苷蛋氨酸用于免疫抑制剂所致DILI-2014目的&受试者
：评价腺苷蛋氨酸在105例接受免疫抑制剂的胆汁淤积和牛皮癣患者中的疗效和耐受性的有效性设计：多中心、非干预性、前瞻性、观察性研究治
疗：采用腺苷蛋氨酸治疗105例免疫抑制性DILI伴IHC患者：启动阶段：IV或IM腺苷蛋氨酸（每日400至800mg），持续2周
维持治疗：口服腺苷蛋氨酸（每日800～1600mg），持续4周。随访期为40天1.PerlamutrovY.SAMei
ntreatmentofdruginducedliverinjury:anobservationalstudy
inRussianpatients,receivingimmunosuppressivetherapyforpsor
iasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.腺苷蛋氨酸用于免疫抑制剂所致DILI-2014结果腺苷蛋
氨酸治疗2周后显著降低了肝酶水平（胆红素、ALP、γ-GT、ALT、AST）（p<0.05）1.PerlamutrovY.
SAMeintreatmentofdruginducedliverinjury:anobservational
studyinRussianpatients,receivingimmunosuppressivetherapyfo
rpsoriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.腺苷蛋氨酸用于免疫抑制剂所致DILI-2014
结果腺苷蛋氨酸治疗2周后，IHC症状——瘙痒、疲乏、黄疸显著改善结论腺苷蛋氨酸治疗存在免疫抑制剂诱导的DILI和胆汁淤积的银屑病
患者显示出有益的作用，肝酶降低，疲乏、黄疸、瘙痒等症状得到改善1.PerlamutrovY.SAMeintreatme
ntofdruginducedliverinjury:anobservationalstudyinRussia
npatients,receivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis.IJ
PSR.2014;5(12):5163-5169.腺苷蛋氨酸用于化疗所致肝损伤-2012目的&受试者：共入选78例转移性结肠癌
患者设计：接受贝伐珠单抗+奥沙利铂方案治疗的转移性结直肠癌病例的回顾性分析治疗：42例患者接受贝伐珠单抗和XELOX（卡培他滨+奥
沙利铂）治疗，未服用腺苷蛋氨酸32例用相同的方案治疗，并补充腺苷蛋氨酸（400mg，每日两次）1.VincenziB,D
anieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinp
reventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveana
lysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevac
izumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;
20(1):135-139.2.处方信息。雅培公司。腺苷蛋氨酸用于化疗所致肝损伤-2012结果腺苷蛋氨酸显著降低AST、AL
T、LDH、总胆红素和γ-GT结论：在以奥沙利铂为基础的方案治疗的mCRC患者中，补充腺苷蛋氨酸可有效预防化疗所致肝损伤腺苷蛋氨酸
用于化疗所致肝损伤-2013目的&受试者：评价补充腺苷蛋氨酸对癌症化疗所致肝毒性的防护作用及安全性50例首次发生抗癌化疗所致肝毒
性的患者设计：腺苷蛋氨酸用于治疗出现抗癌化疗所致肝毒性的患者的前瞻性观察性评价治疗：口服腺苷蛋氨酸片（400mg，每日2次）治疗
1.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethioni
ne(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-induced
liverinjury.AnticancerRes.2013;23(6D):5173-5179.2.处方信息。雅培
公司。腺苷蛋氨酸用于化疗所致肝损伤-2013结果腺苷蛋氨酸治疗1周后AST和ALT显著降低（p<0.0009；p<0.0005），
治疗2周后证实降低（p=0.012；p=0.003）结论：腺苷蛋氨酸对癌症化疗所致肝毒性有防护作用p=0.009;p<0
.0001p=0.005;p<0.00011.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,
etal.S-adenosylmethionine(AdoMet)supplementationfortreatmen
tofchemotherapy-inducedliverinjury.AnticancerRes.2003;23(6
D):5173-5179.总结——腺苷蛋氨酸用于DILI所致IHC的治疗腺苷蛋氨酸的保护作用可归因于其三大肝脏保护机制：转甲基、
转巯基、转丙氨基。腺苷蛋氨酸不仅可强效缓解DILI患者的胆汁淤积，对于其肝酶及其他症状等均有积极作用2-7腺苷蛋氨酸在多个研究和设
置中耐受性良好2-7腺苷蛋氨酸在预防和治疗肝毒性方面有效8有长期获益的证据，即使药物中断之后——SAMe仍可减少抗癌药物副作用、停
药和中断的发生率81.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinl
iverhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-1312.2.Gor
bakovVV,GalikVP,KirillovSM.ExperienceinHeptraluseforth
etreatmentofdiffuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(T
herapeuticArchive)1998;10:82-86.3.NeriS,SignorelliSS,Ier
naD,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylmethionine)inCycl
osporin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2002;22(3):191-195.
4.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdruginducedliverinjury
:anobservationalstudyinRussianpatients,receivingimmunosup
pressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.5.
SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethionine(
AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-inducedliv
erinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.6.VincenziB,
SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethioninei
npreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanaly
sisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreatedwi
thadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-
9.7.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-ad
enosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity
:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatien
tstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.Suppo
rtCareCancer.2012;20(1):135-139.8.VincenziB,ArmentoG,Sp
alatoCerusoM,etal.Drug-inducedhepatotoxicityincancerpat
ients-implicationfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15
(9):1219-38.谢谢主要内容包括4部分：肝内胆汁淤积的分型及流行病学、肝内胆汁淤积的分型与发病机制、肝内胆汁淤积的分型
与主要指标、肝内胆汁淤积不同分型的治疗首先介绍肝内胆汁淤积的分型及流行病学各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆
汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害。2009年欧洲肝病学会（EASL）发布了胆汁淤积性肝病的临床实践指南，将生化指
标ALP>1.5倍正常值上限（ULN），且GGT>3倍ULN诊断为胆汁淤积性肝病。肝内胆汁淤积根据细胞学损害的部位可分为：肝细胞
型胆汁淤积、胆管细胞型胆汁淤积和混合型胆汁淤积肝细胞型与胆管细胞型IHC的发病机制不同引起的生化指标改变也不同：肝细胞型IHC病变
起始于肝细胞，肝细胞损伤引起胆汁生成分泌障碍，因此导致胆汁淤积，从上而下的病理特点，其生化指标最先出现的是ALT，AST升高，随后
是ALP、γ-GT升高；胆管细胞型IHC病变起始于胆管细胞损伤，胆汁流动受阻，引起胆汁淤积，从下而上的病理特点，其生化指标最先出现
的主要特点是ALP和γ-GT升高，ALT，AST正常或轻中度升高。肝内胆汁淤积三类分型的病因有所不同，肝细胞型胆汁淤积的常见病因
为酒精性肝病，非酒精性脂肪肝病，病毒性肝炎，药物性肝脏损害等，患病率高的肝病多合并肝细胞型IHC胆管细胞型胆汁淤积的常见病因为D
ILI、PBC、原发性PSC、继发性硬化性胆管炎(SSC)、药物性胆管病、移植物抗宿主病、获得性免疫缺陷综合征和免疫抑制相关的感染
性胆管炎等混合型胆汁淤积的常见病因为药物性肝病、重型病毒性肝炎及各种原因肝硬化等胆汁淤积引起ALP指标升高：胆汁淤积患者伴有血清胆
汁酸、ALP、γ-GT明显升高，其中以ALP反应胆汁淤积的特异性最高，因此ALP是反应胆汁淤积的特异性指标那么ALP是如何产生的呢
？形成胆汁的两个分流是：肝细胞分泌(胆碱)和胆管上皮细胞分泌(水和无机盐)。ALP由肝细胞合成分泌胆道排泄，主要影响胆管上皮细胞
分泌而ALP升高的机制现在有两个学说：1：肝细胞受损导致肝源性ALP反流回血清中，2：受伤的肝细胞无法排泄骨骼、肠道及血清中肝源性
ALP主要内容包括4部分：肝内胆汁淤积的分型及流行病学、肝内胆汁淤积的分型与发病机制、肝内胆汁淤积的分型与主要指标、肝内胆汁淤积不
同分型的治疗首先介绍肝内胆汁淤积的分型及流行病学DILI包括两大类，固有性（高剂量可引起肝损伤的药物）和特异质性（易感个体中的药物
异常反应）。1许多研究试图描述导致暴发性肝衰竭的危险因素。1除了改善DILI的生物标志物外，药物代谢基因组多态性的出现可能有助于识
别DILI病例。11.GayamV,KhalidM,ShresthaBetal.Drug-InducedLi
verInjury:AnInstitutionalCaseSeriesandReviewofLiterature
.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2018;6:2324709618761754.在
西方和亚洲国家都有一些登记研究提供了DILI病因学、发病机制以及临床表现、诊断和治疗方面的有用信息。1LicataA,Mini
ssaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdrug-ind
ucedliverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRevMed
PharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.DILI登记研究已经提供了关于最常涉及的药物治疗
组的一致数据（如表所示），以及美国草药和膳食补充剂日益严重的问题。11.AndradeRJ,Ortega-AlonsoA,
LucenaMI.Drug-InducedLiverInjuryClinicalConsortia:agloba
lresearchresponseforaworldwidehealthchallenge.ExpertOpin
DrugMetabToxicol.2016;12(6):589-93.据美国DILI网络（DILINetwork,
DILIN）报道，抗生素在45.4%的病例均有涉及。美国DILIN报告的其他常见药物类别有草药和膳食补充剂（16.1%）、心血管
药物（9.8%）、中枢神经系统药物（9.1%）、抗肿瘤药物（5.5%）和止痛药（3.7%）。1肝毒性通常是由代谢物作为半抗原引起的
，从而引起免疫损伤。化疗引起的肝功能不良事件也可被既存的肝病、对化疗的遗传敏感性和肿瘤的肝脏定位本身来改变。1年龄增加、女性性别和
特定的社会习惯（如吸烟或饮酒）会增加肝脏毒性的风险。11.VincenziB,RussoA,TerenzioA,e
tal.TheuseofSAMeinchemotherapy-inducedliverinjury.Crit
RevOncol/Hematol.2018;130:70-77.区分肝脏相关酶（LAE）无症状、低水平升高（可以继续
安全使用药物）与表明更严重的肝损害的生化改变是很重要的。对于引起ALT或其他LAE轻度升高的一些药物，尽管在继续用药的情况下，损伤
不会进展超过无症状、低水平升高或消失并恢复到正常（或基线）。11.StineJG,LewisJH.Currentan
dfuturedirectionsinthetreatmentandpreventionofdrug-induc
edliverinjury:asystematicreview.ExpertRevGastroenterolHe
patol.2016;10(4):517-536.主要内容包括4部分：肝内胆汁淤积的分型及流行病学、肝内胆汁淤积的分型与发病机
制、肝内胆汁淤积的分型与主要指标、肝内胆汁淤积不同分型的治疗首先介绍肝内胆汁淤积的分型及流行病学腺苷蛋氨酸是一种天然存在的氨基酸，
存在于几乎所有身体组织中，并作为甲基供体进行转甲基反应，参与S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe，腺苷蛋氨酸）-循环，该循环是细胞膜磷脂
双层发育的基本代谢过程，腺苷蛋氨酸有助于膜流动性，对中枢神经系统中神经递质的形成至关重要。1,2对于腺苷蛋氨酸在肝脏中的保护作用已
经提出了多种机制。这包括GSH水平升高、DNA甲基化改变、膜流动性改善、TNFα表达降低以及通过阻止转化生长因子β诱导COL1A2
启动子来抑制I型胶原的产生。31.HaoX,HuangY,QiuM,etal.Immunoassayof
S-adenosylmethionineandS-adenosylhomocysteine:themethylation
indexasabiomarkerfordiseaseandhealthstatus.BMCResNotes
.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAM
e)therapyinliverdisease:Areviewofcurrentevidenceandcli
nicalutility.JHepatol.2012;57(5):1097-1109.3.MatoJM,Lu
SC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.H
epatology.2007;45(5):1306-1312.腺苷蛋氨酸治疗的药效学作用是补充和维持这种自然存在的分子的水平
，这可能在肝脏疾病耗竭后产生有益的效果，用于治疗CLD的抑郁症状和疲乏和疲惫。腺苷蛋氨酸是氨基酸蛋氨酸的衍生物，主要起甲基供体的作
用。有多种分子接受腺苷蛋氨酸的甲基，如蛋白质、磷脂、DNA、RNA和激素。1.HaoX,HuangY,QiuM,et
al.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenosylhomocystei
ne:themethylationindexasabiomarkerfordiseaseandhealths
tatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:areviewofcurrentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2012;57(5):1097-109.3.BhatiaP,SinghN.Homocysteineexcess:delineatingthepossiblemechanismofneurotoxicityanddepression.FundamClinPharmacol.2015;29(6):522-8.腺苷蛋氨酸治疗的药效学作用是补充和维持这种自然存在的分子的水平，这可能在肝脏疾病耗竭后产生有益的效果，用于治疗CLD的抑郁症状和疲乏和疲惫。腺苷蛋氨酸是氨基酸蛋氨酸的衍生物，主要起甲基供体的作用。有多种分子接受腺苷蛋氨酸的甲基，如蛋白质、磷脂、DNA、RNA和激素。1.HaoX,HuangY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenosylhomocysteine:themethylationindexasabiomarkerfordiseaseandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:areviewofcurrentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2012;57(5):1097-109.3.BhatiaP,SinghN.Homocysteineexcess:delineatingthepossiblemechanismofneurotoxicityanddepression.FundamClinPharmacol.2015;29(6):522-8.在此回顾性分析中评估了以下变量：1实验组与对照组在治疗开始前和每个治疗周期的肝酶水平（AST、ALT、γ-GT、LDH、总胆红素和ALP）根据NCI-CTCAE（美国国家癌症研究所——不良事件通用术语标准）的肝脏毒性化疗延迟中止化疗因肝毒性减少化疗剂量在78例患者中，51（65%）例发生肝转移。11.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139. |
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