药物性肝损伤（DILI）所致肝内胆汁淤积缩略语术语定义γGTγ-谷氨酰转肽酶A1ATα1-抗胰蛋白酶ALD酒精性肝病ALF急性肝衰竭ALP碱
性磷酸酶ALT丙氨酸氨基转移酶AST天门冬氨酸氨基转移酶CANMAT加拿大心境和焦虑治疗指导组CHC慢性丙型肝炎CLD慢性肝病CN
S中枢神经系统CRC结肠直肠癌CT计算机断层扫描CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4DILI药物性肝损伤DNA脱氧核糖核酸EA
SL欧洲肝脏研究联合会ER内质网FIS疲乏影响积分GGTγ-谷氨酰转移酶GSH谷胱甘肽HADS医院焦虑抑郁量表HDS草药和膳食补充
剂HLA人白细胞抗原HRQoL健康相关生活质量HRSD21项汉密尔顿抑郁量表IBD炎症性肠病术语定义IHC肝内胆汁淤积iDILI特
异质性药物性肝损伤IRAEs免疫相关不良事件LDH乳酸脱氢酶mCRC转移性结直肠癌MRCP磁共振胰胆管成像MDD重度抑郁症MRI磁
共振成像MTA甲硫腺苷NACN-乙酰半胱氨酸NCI-CTCAE美国国家癌症研究所——不良事件通用术语标准NSAID非甾体抗炎药PB
C原发性胆汁性胆管炎PGI-S7级患者总体印象严重度量表PD-1程序性细胞死亡蛋白PD-L1程序性细胞死亡蛋白配体R比率RA风湿性
关节炎RCT随机对照试验ROS活性氧TIBC总铁结合力TKI酪氨酸激酶抑制剂TNF肿瘤坏死因子UDCA熊去氧胆酸UK英国ULN正常
值上限US美国2018年9月13日目录幻灯片介绍定义流行病学病理生理学诊断&治疗腺苷蛋氨酸作用机制临床疗效结论2018年9月13日
A：介绍2018年9月13日DILI定义&流行病学2018年9月13日胆汁淤积定义：1,2胆汁流动受阻或障碍本身不属于疾病或障碍不
是单一疾病或病症所致许多肝胆疾病的常见体征急性或慢性（>6个月）1.EliasE.Chapter11Jaundice
andCholestasis.In?Sherlock''sDiseasesoftheLiverandBiliary
System.12thEdition.Willey-Blackwell.2011.2.EASLClinical
PracticeGuidelines.EASLClinicalPracticeGuidelines:managemen
tofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51(2):237–267.2
018年9月13日肝内&肝外胆汁淤积胆汁淤积分类：1,2肝内还是肝外取决于胆汁流受阻的水平胆汁淤积??肝外胆汁淤积（EHC）肝内胆
汁淤积（IHC）肝外梗阻，如结石、恶性或良性胆管狭窄肝内胆管扩张肝内梗阻，通常是在肝细胞水平在血清胆红素>10mg/dL的黄疸
患者中不存在胆管扩张1.EliasE.Chapter11JaundiceandCholestasis.In?S
herlock''sDiseasesoftheLiverandBiliarySystem.12thEdition.
Willey-Blackwell.2011.2.EASLClinicalPracticeGuidelines.E
ASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliver
diseases.JHepatol2009;51(2):237–267.2018年9月13日肝内&肝外胆汁淤积肝内胆汁
淤积：1,2肝内胆汁淤积（IHC）??肝细胞IHC胆管细胞IHC酒精性脂肪肝病（ALD）非酒精性脂肪肝病（NAFLD）病毒性肝炎（
VH）药物性胆汁淤积（DILI）妊娠期肝内胆汁淤积进行性家族性IHC重症相关（缺血性）IHC全胃肠外营养性IHC药物性胆汁淤积（D
ILI）原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎继发性硬化性胆管炎IgG4相关性胆管炎囊性纤维化相关肝病1.EliasE.Ch
apter11JaundiceandCholestasis.In?Sherlock''sDiseasesofthe
LiverandBiliarySystem.12thEdition.Willey-Blackwell.2011.
2.EASLClinicalPracticeGuidelines.EASLClinicalPracticeGui
delines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009
;51(2):237–267.2018年9月13日DILI：药物性肝损伤DILI定义为药物、草药或其他毒性物质所致肝损伤或疾病
1观察到两种主要类型的DILI：1据估计，大约有1000种药物化合物与iDILI有关，其中中枢神经系统(CNS)药物和抗生素是导致
DILI最常见的药物2DILI的诊断可能是一个临床挑战，因为该疾病可能仿效任何形式的肝病1DILI对医疗处方态度有显著的负面影响3
肝毒性是世界范围内最常见的导致停药的药物不良反应（81例；18%）内源性DILI特异质性DILI（iDILI）可能影响所有个体影响
罕见的易感个体可预测、常规、剂量依赖性不可预测、多变、非剂量依赖性1.GayamV,KhalidM,Shrestha
Betal.Drug-InducedLiverInjury:AnInstitutionalCaseSeries
andReviewofLiterature.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2
018;6:2324709618761754.2.KunaL,BozicI,KizivatT,etal.M
odelsofDrugInducedLiverInjury(DILI)-CurrentIssuesandFu
turePerspectives.CurrDrugMetab.2018May22.doi:10.2174/13
89200219666180523095355.[Epubaheadofprint].3.RaschiE,De
PontiF.Drug-inducedliverinjury:Towardsearlypredictionand
riskstratification.WorldJHepatol.2017;9(1):30-37.2018年9月13
日DILI的流行病学DILI的流行病学数据有限：1因为病例在很大程度上少报，DILI的实际发病率和流行率被低估，且药物警戒链可能不
成功1人群研究显示，年发病率（%）如下：1,2在美国，DILI是导致急性肝功能衰竭最常见的原因3每年约有2000例急性肝功能衰竭，
其中药物占>50%4识别有潜在DILI风险的患者可能是有益的，因为早期干预可以改善患者的预后3法国冰岛意大利韩国西班牙英国美国瑞典
0.1390.1910.0410.120.030.007–0.0130.10–1.500.0231.LicataA,
MinissaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdru
g-inducedliverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRev
MedPharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.2.YeH,NelsonLJ
,GómezDelMoralM,etal.Dissectingthemolecularpathophysio
logyofdrug-inducedliverinjury.WorldJGastroenterol.2018;24
(13):1373-1385.3.GayamV,KhalidM,ShresthaBetal.Drug-In
ducedLiverInjury:AnInstitutionalCaseSeriesandReviewofLi
terature.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2018;6:23247096187
61754.4.MehtaN.Drug-InducedHepatotoxicity.Medscape[ONLINE]
;cited2016.URL:https://emedicine.medscape.com/article/169814-
overview.AccessedJune2018.2018年9月13日B:病理生理学2018年9月13日DILI的复杂
病理学DILI的发病机制复杂，涉及遗传、代谢、免疫和环境因素1DILI发病机制中的主要事件是肝细胞死亡，但胆管细胞或内皮细胞也可能
是潜在的靶点1DILI可分为三步：最初的损害性刺激导致线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡2DILI可以进一步表征为免疫介导与非免疫介
导或非过敏性：3免疫介导的（过敏性）DILI可能由辅助T细胞介导的抗原识别产生，提示适应性免疫反应的影响1在非过敏性DILI中，药
物通过活性代谢物在肝细胞中逐渐积累而引起肝毒性，这可能导致线粒体损伤11.KunaL,BozicI,KizivatT
,etal.ModelsofDrugInducedLiverInjury(DILI)-CurrentIs
suesandFuturePerspectives.CurrDrugMetab.2018May22.doi:
10.2174/1389200219666180523095355.[Epubaheadofprint].2.Ye
H,NelsonLJ,GómezDelMoralM,etal.Dissectingthemolecular
pathophysiologyofdrug-inducedliverinjury.WorldJGastroente
rol.2018;24(13):1373-1385.3.GonzalezHC,JafriSM,GordonSC.
Managementofacutehepatotoxicityincludingmedicalagentsand
liversupport.Systems.ClinLiverDis.2017;21(1):163-180.2018
年9月13日DILI的病理学模型过敏性和非过敏性DILI模型的肝损害算法1免疫介导的DILI（过敏性）非过敏性DILI辅助T细胞?
??抗原识别药物/活性代谢物在肝细胞中累积?关键的细胞因子涉及适应性免疫系统线粒体损伤的原因内质网应激产生活性氧1.Kuna
L,BozicI,KizivatT,etal.ModelsofDrugInducedLiverInjur
y(DILI)-CurrentIssuesandFuturePerspectives.CurrDrugMeta
b.2018May22.doi:10.2174/1389200219666180523095355.[Epubah
eadofprint].2018年9月13日在一个前瞻性队列中引起DILI的最常见的药物非甾体抗炎药（NSAID）通常在DI
LI中最常见1DILI的慢性进展：1抗生素、NSAID、免疫抑制剂常导致慢性化他汀类药物，抗精神病和抗血小板药物不会导致慢性化大多
数抗肿瘤药物可导致特异质性肝损伤21.LicataA,MinissaleMG,CalvarusoV,etal.A
focusonepidemiologyofdrug-inducedliverinjury:analysisof
aprospectivecohort.EurRevMedPharmacolSci.2017;21(1Suppl)
:112-121.2.VincenziB,ArmentoG,SpalatoCerusoM,etal.Dr
ug-inducedhepatotoxicityincancerpatients-implicationfortr
eatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15(9):1219-38.2018年9月13日DIL
I临床联盟：负责全球健康挑战的一项全球研究前瞻性登记研究中涉及DILI的药物治疗组1DILI联盟：西班牙DILI西班牙拉丁美洲DI
LI冰岛DILI网络年份1994–20152012–20152010–20112004–2013登记类型国家性（43个中心）多国家
（10个国家）基于人群的研究国家性（5个中心）DILI病例最常见的药物类别n（%）906a抗感染药333(37)神经系统1
31(14)心血管系统98(11)肌肉骨骼系统97(11)抗肿瘤药69(8)200抗感染药48(24)肌肉骨骼系
统36(18)泌尿生殖系统和性激素18(9)神经系统18(9)96抗生素36(37)膳食补充剂15(16)免疫抑
制剂10(10)精神药物7(7)NSAID6(6)899抗菌药408(45)心血管药物88(10)CNS药物
82(9)抗肿瘤药49(5)HDS,n(%)51(6)19(10)15(16)145(16)a患者的实际人数为8
67例，但39例患者有2例DILI事件。抗感染药指抗生素、抗结核药物、抗真菌药物和抗病毒药物。HDS：草药和膳食补充剂。1.An
dradeRJ,Ortega-AlonsoA,LucenaMI.Drug-InducedLiverInjuryC
linicalConsortia:aglobalresearchresponseforaworldwidehea
lthchallenge.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2016;12(6):589-93
.2018年9月13日损伤模式许多药物产生一种具有特征性的生化、临床、组织学和时间学特征或其组合的损伤模式1基于生化损伤模式可将
DILI分为三类：1已经识别了几种不同的药物相关性肝毒性的模式，每种的损伤机制均有所不同1肝细胞混合胆汁淤积性ALT升高ALP升高
+ALT升高ALP升高+TBL肝细胞或溶细胞性损伤胆汁淤积性损伤血清氨基转移酶水平显著升高，通常发生于总胆红素水平增加之前ALP水
平少量升高ALP水平升高，发生于丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶水平升高之前或相对更显著示例包括异烟肼或曲格列酮示例包括阿莫
西林克拉维酸合剂或氯丙嗪1.NavarroVJ,SeniorJR.Drug-relatedhepatotoxicity
.NEnglJMed.2006;354(7):731-739.2018年9月13日DILI的两种主要模式肝活检标本显
示药物相关性肝毒性的常见组织学特征1肝细胞模式小泡型脂肪变性胆汁淤积模式胆汁染色的肝细胞、细胞肿胀和轻微炎症1.Navarro
VJ,SeniorJR.Drug-relatedhepatotoxicity.NEnglJMed.2006;3
54(7):731-739.2018年9月13日DILI模式的诊断2014年美国胃肠病学会指南1通过评估肝酶的改变、临床病史和患
者的体格检查来进行诊断1,2通过下述比率评价肝损伤模式1,2R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)使我们可以将DILI分为
：1,2肝细胞模式（R>5）胆汁淤积模式（R<2）混合模式（2限1.ChalasaniP,HayashiP,BonkovskyH,etal.ACGClinicalGui
deline:thediagnosisandmanagementofIdiosyncraticDrug-Induce
dLiverInjury.AmJGastroenterol2014;109:950-966.2.LicataA
,MinissaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdr
ug-inducedliverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRe
vMedPharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.2018年9月13日最常见的模式是肝
细胞模式在一个纳入185例患者（56%女性；平均年龄为53岁）的队列中，临床表现的模式为：11.LicataA,Miniss
aleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdrug-induc
edliverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRevMedPh
armacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.2018年9月13日最常见或最充分描述的DILI药物
和肝损伤模式抗生素和抗癫痫药物最常见，占DILI的60%；抗高血压和糖尿病药物较少见1某些药物可以在潜伏期、生化模式和其他特征方面
具有“签名性”的表现1所有化疗药物均可引起细胞溶解、胆汁淤积或混合性肝损伤2药物潜伏期主要损伤模式阿莫西林+克拉维酸盐短期至中期胆
汁淤积氟喹诺酮类短期混合大环内酯类短期肝细胞NSAID中期至长期肝细胞苯妥英短期至中期多变，伴免疫过敏性特征绿茶提取物短期至中期肝
细胞合成类固醇中期至长期胆汁淤积胺碘酮中期至长期多变，伴脂肪变性特征抗TNFα药物中期至长期肝细胞1.ChalasaniNP
,HayashiPH,BonkovskyHL,etal;PracticeParametersCommittee
oftheAmericanCollegeofGastroenterology.ACGClinicalGuideli
ne:thediagnosisandmanagementofidiosyncraticdrug-inducedli
verinjury.AmJGastroenterol.2014;109(7):950-966.2.Vincenzi
B,ArmentoG,SpalatoCerusoM,etal.Drug-inducedhepatotoxic
ityincancerpatients-implicationfortreatment.ExpertOpinD
rugSaf.2016;15(9):1219-38.2018年9月13日最常见或最充分描述的DILI药物和肝损伤模式世界各
地导致DILI的涉及药物差异较大1世界各地的研究中DILI的病因和结局1美国西班牙冰岛韩国日本印度患者（n）89946196371
1,676313平均年龄（岁）495340-59495539%女性59%49%56%63%57%42%涉及的药物抗菌药（45%）H
DS（16%）CVS药物（10%）抗菌药（32%）CNS药物（17%）肌肉骨骼（17%）抗菌药（37%）HDS（16%）NSAID
（6%）HDS（28%）非HDS（17%）丸剂，粉剂（6%）抗菌药（14%）CNS药物（10%）HDS（10%）抗菌药（31%）C
NS药物（11%）%肝细胞/胆汁淤积/混合54%/23%/23%58%/20%/22%42%/32%/26%7
6%/9%/15%59%/21%/20%58%/23%/19%%移植或死亡9%7%1%2%2%3%%慢性17
%6%7%NANANA1.HasanA,FontanaRJ.Diagnosisandmanagementofi
diosyncraticdrug-inducedliverinjury.LiverInt.2018.doi:10.
1111/liv.13931.2018年9月13日癌症治疗导致的DILI化疗是最常与特异性DILI相关的主要药物类别之一1接受化
疗的患者在治疗前需要仔细评估肝功能，以确定哪些药物可能不合适，以及应该调整哪些药物剂量1肝脏负责许多抗癌药物的代谢和消除，因此肝毒
性可导致肝清除率改变和非肝毒性增加癌症治疗引起的肝毒性是剂量减少或化疗延迟的主要原因化疗所致肝毒性的发生率很罕见，与药物剂量无关，
不可预测，通常在给药后1-4周内观察到三种主要类型的癌症治疗可能与DILI有关：联用免疫治疗与化疗或靶向治疗时，重度肝毒性更频繁化
疗靶向治疗（主要是酪氨酸激酶抑制剂；TKI）免疫治疗1.VincenziB,RussoA,TerenzioA,et
al.TheuseofSAMeinchemotherapy-inducedliverinjury.Crit
RevOncol/Hematol.2018;130:70-77.2018年9月13日癌症治疗导致的DILI癌症治疗诱导
肝毒性的发生率1肝毒性作用频率严重程度化疗卡培他滨高胆红素血症，通常没有AP和GGT，可能与溶血有关常见（23-25%的患者）高达
23%的患者为3-4级顺铂氨基转移酶升高。脂肪变性和胆汁淤积常见（高剂量更常见）罕见通常为一过性环磷酰胺高剂量下的静脉闭塞性疾病常
见于骨髓移植（10-25%的患者）重度且危及生命达卡巴嗪暴发性肝功能衰竭的病例报告（窦状腺血栓阻塞）罕见可危及生命多柔比星特异性反
应，包括氨基转移酶和胆红素升高罕见通常为一过性依托泊苷高剂量或移植时的静脉闭塞性疾病标准剂量下的重度肝细胞损害病例报告常见于骨髓移
植（10-25%的患者）罕见重度且危及生命重度氟尿嘧啶脂肪变性肝毒性常见罕见通常为亚临床奥沙利铂血管变化；窦状腺阻塞或扩张综合征常
见（20-80%）肝切除后，可增加发病率，不会增加死亡率紫杉醇胆红素、AST、ALT和AP升高对于高剂量，高达37%的患者通常可逆
伊立替康脂肪变性和脂肪性肝炎氨基转移酶和胆红素升高常见（23-25%的患者）高达25%的患者若在肝切除前使用，脂肪性肝炎可增加发病
率托泊替康氨基转移酶和AP升高高达5-8%低级别且可逆吉西他滨氨基转移酶升高致死性胆汁淤积性肝毒性的病例报告非常常见，高达60%的
患者罕见通常一过性且可逆可致命靶向治疗（主要是酪氨酸激酶抑制剂；TKI）伊马替尼氨基转移酶或胆红素升高肝坏死或衰竭高达10%的患者
罕见2-6%4级死亡事件的病例报告吉非替尼氨基转移酶升高不常见通常为亚临床免疫治疗伊匹木单抗氨基转移酶升高、高胆红素血非常常见中
度纳武单抗常见派姆单抗1.VincenziB,RussoA,TerenzioA,etal.Theuseo
fSAMeinchemotherapy-inducedliverinjury.CritRevOncol/Hem
atol.2018;130:70-77.2018年9月13日宿主的人口统计学、临床和实验室特征影响结局DILI发病的宿主特征
与DILI患者肝损伤的严重程度和预后相关1性别：有证据表明，女性患更严重DILI的风险更大1重度DILI可能的性别倾向可能与药物代
谢或肝脏对损伤和再生的适应性差异有关1ALF患者的年龄与肝再生和恢复的可能性呈负相关1老年DILI患者的不良临床结局风险增加1糖尿
病是重度DILI结局的独立危险因素1具有某些I类和II类人类白细胞抗原(HLA)等位基因的个体发展为特异性DILI的风险可能增加1
例如，具有HLA-A33∶01个体发展为特比萘芬和非诺贝特DILI1在某些DILI患者中，ALT升高程度及血清AST/ALT比值
与急性肝功能衰竭（ALF）和慢性肝损伤的发生有关1年龄、性别、遗传因素、合并症、癌症亚型和特定的抗癌药物是预测个体化疗所致肝毒性风
险增加的因素21.HasanA,FontanaRJ.Diagnosisandmanagementofidios
yncraticdrug-inducedliverinjury.LiverInt.2018.doi:10.1111
/liv.13931.2.VincenziB,ArmentoG,SpalatoCerusoM,etal.
Drug-inducedhepatotoxicityincancerpatients-implicationfor
treatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15(9):1219-38.2018年9月13日C
：诊断&治疗2018年9月13日DILI诊断2018年9月13日药物相关性肝毒性的诊断没有一个单一的测试，包括肝活检，可以用来诊断
药物相关性肝毒性1必须结合血清学检查、影像学检查和患者病史线索来考虑肝损伤的其他原因1肝损伤应立即、连续地进行生化评估1.Na
varroVJ,SeniorJR.Drug-relatedhepatotoxicity.NEnglJMed.
2006;354(7):731-739.2018年9月13日药物相关性肝毒性的诊断药物相关性肝毒性诊断中原因评价的关键因素及注意
事项1诊断为药物性时，药物暴露必须先于肝损伤发作之前发生注意事项：用药后损伤发作的潜伏期是高度可变的在得到肝毒性为药物相关的结论之
前，应排除疾病作为肝损伤的病因注意事项：同期服用的药物也应进行评估药物停药后可改善损伤（“去激发”）注意事项：肝损伤首先可能会恶化
数天或数周。在重度病例中，酶水平降低可能表明肝衰竭即将发生，而非改善，特别是如果伴有功能恶化肝损伤可在反复暴露下更迅速、更严重地复
发，特别是在本质为免疫性的情况下注意事项：如果发生适应性耐受，可能不会出现再激发恶化。1.NavarroVJ,Senior
JR.Drug-relatedhepatotoxicity.NEnglJMed.2006;354(7):731-
739.2018年9月13日DILI治疗2018年9月13日DILI的治疗总体思路和方法：1症状存在，特别是黄疸，且肝功能受损或
存在急性肝衰竭的临床体征（例如脑病）时，应停止使用任何疑似引起肝毒性的药物通常不应进行再激发，因为复发性损伤可能比最初的损伤更严重
，特别是如果损伤是免疫性的大多数病例都有改善，尽管速度不一，而且并不总是在停药后立即发生——肝脏损伤可能加重，或经过数周或数月的长
期恢复过程药物引起一过性、无症状但非渐进性氨基转移酶水平升高，即使仍然暴露于药物，这可能代表适应1.NavarroVJ,Se
niorJR.Drug-relatedhepatotoxicity.NEnglJMed.2006;354(7):
731-739.2018年9月13日医疗干预尚无批准的特异性DILI所致急性肝衰竭的解毒剂：1IDILI没有明确的治疗方法，治疗
在很大程度上仍然是支持性的抗组胺药：可用于症状性瘙痒症熊去氧胆酸：疗效不确定已提议用皮质类固醇治疗ALF的iDILI；然而，很少有
证据支持其疗效N-乙酰半胱氨酸（NAC）是已证实的用于乙酰氨基酚过量的解毒剂，考虑到其在早期昏迷期患者中的良好安全性和一些有效性的
证据，可考虑用于早期ALF的成人患者研究表明静脉注射维生素BT在丙戊酸引起的肝毒性中有效有一种治疗方法可以满足对DILI所致胆汁淤
积的有效治疗的需求定期的肝保护对于接受癌症治疗的患者来说尤其重要，以便保持他们的肝功能（尤其是在可以进行治愈治疗的辅助环境中的药物
）；尽管缺乏证据，这些药物也可能适用于胆汁淤积的预防21.YamashitaYI,ImaiK,MimaKetal
.Idiosyncraticdrug-inducedliverinjury:Ashortreview.Hepat
olCommun.2017;1(6):494-500.2.VincenziB,ArmentoG,Spalato
CerusoM,etal.Drug-inducedhepatotoxicityincancerpatients
-implicationfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15(9):1
219-38.2018年9月13日D：腺苷蛋氨酸2018年9月13日腺苷蛋氨酸作用机制2018年9月13日腺苷蛋氨酸在健康和DI
LI中的作用S-腺苷蛋氨酸（SAMe;AdoMet）是一种生理分子，存在于人体组织和体液中。1,2它作为甲基供体和生理巯基化合物
的前体，在关键的生物学过程中起着重要作用。在慢性肝病中会发生S-腺苷蛋氨酸缺乏腺苷蛋氨酸在DILI所致IHC中的作用31.恢复谷
胱甘肽的水平2.降低血浆脱氧胆酸的水平3.有助于肝细胞膜的流动性，调节肝细胞生长和存活1.HaoX,HuangY,
QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenosyl
homocysteine:themethylationindexasabiomarkerfordiseasean
dhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,Day
CP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:Arevi
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5):1097-1109.3.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionin
einliverhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-1312.2
018年9月13日腺苷蛋氨酸的作用机制腺苷蛋氨酸是一种重要的代谢多效性分子，在肝脏和CNS中都有作用1-3腺苷蛋氨酸影响多种细胞功
能，参与三种类型的反应：转甲基作用转巯基作用转丙氨基作用腺苷蛋氨酸是人体的主要甲基供体，用于核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质的甲
基化。2,3腺苷蛋氨酸是合成谷胱甘肽的前体，而谷胱甘肽是人体内主要的细胞抗氧化剂，是肝脏解毒所必需的。2,3腺苷蛋氨酸用于合成对细
胞生长、分化、DNA和RNA稳定性至关重要的精胺或精脒，以及合成5’-甲基硫代腺苷（MTA），MTA是一种镇痛和抗炎药。2,31.
HaoX,HuangY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethion
ineandS-adenosylhomocysteine:themethylationindexasabiomar
kerfordiseaseandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.
2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliv
erdisease:areviewofcurrentevidenceandclinicalutility.J
Hepatol.2012;57(5):1097-109.3.BhatiaP,SinghN.Homocystein
eexcess:delineatingthepossiblemechanismofneurotoxicityand
depression.FundamClinPharmacol.2015;29(6):522-8.2018年9月13日腺
苷蛋氨酸是什么，以及作为甲基供体，其作用有哪些？腺苷蛋氨酸是体内的关键甲基供体1-3这可能如何有益地影响肝病和/或肝脏疾病相关症状
？1.HaoX,HuangY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmeth
ionineandS-adenosylhomocysteine:themethylationindexasabio
markerfordiseaseandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):4
98.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therapyin
liverdisease:Areviewofcurrentevidenceandclinicalutility.
JHepatol.2012;57(5):1097-1109.3.MatoJM,LuSC.RoleofS
-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.Hepatology.20
07;45(5):1306-1312.2018年9月13日腺苷蛋氨酸：作用机制1.HaoX,HuangY,QiuM,
etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-adenosylhomocy
steine:themethylationindexasabiomarkerfordiseaseandheal
thstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S
-adenosylmethionine(SAMe)therapyinliverdisease:Areviewof
currentevidenceandclinicalutility.JHepatol.2012;57(5):109
7-1109.2018年9月13日腺苷蛋氨酸临床疗效2018年9月13日腺苷蛋氨酸研究概述发表文献N=国家DILI（原因不明）G
orbakovetal.1998165俄罗斯抗病毒DILIZhdanovetal.2009213俄罗斯银屑病中的免
疫抑制剂DILINerietal.2002372意大利Perlamutrov20144105俄罗斯化疗DILISanti
nietal.2003550意大利Kazyulinetal.201061643俄罗斯Vincenzietal.
20117105意大利Vincenzietal.2012878意大利Larionovaetal.2015944
俄罗斯1.GorbakovVV,GalikVP,KirillovSM.ExperienceinHeptral
useforthetreatmentofdiffuseliverdiseases.Terapevticheskii
arkhiv(TherapeuticArchive)1998;10:82-86.2.ZhdanovKV,Guse
vDA,RyazanovAN.Ademetionineinthetreatmentofchronichepat
itisC.ClinProspectGatsroenterolHepatol2009;2:24-30.3.Ner
iS,SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine(S-Aden
osylmethionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinDrugInv
est2002;22(3):191-195.4.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdr
uginducedliverinjury:anobservationalstudyinRussianpatien
ts,receivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.20
14;5(12):5163-5169.5.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal
.S-adenosylmethionine(AdoMet)supplementationfortreatmentof
chemotherapy-inducedliverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):51
73-5179.6.KazyulinAN,VelsherLZ,KorolevaIA.Hepatotoxicity
issuesassociatedwithchemotherapyforoncologicalconditionsa
ndmethodsofitscorrection.Pharmateca2010;17:82-90.7.Vince
nziB,SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethi
onineinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiv
eanalysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertre
atedwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10
(3):345-349.8.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.Thero
leofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlive
rtoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcan
cerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregi
men.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.9.LarionovaVB,
ZeinalovaPA,SnegovoyAV,etal.Preliminaryresultsofaprosp
ective,multicenter,observationalprogramtoevaluatepatientpo
pulationswithdrug-inducedliverinjuryduetochemotherapy,who
receivedtreatmentwithHeptralinRF.HeraldofRussianOncolog
icalResearchCenternamedafterN.N.Blokhin.2015;26:41-50.201
8年9月13日Gorbakov1998患者和方法目的&受试者腺苷蛋氨酸在慢性弥漫性肝病患者中的疗效及耐受性研究第1组：34(
ALD)第2组：23（慢性病毒性肝病）第3组：8（非甾体类抗炎药和抗生素引起的药物性肝病变）终点肝功能生化指标与主观症状评估评价包
括：肝酶：ALT、ALP、GGP、胆红素肝病症状：右胁痛、黄疸、瘙痒、神经衰弱和抑郁综合征肝脏及其他腹部器官的超声检查CT扫描的肝
脏密度食管十二指肠镜检查治疗腺苷蛋氨酸800mgqdIV（800mg/d）2周，然后是腺苷蛋氨酸800mgPO2周
65例患者使用研究药物——18至65岁的男性弥漫性肝病患者这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）
适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。21.GorbakovVV,GalikVP
,KirillovSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentofdif
fuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArchive
)1998;10:82-86.2.HEPTRAL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日Gorbakov1998患者和
方法设计在俄罗斯一家研究中心开展的开放性、基线对照研究受试者总数(n=65)第2组（n=23）CHC，慢性乙型和丙型病毒性肝炎肝硬
化第1组（n=34）ALD第3组（n=8）NSAID和抗生素引起的药物性肝病变实验室和仪器研究1期治疗14天IV滴注800mg
/d实验室和仪器研究2期治疗14天PO400mgBD实验室和仪器研究1.GorbakovVV,GalikVP,
KirillovSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentofdiffu
seliverdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArchive)
1998;10:82-86.2018年9月13日Gorbakov1998结果疗效腺苷蛋氨酸缓解抑郁症，降低ALT、AP、HHT
P、胆红素、肝密度腺苷蛋氨酸联合干扰素-α2治疗慢性丙型肝炎可修复肝内胆汁淤积在药物性肝损伤中，腺苷蛋氨酸可促进肝检查正常化，改善
患者的一般情况1.GorbakovVV,GalikVP,KirillovSM.ExperienceinHept
raluseforthetreatmentofdiffuseliverdiseases.Terapevtiche
skiiarkhiv(TherapeuticArchive)1998;10:82-86.2018年9月13日Gorbak
ov1998结果ALD腺苷蛋氨酸给药导致：在治疗过程中CHC患者的实验室数据变化ALT、ALP、GGT（U）和血胆红素水平降低
抑郁相关症状缓解瘙痒症和黄疸减少右肋痛减轻p<0.05单位1.GorbakovVV,GalikVP,Kirillo
vSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentofdiffuselive
rdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArchive)1998;10
:82-86.2018年9月13日Gorbakov1998结果CHC腺苷蛋氨酸给药导致：在治疗过程中CHC患者的实验室数据变化
ALP、GGT（U）和血胆红素水平降低明显衰弱减少瘙痒症和黄疸减少p<0.05单位1.GorbakovVV,Galik
VP,KirillovSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentof
diffuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArch
ive)1998;10:82-86.2018年9月13日Gorbakov1998结果安全性&耐受性腺苷蛋氨酸的治疗过程中未观
察到副作用结论腺苷蛋氨酸对一系列肝脏疾病的肝酶和症状有积极的影响观察到的良好耐受性以及无副作用和并发症表明腺苷蛋氨酸的安全性1.
GorbakovVV,GalikVP,KirillovSM.ExperienceinHeptralusef
orthetreatmentofdiffuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkh
iv(TherapeuticArchive)1998;10:82-86.2018年9月13日Zhdanov2009患者和
方法目的&受试者评价腺苷蛋氨酸治疗慢性丙型肝炎的疗效及其作为抗病毒治疗方案的组成部分的可能性设计2006至2008年期间接受干扰素
α2a和利巴韦林标准治疗疗程的33例慢性丙型肝炎患者的回顾性分析终点肝功能生化指标与主观症状评估治疗研究组包括13例患者，口服腺苷
蛋氨酸400mg，每日两次，持续8-12周，作为由IFN-α和利巴韦林组成的病因治疗的组成部分。用腺苷蛋氨酸治疗重度胆汁淤积、细
胞溶解和虚弱抑郁综合征患者对照组包括20例患者，其治疗方案不含腺苷蛋氨酸1.ZhdanovKV,GusevDA,Rya
zanovAN.AdemetionineinthetreatmentofchronichepatitisC.C
linProspectGatsroenterolHepatol2009;2:24-30.2018年9月13日Zhdano
v2009结果疗效在所有感染HCV基因1型的患者中，研究组显示持续病毒学应答率（SVR；高达60%）显著高于对照组（15.4%）
在显示SVR的100%的患者中，生化血液参数恢复到正常值，而在那些未实现SVR的患者中，腺苷蛋氨酸导致肝酶和胆红素水平正常化的频率
显著高于对照组在接受腺苷蛋氨酸的患者中，与对照组相比，观察到虚弱抑郁综合征症状的频率减半慢性丙型肝炎抗病毒治疗并发症的发生率，%
р<0.05p<0.0531睡眠障碍自身免疫疾病神经官能症状体重减轻抑郁对照组(n=20)研究组(n=13)1.
ZhdanovKV,GusevDA,RyazanovAN.Ademetionineinthetreatmen
tofchronichepatitisC.ClinProspectGatsroenterolHepatol200
9;2:24-30.2018年9月13日Zhdanov2009结果安全性&耐受性腺苷蛋氨酸显著降低了与抗病毒治疗相关的副作
用的发生风险，尤其是虚弱-抑郁综合征结论作为联合抗病毒治疗（IFN-α加利巴韦林）的一个组成部分，腺苷蛋氨酸在慢性丙型肝炎患者的治
疗中使感染HCV基因1型的患者的SVR率显著提高1.ZhdanovKV,GusevDA,RyazanovAN.Ad
emetionineinthetreatmentofchronichepatitisC.ClinProspect
GatsroenterolHepatol2009;2:24-30.2018年9月13日Neri2002患者和方法目的&受
试者探讨腺苷蛋氨酸在长期应用环孢素治疗银屑病的患者中预防肝毒性的疗效受试者住院研究10天，门诊随访3个月72例男性银屑病患者设计随
机1∶1、对照、双盲试验，随访3个月终点测定血清分级胆红素、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶和氨基转移酶、血浆丙二醛和4-羟基壬烯醛、
红细胞谷胱甘肽过氧化物酶治疗环孢素单药（10mg/kg/天）vs环孢素（10mg/kg/天）+腺苷蛋氨酸（400mg/天）
1.NeriS,SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine
(S-Adenosylmethionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinD
rugInvest2002;22(3):191-195.2018年9月13日Neri2002结果治疗前和治疗3个月后的肝毒
性和胆汁淤积——腺苷蛋氨酸可显著预防肝毒性参数和参考值基线3个月p值环孢素环孢素+腺苷蛋氨酸环孢素环孢素+腺苷蛋氨酸总胆红素(0
.1-1.1mg/dl)0.90±0.40.92±0.41.8±0.120.98±0.11<0.005结合胆红素
(0.5-0.3mg/dl)0.25±0.10.22±0.20.92±0.080.30±0.20<0.001碱
性磷酸酶(60-240U/L)120±12.0122±11.0328±130160±31<0.005γ-谷氨酰
转移酶(7-52U/L)50±348±3108±5.7145±7.1<0.005ALT(6-40U/L)41
±340±271±540±1<0.005AST(6-40U/L)38±240±154±336±2<0.05
1.NeriS,SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine
(S-Adenosylmethionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinD
rugInvest2002;22(3):191-195.2018年9月13日Neri2002结果腺苷蛋氨酸+环孢素相较单用
环孢素显著降低氧化应激丙二醛血浆水平4-羟基壬烯醛血浆水平红细胞谷胱甘肽过氧化物酶水平p<0.005vs基线；NS=无显著
差异。p<0.0005vs基线；NS=无显著差异。p<0.05vs基线；p<0.001vs基线。1.N
eriS,SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine(S-Ad
enosylmethionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinDrugI
nvest2002;22(3):191-195.2018年9月13日Neri2002结果安全性&耐受性腺苷蛋氨酸在整个研
究过程中耐受性良好，在整个队列中没有观察到严重的不良事件结论腺苷蛋氨酸可以保护肝脏不受肝毒性物质的损害结果显示，在环孢素加腺苷蛋氨
酸治疗的患者中，没有胆汁淤积型肝毒性，且氧化应激的存在显著减少：在红细胞和血浆中氧化剂浓度较低，抗氧化剂浓度较高腺苷蛋氨酸的DIL
I防护作用可归因于其积极参与三种不同的肝脏解毒过程：保护膜流动性保护肝内抗氧化谷胱甘肽池控制血浆氧化还原平衡1.NeriS,
SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosyl
methionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest
2002;22(3):191-195.2018年9月13日Perlamutrov2014患者和方法目的&受试者评价腺苷蛋氨酸在
105例接受免疫抑制剂的胆汁淤积和牛皮癣患者中的疗效和耐受性的有效性设计多中心、非干预性、前瞻性、观察性研究终点主要变量：人口统计
学和基线特征，及开处SAMe的原因次要变量：肝酶、胆汁淤积体征和症状（疲乏、黄疸、瘙痒）、情绪低落和安全参数较基线的变化治疗采用腺
苷蛋氨酸治疗105例免疫抑制性DILI伴IHC患者：启动阶段：IV或IM腺苷蛋氨酸（每日400至800mg），持续2周维持治疗：
口服腺苷蛋氨酸（每日800～1600mg），持续4周。随访期为40天1.PerlamutrovY.SAMeintre
atmentofdruginducedliverinjury:anobservationalstudyinRu
ssianpatients,receivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis
.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.2018年9月13日Perlamutrov2014结果腺苷蛋氨酸治
疗2周后显著降低肝了酶水平（胆红素、ALP、γ-GT、ALT、AST）（p<0.05）1.PerlamutrovY.SAM
eintreatmentofdruginducedliverinjury:anobservationalstu
dyinRussianpatients,receivingimmunosuppressivetherapyforp
soriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.2018年9月13日Perlamutrov2014
结果腺苷蛋氨酸治疗2周后，IHC症状——瘙痒、疲乏、黄疸显著改善1.PerlamutrovY.SAMeintreatm
entofdruginducedliverinjury:anobservationalstudyinRussi
anpatients,receivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis.I
JPSR.2014;5(12):5163-5169.2018年9月13日Perlamutrov2014结果腺苷蛋氨酸治疗2周
后，有抑郁症状的患者数目显著减少1.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdrugindu
cedliverinjury:anobservationalstudyinRussianpatients,rec
eivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(12)
:5163-5169.2018年9月13日Perlamutrov2014结果安全性&耐受性腺苷蛋氨酸在整个研究过程中都有很
好的耐受性结论腺苷蛋氨酸治疗存在免疫抑制剂诱导的DILI和胆汁淤积的银屑病患者显示出有益的作用，肝酶降低，疲乏、黄疸、瘙痒等症状得
到改善，且抑郁情绪的症状和严重程度降低1.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdrugi
nducedliverinjury:anobservationalstudyinRussianpatients,
receivingimmunosuppressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(
12):5163-5169.2018年9月13日Santini2003患者和方法目的&受试者评价补充腺苷蛋氨酸对癌症化疗所致肝
毒性的防护作用及安全性设计腺苷蛋氨酸用于治疗出现抗癌化疗所致肝毒性的连续入选的癌症患者的前瞻性观察性评价终点识别肝毒性时记录的A
ST、ALT和LDH水平治疗50例首次发生抗癌化疗所致肝毒性的患者口服腺苷蛋氨酸片（400mg，每日2次）治疗这并非HEPTR
AL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗
。21.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethio
nine(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-induc
edliverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.2.HEPTR
AL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日Santini2003结果腺苷蛋氨酸治疗1周后AST和ALT显著降低（p<0.00
09；p<0.0005），治疗2周后证实降低（p=0.012；p=0.003）观察到AST和ALT水平降低>30%的基础水平，且有
或无肝转移的患者基本相同（70%vs.75%，p=0.926）p=0.009;p<0.0001p=0.005;
p<0.00011.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosyl
methionine(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy
-inducedliverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.201
8年9月13日Santini2003结果安全性&耐受性应用腺苷蛋氨酸治疗的患者未报告不良反应结论腺苷蛋氨酸对癌症化疗所致肝毒
性有防护作用1.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylm
ethionine(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-
inducedliverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.2018
年9月13日Kazyulin2010患者和方法目的&受试者接受紫杉醇联合多柔比星治疗的1643例非转移性乳腺癌女性患者设计新发
非转移性乳腺癌新辅助化疗和辅助化疗模型的回顾性多中心病例对照研究终点参数：总蛋白、胆红素、白蛋白、胆固醇、ALT、AST、yGT、
AP、肌酐、尿素治疗未指明这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝
内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。21.KazyulinAN,VelsherLZ,KorolevaIA.
Hepatotoxicityissuesassociatedwithchemotherapyforoncologic
alconditionsandmethodsofitscorrection.Pharmateca2010;17:8
2-90.2.HEPTRAL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日Kazyulin2010结果和结论证实植物源性肝保护
剂在纠正急性肝毒性表现和预防晚期肝毒性方面无效必需磷脂有助于减轻溶细胞综合征的表现，但在急性肝毒性的胆汁淤积综合征的治疗中无效腺苷
蛋氨酸是缓解所有形式急性肝毒性和预防晚期肝毒性最有效的药物1.KazyulinAN,VelsherLZ,Korole
vaIA.Hepatotoxicityissuesassociatedwithchemotherapyforonc
ologicalconditionsandmethodsofitscorrection.Pharmateca201
0;17:82-90.2018年9月13日Vincenzi2011患者和方法目的&受试者评价腺苷蛋氨酸治疗化疗所致DILI的疗
效设计用辅助性FOLFOX疗法治疗结直肠癌切除术后患者的回顾性分析终点在治疗开始前和每个治疗周期评估的肝酶水平治疗入选105例切
除CRC的患者：45例用FOLFOXⅣ辅助疗法治疗，不给予12个周期的腺苷蛋氨酸60例用相同的方案治疗，并补充12个周期的腺苷蛋
氨酸（400mg，每日两次）这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所
致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。21.VincenziB,SantiniD,FrezzaAM,e
tal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-indu
cedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffected
byresectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregim
en.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-9.2.HEPTRAL?处方信息。雅培公
司。2018年9月13日Vincenzi2011结果疗效腺苷蛋氨酸治疗12期与未给予腺苷蛋氨酸的患者相比，肝酶水平显著降低腺苷蛋
氨酸减少（FOLFOXvsFOLFOX+腺苷蛋氨酸）：肝毒性（p=0.002）化疗疗程延迟的发生率（47%vs11%；P<
0.0001）减少化疗剂量的需要（18%vs3%；P＝0.031）腺苷蛋氨酸显著降低肝毒性级别（FOLFOXvsFOLFO
X+腺苷蛋氨酸；P＝0.002）：G0毒性：33%vs70%G3毒性：6%vs0%两组皆无G4毒性补充腺苷蛋氨酸减少了疗程
延迟（47%vs11%；p<0.0001）和剂量减少（18%vs3%；p=0.03）的需要，但对减少化疗中止的百分比没有作
用（6%vs0%）1.VincenziB,SantiniD,FrezzaAM,etal.Therole
ofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxic
ity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffectedbyresectedco
lorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpin
DrugSaf.2011;10(3):345-9.2018年9月13日Vincenzi2011结果用腺苷蛋氨酸治疗的患
者较未用腺苷蛋氨酸治疗的患者肝酶水平显著下降1.VincenziB,SantiniD,FrezzaAM,etal
.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-induced
livertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffectedby
resectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregimen.
ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-9.2018年9月13日Vincenzi2011结
果安全性&耐受性未报告结论腺苷蛋氨酸对接受FOLFOXIV辅助化疗的切除CRC患者具有保护作用1.VincenziB
,SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionine
inpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanal
ysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreatedw
ithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):34
5-9.2018年9月13日Vincenzi2012患者和方法目的&受试者共入选78例转移性CRC患者设计接受贝伐珠单抗+奥沙
利铂方案治疗的转移性CRC患者连续病例的回顾性分析终点在开始治疗之前评估肝酶水平，然后记录每个治疗周期、肝脏毒性、化疗疗程延迟、停
药和肝脏毒性导致剂量减少治疗42例患者接受贝伐珠单抗和XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗，未服用腺苷蛋氨酸32例用相同的方案治疗
，并补充腺苷蛋氨酸（400mg，每日两次）这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬
化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。21.VincenziB,DanieleS,Frezz
aAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxali
platin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetast
aticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxa
liplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.
2.HEPTRAL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日Vincenzi2012结果疗效用腺苷蛋氨酸治疗的患者显示（贝伐
珠单抗+XELOXvs贝伐珠单抗+XELOX+腺苷蛋氨酸）：减少疗程延迟的需要（43%vs19%；P＝0.042）降
低剂量减少的需要（44%vs12.5%；P＝0.051）腺苷蛋氨酸的肝毒性级别显著降低（贝伐珠单抗+XELOXvs贝伐珠单
抗+XELOX+腺苷蛋氨酸；p=0.009）：G0毒性：41%vs65.5%G2毒性：22%vs12.5%两组皆无G3或
G4毒性由于肝毒性，化疗中止率未降低（13%vs6%）对照组中，贝伐珠单抗+XELOX的缓解率为36.9%，补充腺苷蛋氨酸的患
者为53.1%：该差异无统计学显著性（p=0.181）。1.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,
etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplati
n-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastatic
colorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxalipla
tin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.2018年
9月13日Vincenzi2012结果腺苷蛋氨酸显著降低AST、ALT、LDH、总胆红素和γ-GT1.VincenziB,
DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethioninein
preventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectivea
nalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbev
acizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.201
2;20(1):135-139.2018年9月13日Vincenzi2012结果安全性&耐受性未报告结论在以奥沙利铂为基础
的方案治疗的mCRC患者中，补充腺苷蛋氨酸可有效预防化疗所致肝损伤1.VincenziB,DanieleS,Frez
zaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxal
iplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetas
taticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusox
aliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.
2018年9月13日Larionova2015患者和方法目的&受试者研究血液恶性肿瘤和药物性肝毒性患者体内稳态异常的特点，及
腺苷蛋氨酸用于肝病防治的可能性设计在俄罗斯9个研究中心开展的前瞻性、多中心PMOS终点肝功能生化指标与主观症状评估治疗44例化疗
所致肝功能衰竭患者接受IV或IM腺苷蛋氨酸400-800mg/天，或腺苷蛋氨酸800-1600mg/天PO，至少持续30天，直
至肝功能状态稳定正常化这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝内胆
汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。21.LarionovaVB,GorozhanskayaEG.Hepati
cinsufficiencyinoncohematologicalpatients:possibilitiesand
prospectsoftreatmentwithHeptral.Pharmateca2008;37-44.2.H
EPTRAL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日谷胱甘肽还原酶，μmol/mL/minМDА,μmol/L第1阶段 第2阶
段 第3阶段 第4阶段第5阶段 第6阶段第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段第5阶段 第6阶段?研究阶段研究阶段?中毒系数С
SODU/mLRBC第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段第5阶段 第6阶段?第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段第5阶
段第6阶段?研究阶段?研究阶段?谷胱甘肽过氧化物酶，μmol/mL/minRBC谷胱甘肽μmol/ml第1阶段 第2阶段 第3阶
段 第4阶段第5阶段 第6阶段?第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段第5阶段 第6阶段?研究阶段?研究阶段?淋巴肉芽肿病患者
对照组恶性淋巴瘤患者Larionova2015结果疗效经过6周的腺苷蛋氨酸治疗，患者的临床状态开始改善，其DILI症状减轻或消失
，如黄疸、瘙痒和疲乏接受腺苷蛋氨酸的血液恶性肿瘤患者脂质过氧化-抗氧化系统和谷胱甘肽系统参数的变化在开始综合化学疗法之前，所有患者
均显示代谢异常完成综合化学疗法导致内源性中毒并伴有抗氧化系统的代偿能力降低第三阶段之后开始腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗第8-14天
患者病情好转1.LarionovaVB,GorozhanskayaEG.Hepaticinsufficiency
inoncohematologicalpatients:possibilitiesandprospectsoftre
atmentwithHeptral.Pharmateca2008;37-44.2018年9月13日Larionova2
015结果安全性&耐受性整个研究皆未报告AE结论腺苷蛋氨酸治疗DILI疗效高，可作为补充治疗用于接受细胞抑制剂且伴DILI的血
液肿瘤患者1.LarionovaVB,GorozhanskayaEG.Hepaticinsufficiency
inoncohematologicalpatients:possibilitiesandprospectsoftre
atmentwithHeptral.Pharmateca2008;37-44.2018年9月13日D：结论2018年9月
13日DILI常见，但尚无特异性治疗大约1000种药物被认为与DILI有关，1这是全球急性肝衰竭最常见的原因之一2,3药物产生一
种具有特征性的生化、临床、组织学和时间学特征或其组合的损伤模式4DILI发病机制复杂，涉及遗传、代谢、免疫和环境因素5由于没有明确
的治疗方法，治疗在很大程度上是支持性的6因此，在DILI的治疗中存在对有效治疗的显著未满足需求这并非HEPTRAL获得批准的
适应症。HEPTRAL?（腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。71.K
unaL,BozicI,KizivatT,etal.ModelsofDrugInducedLiverI
njury(DILI)-CurrentIssuesandFuturePerspectives.CurrDrug
Metab.2018May22.doi:10.2174/1389200219666180523095355.[Epu
baheadofprint].2.GayamV,KhalidM,ShresthaB,etal.Dru
g-InducedLiverInjury:AnInstitutionalCaseSeriesandReviewo
fLiterature.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2018;6:2324709
618761754.3.MinissaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepid
emiologyofdrug-inducedliverinjury:analysisofaprospective
cohort.EurRevMedPharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.4.
YeH,NelsonLJ,GómezDelMoralM,etal.Dissectingthemolecu
larpathophysiologyofdrug-inducedliverinjury.WorldJGastroe
nterol.2018;24(13):1373-1385.5.NavarroVJ,SeniorJR.Drug-re
latedhepatotoxicity.NEnglJMed.2006;354(7):731-739.6.Yam
ashitaYI,ImaiK,MimaKetal.Idiosyncraticdrug-inducedlive
rinjury:Ashortreview.HepatolCommun.2017;1(6):494-500.7.
HEPTRAL?处方信息。雅培公司。2018年9月13日腺苷蛋氨酸用于DILI所致IHC的治疗已发现多种生化作用可减少DILI的
影响1腺苷蛋氨酸对肝酶和症状有积极作用2-7在免疫抑制治疗（银屑病）3,4和癌症化疗5-7中，腺苷蛋氨酸提供了保肝作用腺苷蛋氨酸
的保护作用可归因于其积极参与了三种不同的肝脏解毒过程：1腺苷蛋氨酸在多个研究和设置中耐受性良好。2-7腺苷蛋氨酸在预防和治疗肝毒性
方面有效8有长期获益的证据，即使药物中断之后——肝保护剂仍可减少抗癌药物副作用、停药和中断的发生率8保护膜流动性保护肝内抗氧化谷胱
甘肽池控制血浆氧化还原平衡1.MatoJM,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionine
inliverhealthandinjury.Hepatology.2007;45(5):1306-1312.2.
GorbakovVV,GalikVP,KirillovSM.ExperienceinHeptralusefo
rthetreatmentofdiffuseliverdiseases.Terapevticheskiiarkhi
v(TherapeuticArchive)1998;10:82-86.3.NeriS,SignorelliSS,
IernaD,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylmethionine)in
Cyclosporin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2002;22(3):191-
195.4.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdruginducedliverin
jury:anobservationalstudyinRussianpatients,receivingimmun
osuppressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-5169.
5.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethioni
ne(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-induced
liverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.6.Vincenz
iB,SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethioni
neinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectivea
nalysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreate
dwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):
345-9.7.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.Theroleof
S-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxi
city:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpa
tientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.S
upportCareCancer.2012;20(1):135-139.8.VincenziB,ArmentoG
,SpalatoCerusoM,etal.Drug-inducedhepatotoxicityincancer
patients-implicationfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.201
6;15(9):1219-38.2018年9月13日DILI包括两大类，固有性（高剂量可引起肝损伤的药物）和特异质性（易感个体中
的药物异常反应）。1许多研究试图描述导致暴发性肝衰竭的危险因素。1除了改善DILI的生物标志物外，药物代谢基因组多态性的出现可能有
助于识别DILI病例。11.GayamV,KhalidM,ShresthaBetal.Drug-Induced
LiverInjury:AnInstitutionalCaseSeriesandReviewofLiterat
ure.JInvestigMedHighImpactCaseRep.2018;6:2324709618761754
.在西方和亚洲国家都有一些登记研究提供了DILI病因学、发病机制以及临床表现、诊断和治疗方面的有用信息。1LicataA,M
inissaleMG,CalvarusoV,etal.Afocusonepidemiologyofdrug-
inducedliverinjury:analysisofaprospectivecohort.EurRevM
edPharmacolSci.2017;21(1Suppl):112-121.胆汁淤积和混合形式通常归因于免疫机制。与类
似生化结构的药物相关的类似肝损伤加强了这一假说。由于脂质膜的改变，离子转运发生了改变；这种机制最终也减少了胆汁流。1免疫介导类似于
过敏/超敏反应，再次引入刺激药物时出现早期发病和快速再损伤。它以发烧、皮疹、嗜酸粒细胞增多、自身抗体为特征，包括史蒂芬强森或毒性表
皮坏死溶解综合征。非免疫介导的DILI起病缓慢、缺乏系统性特征且再激发损伤延迟。21.VincenziB,Armento
G,SpalatoCerusoM,etal.Drug-inducedhepatotoxicityincance
rpatients-implicationfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.20
16;15(9):1219-38.2.GonzalezHC,JafriSM,GordonSC.Managemen
tofacutehepatotoxicityincludingmedicalagentsandliversupp
ort.Systems.ClinLiverDis.2017;21(1):163-180.在过敏性DILI模型中，药物
或活性代谢物与宿主蛋白结合（半抗原化），通过CD4T细胞处理半抗原肽并提呈至抗原呈递细胞的人类白细胞抗原结合槽。在非过敏性DIL
I模型中，药物或活性代谢物逐渐积累在肝细胞中，直接刺激线粒体，促进线粒体活性氧的产生。毒性和代谢应激激活信号转导途径，导致线粒体的
改变。受损的线粒体释放不同的内容物，线粒体DNA和激活的细胞因子诱导细胞凋亡或坏死。11.KunaL,BozicI,K
izivatT,etal.ModelsofDrugInducedLiverInjury(DILI)-Cu
rrentIssuesandFuturePerspectives.CurrDrugMetab.2018May
22.doi:10.2174/1389200219666180523095355.[Epubaheadofprint]
.通过文献检索发现了重要文献，并根据包括DILI流行病学在内的内容进行选择。1在作者的三级转诊中心连续收集2000年1月至201
6年12月的肝病的前瞻性队列。1只有2%的患者有既往慢性肝病。1并非所有的生物药物都具有肝毒性：它们中的一些似乎可以防止肝窦损伤；
另一些可以导致具有可逆且通常无症状特征的肝损伤。21.LicataA,MinissaleMG,CalvarusoV,
etal.Afocusonepidemiologyofdrug-inducedliverinjury:anal
ysisofaprospectivecohort.EurRevMedPharmacolSci.2017;21(
1Suppl):112-121.2.VincenziB,ArmentoG,SpalatoCerusoM,et
al.Drug-inducedhepatotoxicityincancerpatients-implicatio
nfortreatment.ExpertOpinDrugSaf.2016;15(9):1219-38.DILI登
记研究已经提供了关于最常涉及的药物治疗组的一致数据（如表所示），以及美国草药和膳食补充剂日益严重的问题。11.AndradeR
J,Ortega-AlonsoA,LucenaMI.Drug-InducedLiverInjuryClinical
Consortia:aglobalresearchresponseforaworldwidehealthcha
llenge.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2016;12(6):589-93.肝损伤定义
为丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常范围上限的三倍，碱性磷酸酶（ALP）水平超过正常上限的两倍，或总胆红素（TBL）水平超过正
常上限的两倍且伴有丙氨酸氨基转移酶或碱性磷酸酶的任何升高。1肝损伤的进一步特征是当丙氨酸氨基转移酶水平显著升高时为肝细胞，或者当碱
性磷酸酶水平显著升高时为胆汁淤积；混合模式包括两个丙氨酸氨基转移酶水平的升高。转移酶和碱性磷酸酶水平。识别肝损伤模式有助于对其进行
分类，因为药物往往主要以一种模式造成损伤。损伤模式不是互斥的，在药物相关性肝毒性的许多实例中可能出现混合的损伤模式。HAART代表
高效抗逆转录病毒治疗，NSAID代表非甾体抗炎药。11.NavarroVJ,SeniorJR.Drug-related
hepatotoxicity.NEnglJMed.2006;354(7):731-739.准确的药物暴露史和肝脏生化
异常的发作和病程至关重要。通常，DILI事件发生在开始新药物后的前6个月内，但也有例外。1有些化合物在较长的潜伏期后有导致DILI
的倾向。11.ChalasaniNP,HayashiPH,BonkovskyHL,etal;Practice
ParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.
ACGClinicalGuideline:thediagnosisandmanagementofidiosync
raticdrug-inducedliverinjury.AmJGastroenterol.2014;109(7):
950-966.虽然抗生素是许多DILI病例系列中最常见的涉及药物，但最常见的个体抗菌剂存在差异，其中抗结核药物（特别是异烟肼）
在亚洲国家涉及得最频繁，而阿莫西林-克拉维酸是美国和西班牙最常见的疑似药物。草药和膳食补充剂（HDS）在世界许多地方也广泛使用，在
亚洲、欧洲和北美洲的DILI病例中所占比例显著且日益增加。11.HasanA,FontanaRJ.Diagnosis
andmanagementofidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.Liver
Int.2018.doi:10.1111/liv.13931.据美国DILI网络（DILINetwork,DILIN
）报道，抗生素在45.4%的病例均有涉及。美国DILIN报告的其他常见药物类别有草药和膳食补充剂（16.1%）、心血管药物（9.8
%）、中枢神经系统药物（9.1%）、抗肿瘤药物（5.5%）和止痛药（3.7%）。1肝毒性通常是由代谢物作为半抗原引起的，从而引起免
疫损伤。化疗引起的肝功能不良事件也可被既存的肝病、对化疗的遗传敏感性和肿瘤的肝脏定位本身来改变。1年龄增加、女性性别和特定的社会习
惯（如吸烟或饮酒）会增加肝脏毒性的风险。11.VincenziB,RussoA,TerenzioA,etal.
TheuseofSAMeinchemotherapy-inducedliverinjury.CritRevO
ncol/Hematol.2018;130:70-77.化疗药物通过多种细胞毒性机制靶向快速分裂的细胞。有害的副作用是对
肝细胞的细胞毒性，从而导致肝功能受损。1TKI与肝毒性的风险增加相关。这种抗肿瘤药物家族的肝脏不良事件发生率从吉非替尼的11%到帕
唑帕尼的50%以上。吉非替尼的使用可能与AST和ALT升高有关，通常在治疗4至12周后发生。1在肿瘤微环境中，细胞毒性T淋巴细胞相
关抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白（PD-1）及其配体（PD-L1）等免疫抑制分子显著过表达。靶向这些分子，免疫检查点阻
断剂重新激活细胞毒性T细胞以破坏肿瘤细胞。通过免疫系统失衡，免疫检查点阻断有助于自身免疫表现的发展，也称为免疫相关不良事件（IRA
E）。IRAE是常见的，在使用伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）治疗的患者中高达90％，在使用纳武单抗或派姆单抗（PD-1/PD-L
1抗体）治疗的患者中为70％。大多数IRAE出现在启用抗CTLA-4或抗PD-1后的3-6个月内。虽然IRAE风险似乎与抗CTLA
-4抗体呈剂量依赖性，但长期暴露于抗PD1通常不会观察到累积毒性。CTLA-4和PD-1抑制剂均可引起自身免疫性肝毒性，表现为氨基
转移酶和总胆红素升高；每当医生面对不明原因的肝ALT或AST血清水平升高时，必须考虑免疫相关性肝炎。11.VincenziB
,RussoA,TerenzioA,etal.TheuseofSAMeinchemotherapy-in
ducedliverinjury.CritRevOncol/Hematol.2018;130:70-77.在排
除了病毒性肝炎、酒精、自身免疫性肝炎和胰胆管疾病等更常见的肝损伤原因后，需要高度怀疑诊断为DILI。缺乏确认性、客观的实验室检查来
识别致病药物仍然是个问题，特别是在服用多种药物或草药和膳食补充剂（HDS）的患者以及患有基础肝病的患者中。尽管如此，仔细回顾药物使
用与DILI发病时的实验室和临床特征之间的时间关联，可以确切地作出DILI诊断。1.HasanA,FontanaRJ.
Diagnosisandmanagementofidiosyncraticdrug-inducedliverinju
ry.LiverInt.2018.doi:10.1111/liv.13931.区分肝脏相关酶（LAE）无症状、低水平升
高（可以继续安全使用药物）与表明更严重的肝损害的生化改变是很重要的。对于引起ALT或其他LAE轻度升高的一些药物，尽管在继续用药的
情况下，损伤不会进展超过无症状、低水平升高或消失并恢复到正常（或基线）。11.StineJG,LewisJH.Curr
entandfuturedirectionsinthetreatmentandpreventionofdrug
-inducedliverinjury:asystematicreview.ExpertRevGastroente
rolHepatol.2016;10(4):517-536.在发达国家，iDILI仍然是导致急性肝衰竭（ALF）的主要原因。
一般情况下，iDILI的结局是好的，只有10%或更少的患者涉及ALF。1.YamashitaYI,ImaiK,Mima
Ketal.Idiosyncraticdrug-inducedliverinjury:Ashortrevie
w.HepatolCommun.2017;1(6):494-500.腺苷蛋氨酸是一种天然存在的氨基酸，存在于几乎所有身体
组织中，并作为甲基供体进行转甲基反应，参与S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe，腺苷蛋氨酸）-循环，该循环是细胞膜磷脂双层发育的基本代谢
过程，腺苷蛋氨酸有助于膜流动性，对中枢神经系统中神经递质的形成至关重要。1,2对于腺苷蛋氨酸在肝脏中的保护作用已经提出了多种机制。
这包括GSH水平升高、DNA甲基化改变、膜流动性改善、TNFα表达降低以及通过阻止转化生长因子β诱导COL1A2启动子来抑制I型胶
原的产生。31.HaoX,HuangY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosy
lmethionineandS-adenosylhomocysteine:themethylationindexas
abiomarkerfordiseaseandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9
(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)therap
yinliverdisease:Areviewofcurrentevidenceandclinicaluti
lity.JHepatol.2012;57(5):1097-1109.3.MatoJM,LuSC.Role
ofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.Hepatology
.2007;45(5):1306-1312.腺苷蛋氨酸治疗的药效学作用是补充和维持这种自然存在的分子的水平，这可能在肝脏疾病
耗竭后产生有益的效果，用于治疗CLD的抑郁症状和疲乏和疲惫。腺苷蛋氨酸是氨基酸蛋氨酸的衍生物，主要起甲基供体的作用。有多种分子接受
腺苷蛋氨酸的甲基，如蛋白质、磷脂、DNA、RNA和激素。1.HaoX,HuangY,QiuM,etal.Immu
noassayofS-adenosylmethionineandS-adenosylhomocysteine:them
ethylationindexasabiomarkerfordiseaseandhealthstatus.BM
CResNotes.2016;9(1):498.2.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethi
onine(SAMe)therapyinliverdisease:areviewofcurrenteviden
ceandclinicalutility.JHepatol.2012;57(5):1097-109.3.Bhati
aP,SinghN.Homocysteineexcess:delineatingthepossiblemecha
nismofneurotoxicityanddepression.FundamClinPharmacol.2015
;29(6):522-8.腺苷蛋氨酸在生产必需的生物分子期间提供甲基，如维生素BT（脂肪燃烧器）、乙酰左旋肉碱（神经营养素、膜转
运剂）、磷酸肌酸（初级ATP贮存器）、肾上腺素（内源性儿茶酚胺、应激激素和神经递质)、磷脂酰胆碱（最重要的膜磷脂）和褪黑激素（昼夜
节律调节剂）。1腺苷蛋氨酸反应还包括通过DNA、RNA、RNA结合蛋白和组蛋白甲基化的表观遗传变化。21.HaoX,Hua
ngY,QiuM,etal.ImmunoassayofS-adenosylmethionineandS-ad
enosylhomocysteine:themethylationindexasabiomarkerfordise
aseandhealthstatus.BMCResNotes.2016;9(1):498.2.MatoJM
,LuSC.RoleofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinju
ry.Hepatology.2007;45(5):1306-1312.通过蛋氨酸腺苷基转移酶将膳食来源的蛋氨酸和ATP合成腺
苷蛋氨酸。在标准条件下，产生的大部分腺苷蛋氨酸用于转甲基反应。甘氨酸-N-甲基转移酶是肝脏中最丰富的甲基转移酶。不管介导反应的特异
性酶是什么，常见的产物都是S-腺苷同型半胱氨酸，在由S-腺苷同型半胱氨酸水解酶催化的可逆反应中，通过转化为同型半胱氨酸和腺苷而清除
。1腺苷蛋氨酸是合成半胱氨酸和谷胱甘肽的前体。腺苷蛋氨酸经证明可有效增加小鼠模型和肝病患者的细胞内谷胱甘肽浓度。重要的是，腺苷可以
补充肝脏线粒体谷胱甘肽，使线粒体内膜的流动性恢复正常，这对功能的维持至关重要。1甲基化状态被视为对细胞膜功能具有根本重要性，磷脂甲
基化影响膜流动性和代谢物转运及跨膜信号传递。作为一个主要的甲基供体，腺苷蛋氨酸的可用性可能对这些过程产生深刻的影响。因此，有人提出
，腺苷蛋氨酸耗竭通过干扰胆盐输出泵活性而促进肝内胆汁淤积的发生。此外，胆汁淤积症中的肝细胞损伤常常与谷胱甘肽耗竭相关，因此腺苷蛋氨
酸可能有助于纠正这一点。1腺苷蛋氨酸结合蛋白具有从DNA、RNA、组蛋白和其他蛋白质、磷脂和小分子（如砷）的甲基化到多胺的合成、自
由基形成以及与mRNA核糖开关结合的各种功能。这些反应可以影响广泛的生物学过程，从金属解毒和儿茶酚胺代谢到膜流动性、基因表达、细胞
生长、分化和凋亡不等。21.AnsteeQM,DayCP.S-adenosylmethionine(SAMe)th
erapyinliverdisease:Areviewofcurrentevidenceandclinical
utility.JHepatol.2012;57(5):1097-1109.2.MatoJM,LuSC.R
oleofS-adenosyl-L-methionineinliverhealthandinjury.Hepato
logy.2007;45(5):1306-1312.将腺苷蛋氨酸开处给8例药物性肝损伤患者。在这份报告中，由于观察次数少，我们
无法提供这种药物对于这种肝脏病理学的有效性的统计学显著数据。11.GorbakovVV,GalikVP,Kirillo
vSM.ExperienceinHeptraluseforthetreatmentofdiffuselive
rdiseases.Terapevticheskiiarkhiv(TherapeuticArchive)1998;10
:82-86.IFN-α受体的主要信号转导途径是信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白，它们又通过IFN-α受体相关磷酸酪氨酸激
酶的磷酸化而激活。活化的蛋白质形成二聚体，它们穿透细胞核并与IFN-α刺激基因的启动子序列结合以启动其转录。然后，二聚体去磷酸化、
解离并从细胞核排出。1这些过程有两个水平的负调控。第一个是细胞因子诱导的IFN-α受体相关磷酸酪氨酸激酶的抑制，这可以阻断甲基化S
TAT的激活。二是活化STAT蛋白抑制剂（PIAS）与STAT二聚体的结合，并阻断其与启动子相互作用。这种相互作用的可能性取决于精
氨酸甲基转移酶（AMT）对STAT的甲基化。STAT甲基化阻断PIAS与二聚体相连，而STAT去甲基化导致其与PIAS的结合。1在
体外研究中发现，HCV蛋白的表达导致STAT的甲基化降低，从而使其与PIAS结合。结果表明，STAT脱甲基过程是由于HCV诱导产生
过量的蛋白磷酸酶2A（PP2Ac）的催化亚基，PP2Ac与AMT结合并将其阻断。具体而言，使用IFN-α对感染HCV基因1型的患者
进行抗病毒治疗的疗效较低可能是由于与其他HCV基因型相比，该基因型的PP2Ac产生更为强烈。1进一步的研究表明，甲基化过程的药理学
支持可增强甲基化STAT的量并恢复IFN刺激基因的转录，进而提高抗病毒治疗的疗效。为此目的，腺苷蛋氨酸似乎是最合适的治疗药物。11
.ZhdanovKV,GusevDA,RyazanovAN.Ademetionineinthetreatme
ntofchronichepatitisC.ClinProspectGatsroenterolHepatol20
09;2:24-30.感兴趣的是腺苷蛋氨酸对IFN治疗相关并发症和副作用的影响。大多数在干扰素治疗期间未接受腺苷蛋氨酸的患者出现
虚弱-抑郁综合征，表现形式包括易怒、哭泣、情绪低落、冷漠、易疲乏性增加和睡眠障碍。在服用腺苷蛋氨酸的患者组中，与对照组相比，虚弱-
抑郁综合征的症状出现频率减少了一半。11.ZhdanovKV,GusevDA,RyazanovAN.Ademeti
onineinthetreatmentofchronichepatitisC.ClinProspectGats
roenterolHepatol2009;2:24-30.环孢素治疗可诱导胆汁淤积和细胞坏死，这是因为它对窦状腺和胆小管水平
的肝细胞膜转运蛋白有潜在的抑制作用。毒性引起的肝损伤可引起肝功能的急性改变，并触发进行性肝纤维化。1在分子水平上已经证明，这种肝脏
损伤可归因于环孢素诱导的氧化应激的发作，因为这种药物能够引起多种自由基的形成和累积，特别是羟自由基和过氧化氢。这种氧化剂的累积伴随
着肝脏GSH浓度的急剧下降。氧化剂的累积和抗氧化剂的耗竭引发的氧化应激可能是肝细胞膜中广泛的脂质过氧化事件发生的原因，这可以引起结
构、流动性和功能的改变。1甚至短期的环孢素治疗也能够导致膜脂质过氧化导致的胆汁淤积和肝毒性。1腺苷蛋氨酸似乎能够通过调节氧化应激
平衡和/或取消环孢素的不良毒性胆汁淤积作用，这可能是通过转甲基和转硫作用，以及增加S-腺苷蛋氨酸的可用性。11.NeriS,
SignorelliSS,IernaD,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylm
ethionine)inCyclosporin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2
002;22(3):191-195.该表总结了研究参数之值，并显示了两个研究组的肝毒性作用和胆汁淤积。统计分析显示，接受环孢素单
独治疗的A组36例患者中有15例患者γ-GT、AP和氨基转移酶水平显著升高（P<0.05），而在用环孢素联合SAME治疗的任何B组
患者中皆未检测到这些值增加；两组间的差异显著性较高（P<0.005）。1.NeriS,SignorelliSS,Ier
naD,etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylmethionine)inCycl
osporin-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2002;22(3):191-195.
与单独用环孢素治疗的受试者相比，用环孢素+腺苷蛋氨酸治疗的受试者血浆氧化剂（丙二醛、4-羟基壬烯醛）浓度显著降低(p<0.005
)，红细胞中的抗氧化剂（谷胱甘肽过氧化物酶）浓度显著升高。11.NeriS,SignorelliSS,IernaD,
etal.RoleofAdemetionine(S-Adenosylmethionine)inCyclospor
in-InducedCholestasis.ClinDrugInvest2002;22(3):191-195.所有患者
均给予腺苷蛋氨酸，最常见的原因是DILI（79例患者[75.2％])，其次是胆汁淤积（24例患者[22.9％])和中毒性肝炎(3例
患者[2.9％])。1根据2级评分（0=无，1=存在）评价胆汁淤积的症状和体征，对于抑郁情绪，采用4级评分（0=无，1=轻度，2=
中度，3=重度）。11.PerlamutrovY.SAMeintreatmentofdruginducedli
verinjury:anobservationalstudyinRussianpatients,receiving
immunosuppressivetherapyforpsoriasis.IJPSR.2014;5(12):5163-
5169.对于肝毒性，此项研究纳入了肝功能异常的患者（AST和/或ALT首次增加至最高其正常值的2.5倍），而不考虑肝脏受累。1
1.SantiniD,VincenziB,MassacesiC,etal.S-adenosylmethioni
ne(AdoMet)supplementationfortreatmentofchemotherapy-induced
liverinjury.AnticancerRes.2003;23(6D):5173-5179.26.7%的患者出现早
期肝毒性，7.6%出现晚期肝毒性。11.KazyulinAN,VelsherLZ,KorolevaIA.Hepat
otoxicityissuesassociatedwithchemotherapyforoncologicalconditionsandmethodsofitscorrection.Pharmateca2010;17:82-90.纳入患者包括在原发肿瘤切除后、FOLFOX第一个周期前一周内测量肝功能异常（AST和/或ALT增加至最高正常值的2.5倍）的患者。1评价了下述指标：1肝酶水平肝毒性化疗延迟中止化疗因肝毒性减少化疗剂量FOLFOXIV疗法：第1天奥沙利铂85mg/m2IV、亚叶酸200mg/m2IV输注、5-FU400mg/m2IV推注和5-FU600mg/m2连续输注22小时；第2天亚叶酸200mg/m2IV输注，5-FU400mg/m2IV推注，和5-FU600mg/m2连续输注22小时；此治疗计划包括12个周期。1VincenziB,SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-9.5-FU与肝脂肪变性的发生有关，而奥沙利铂给药可导致包括窦状腺扩张在内的窦状腺肝损伤，通常伴有胆道并发症，最严重的是肝衰竭和结节再生性增生。导致肝损伤的具体机制尚未完全清楚，但主要因素似乎是ROS生成和GSH耗竭。越来越多的证据表明，蛋氨酸叶酸代谢改变，包括腺苷蛋氨酸水平改变，有助于不同肝损伤的发生。11.VincenziB,SantiniD,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf.2011;10(3):345-9.在此回顾性分析中评估了以下变量：1实验组与对照组在治疗开始前和每个治疗周期的肝酶水平（AST、ALT、γ-GT、LDH、总胆红素和ALP）根据NCI-CTCAE（美国国家癌症研究所——不良事件通用术语标准）的肝脏毒性化疗延迟中止化疗因肝毒性减少化疗剂量在78例患者中，51（65%）例发生肝转移。11.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.用腺苷蛋氨酸治疗的患者经历了低级别的肝毒性（依据NCI-CTCAE第3版评估）：1腺苷蛋氨酸治疗组的G0肝毒性百分比较高（65.5%vs41%），而G2百分比较低（12.5%vs22%）；两组均未报道G3或G4毒性两组间差异有统计学显著性（P＝0.009）。1.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.已知肝毒性是不同化疗方案最常见的副作用之一。从病理学角度看，药物性肝损伤的主要模式有三种：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。“肝细胞型”以大泡性脂肪变性为特征，与ALT水平升高有关；胆汁淤积型以胆汁染色的肝细胞、细胞肿胀和轻微炎症为特征，其临床特征包括碱性磷酸酶和总胆红素水平升高；“混合型”包括肝细胞型和胆汁淤积型的特征。11.VincenziB,DanieleS,FrezzaAM,etal.TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer.2012;20(1):135-139.共纳入44例血液系统恶性肿瘤和肝细胞功能不全患者。1试验方案未确定腺苷蛋氨酸的剂量。1由研究者用患者调查问卷通过二级评分（0=无，1=存在）评估胆汁淤积（包括疲乏）的症状和体征。1所有试验也在对照组中进行，该组包括120例健康受试者。将其参数值作为参考值。11.LarionovaVB,GorozhanskayaEG.Hepaticinsufficiencyinoncohematologicalpatients:possibilitiesandprospectsoftreatmentwithHeptral.Pharmateca2008;37-44.在图中，研究阶段如下：第1阶段——开始综合化学疗法之前；第2阶段——综合化学疗法完成后1-2天；第3阶段——腺苷蛋氨酸治疗开始之前；第4阶段——腺苷蛋氨酸治疗开始后1-2天；第5阶段——显著肝功能异常期；第6阶段——肝功能恢复期。1对开始综合化学疗法前获得的所有患者的结果进行分析显示代谢过程以及确保维持内稳态的补偿能力异常。生化参数的变化表明代谢过程的多方向异常，这些异常可能与不同的补偿能力有关，以响应由于抗氧化防御机制受损而增加的有毒产品浓度。发现肝功能不全的严重程度与谷胱甘肽系统紊乱的深度有直接关系。1综合化学疗法完成后的生化血液检查和肝功能不全的背景生化血液检查显示内源性中毒的迹象，伴有25-30%丙二醛升高（p＜0.05）和抗氧化系统的补偿能力降低。1患者的临床状况在腺苷蛋氨酸治疗第8-14天开始改善，其特点是睡眠-觉醒节律正常化或日间嗜睡显著减少，记忆力和一般健康状况改善，虚弱综合征和抑郁症状减少，而且抗消化不良的作用更大。此外，50%的患者显示心理测量学肝性脑病测试分数正常化，其余患者显示测试时间与基线参数相比减少了50-80%。1无腺苷蛋氨酸使用禁忌，并没有发现不良影响。11.LarionovaVB,GorozhanskayaEG.Hepaticinsufficiencyinoncohematologicalpatients:possibilitiesandprospectsoftreatmentwithHeptral.Pharmateca2008;37-44. |
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